水飛薊賓的藥用組合物及其製備方法
2023-12-05 18:45:51 1
專利名稱：水飛薊賓的藥用組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物複合物、製劑及其製備方法領域，特別涉及水飛薊賓藥物複合物、製劑及其製備方法。
背景技術：
20世紀60-80年代末，以H.wagner為代表的西德藥學家從菊科水飛薊屬植物水飛薊(Silybum marianum)果實中提取分離其有效成分，稱之為水飛薊素，是一類新型的具有C-9取代基的黃酮類化合物，即以二氫黃酮醇和苯丙素類衍生物縮合而成的黃酮木脂素類。水飛薊賓(Silybin，silibinin)系水飛薊的主要成分之一。經藥理和毒理研究，表明其具有明顯的保護及穩定肝細胞膜，促進肝細胞恢復，改善肝功能的作用。對各種毒物，如四氯化碳、硫代乙醯胺、毒蕈鹼、鬼筆鹼、豬屎豆鹼等引起的肝損傷均具有不同程度的保護治療作用。可用於急慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性或藥物性肝病。
由於水飛薊賓難溶於水及一般有機溶劑，口服吸收差，其生物利用度較低，從而影響了其臨床療效。為改善其生物利用度，國內外藥學工作者作了大量的工作。改善難溶性藥物吸收的措施一般有超細粉碎、成鹽，添加助溶劑等。近年來採用製成環糊精包合物、固體分散體，合成磷脂複合物，製成不同劑型等方法，研究表明，溶出度及生物利用度大大提高。
從固體製劑角度來看，磷脂複合物為一種較為特殊的固體分散體，他有固定的熔點，是一種其化學本質較穩定，不同於藥物和磷脂的分子化合物(絡合物)，該類化合物隨磷脂種類及藥物磷脂比例的不同而不同，一個磷脂分子可與不同數目的藥物分子結合。複合物光譜學特徵推斷，藥物與磷脂的極性基團部分發生了較強的相互作用，抑制了分子中單鏈的自由轉動，而磷脂的兩個長脂肪酸鏈不參與複合反應，可自由移動，包裹了磷脂的極性部分形成一個親脂性的表面，使複合物表現出較強的脂溶性。它改變了藥物的理化性質，使藥物的脂溶性增加，水溶性減少。促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收，提高藥物的生物利用度。
許建文等(水飛薊賓-卵磷脂複合物製備工藝比較，中國生化藥物雜誌-2002年5期，245-246)公開了一種水飛薊賓-卵磷脂複合物及其製備方法，該複合物由水飛薊賓和卵磷脂組成，製備方法如下稱取水飛薊賓43g，溶入乙醇1350ml中，得紅色澄明液體，加入卵磷脂68g，加熱攪拌，直至卵磷脂全部溶解至澄明，約5-6min，接回流裝置，55℃反應1h，拆回流裝置，邊振蕩邊蒸發濃縮，待液體體積蒸發至270ml時立即傾入正己烷3150ml中，溶液上層為黃色混濁液體，下層為紅色油狀物，取紅色油狀物，真空乾燥，得紅色乾燥物30g，收率為27％。該方法操作複雜，產率低，適用了有毒有害的溶媒，不具備工業應用價值，並且未披露製成適合臨床應用的製劑的方法。
發明內容
所解決的技術問題本發明提供了一種水飛薊賓的藥用組合物，並製成製劑，該製劑溶出度高，適於口服，並且方便臨床使用；本發明還提供了該水飛薊賓的藥用組合物及其製備方法，該製備方法工藝簡單、產率高，適於大規模生產，並可以滿足藥品質量管理規範(GMP)的要求。
技術方案一種水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓、磷脂和輔料，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和佔組合物總重量的10-60％，並且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1-40。
該水飛薊賓的藥用組合物，其中的磷脂改變了藥物的理化性質，使藥物的脂溶性增加，促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收，提高藥物的生物利用度。這些組分的組合以及各組分的上述百分比範圍，是通過大量試驗確定的，上述組合以及百分比範圍使本發明的水飛薊賓的藥用組合物具有良好的溶出度，其生物利用度高。
在上述水飛薊賓的藥用組合物中，水飛薊賓和磷脂的重量之和優選範圍為佔組合物總重量的30-50％，最優選40％。水飛薊賓和磷脂的重量之比優選為1∶1.5-4，最優選7∶13。
本發明的水飛薊賓的藥用組合物中所用的磷脂可以是任何一種磷脂，例如甘油磷脂和鞘磷脂，甘油磷脂如磷脂醯膽鹼(又稱卵磷脂)、磷脂醯乙醇胺(又稱腦磷脂)、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、多烯磷脂醯膽鹼、心磷脂等，磷脂可以是人工合成的或者是天然磷脂，例如蛋黃磷脂和大豆磷脂等，優選以磷脂醯膽鹼為主的大豆磷脂或卵磷脂。
在上述水飛薊賓的藥用組合物中，輔料包括但不限於填充劑、助流劑和崩解劑，填充劑佔組合物的10-50％(w/w)，優選40％(w/w)，助流劑佔組合物的10-30％(w/w)，優選15％(w/w)，崩解劑佔組合物的1-30％(w/w)，優選5％(w/w)。填充劑包括但不限於麥芽糖、微晶纖維素、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和澱粉等，可以單獨使用，也可以組合使用，優選乳糖；助流劑包括但不限於微粉矽膠、滑石粉、水合矽膠酸鈉、硬脂酸鎂等，可以單獨使用，也可以組合使用，優選滑石粉；崩解劑包括但不限於微晶纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等，可以單獨使用，也可以組合使用，優選羧甲澱粉鈉(CMS)。
本發明還提供了上述水飛薊賓的藥用組合物製劑，可以是任何藥學上可接受的、適合臨床應用的口服製劑，如膠囊或片劑，優選膠囊製劑。
本發明還提供了上述含有水飛薊賓的藥用組合物的製備方法
1)取適量的水飛薊賓和磷脂；2)加入無水乙醇，後者體積(ml)為水飛薊賓和磷脂質量總和(g)的5-15倍，加熱回流使溶液澄清；3)減壓濃縮至稠厚狀；4)加入輔料，進行一步制粒乾燥，過篩和粉碎。
其中，步驟2)中加入無水乙醇的體積(ml)優選為水飛薊賓和磷脂的質量(g)總和的6-8倍，最優選6倍。
其中，步驟3)減壓濃縮的溫度為40-80℃，優選50-70℃，在上述溫度下，水飛薊賓-磷脂液態共合物乾燥速度可達60kg/小時。
其中，步驟4)的一步制粒乾燥是噴霧制粒乾燥，溫度是50-75℃，優選65℃。
有益效果本發明提供了含有水飛薊賓的藥物組合物及其製備方法，該方法使用了無毒害的溶媒，符合藥用要求；並且，水飛薊賓的收率高，可達98％；採用一步制粒乾燥技術，工藝流程簡單，生產周期縮短，可提高生產效率，並符合GMP要求；產品流動性好，溶出度高，平均達到98.5％，溶出度均一。解決了水飛薊賓的藥用組合物的大規模工業化生產問題。
具體實施例方式
以下用實施例進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在具體實施例範圍內。
溶出度測定法採用中華人民共和國藥典2005年版二部附錄XC的溶出度測定法第一法。
實施例1水飛薊賓的製備取水飛薊賓種子一定量，粉碎後置索氏提取器中用乙酸乙酯提取20小時，提取液在旋轉蒸發器中濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏，用石油醚洗滌表面油脂，得膏狀水飛薊賓粗品。再經脫脂、重結晶、乾燥，得水飛薊賓350g。
水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入6000ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲澱粉鈉(CMS)125g，65℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.0％、97.2％和97.2％，溶出度分別為97.4％、97.9％和98.1％。
實施例2水飛薊賓的製備同實施例1
水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和大豆磷脂350g加入3500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，40℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖460g、滑石粉70g、羧甲澱粉鈉(CMS)70g，50℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.3％和97.2％，溶出度分別為97.7％、97.9％和98.3％。
實施例3水飛薊賓的製備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和卵磷脂14000g加入86100ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，80℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖70000g、滑石粉40000g、羧甲澱粉鈉(CMS)19150g，50℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.4％和97.1％，溶出度分別為97.8％、98.0％和98.5％。
實施例4水飛薊賓的製備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和卵磷脂1400g加入20500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，50℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖600g、滑石粉300g、羧甲澱粉鈉(CMS)350g，65℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.3％和97.2％，溶出度分別為97.8％、97.9％和98.3％。
實施例5水飛薊賓的製備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入10500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲澱粉鈉(CMS)125g，75℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.4％、97.5％和97.2％，溶出度分別為97.9％、98.2％和98.3％。
實施例6水飛薊賓的製備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的製備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入6000ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲澱粉鈉(CMS)125g，65℃噴霧制粒乾燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共製得成品10000粒。按以上方法共製得3批產品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.5％和97.0％，溶出度分別為97.5％、98.0％和98.1％。
權利要求
1.一種水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓、磷脂和輔料，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和佔組合物總重量的10-60％，並且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1-40。
2.權利要求1所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中的磷脂是以磷脂醯膽鹼為主的大豆磷脂或卵磷脂，輔料是填充劑、助流劑和崩解劑。
3.權利要求2所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和佔組合物總重量的30-50％，並且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1.5-4。
4.權利要求3所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和佔組合物總重量的40％，並且水飛薊賓和磷脂的重量之比為7∶13，填充劑、助流劑和崩解劑分別佔組合物總重量的40％、15％和5％。
5.權利要求4所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中的填充劑是乳糖，助流劑是滑石粉，和崩解劑是羧甲基澱粉鈉(CMS)。
6.一種水飛薊賓的藥用組合物製劑，由權利要求1、2、3、4或5所述的水飛薊賓的藥用組合物裝入膠囊製得。
7.權利要求1、2、3或4的水飛薊賓的藥用組合物的製備方法，包括下列步驟1)取適量的水飛薊賓和磷脂；2)加入無水乙醇，後者體積(ml)為水飛薊賓和磷脂質量總和(g)的5-15倍，加熱回流使溶液澄清；3)減壓濃縮至稠厚狀；4)加入輔料，進行一步制粒乾燥，過篩和粉碎。
8.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的製備方法，其中步驟3)的減壓濃縮的溫度是40-80℃。
9.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的製備方法，其中步驟4)的一步制粒乾燥是噴霧制粒乾燥。
10.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的製備方法，其中步驟4)的制粒乾燥的溫度為50-75℃。
全文摘要
本發明提供了一種水飛薊賓－磷脂複合物，並製成膠囊製劑，該製劑溶出度高，適於口服，並且方便臨床使用；本發明還提供了該水飛薊賓－卵磷脂複合物及其膠囊製劑的製備方法，該製備方法工藝簡單、產率高，適於大規模生產，並可以滿足藥品質量管理規範(GMP)的要求。
文檔編號A61K47/24GK1961874SQ20051001603
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月11日 優先權日2005年11月11日
發明者章順楠, 楊建會, 張洪坡, 董莉娜, 劉彤, 孫豔 申請人:天津天士力製藥股份有限公司