一種阿柔比星的靜脈乳劑及其製備方法
2023-12-05 18:29:16 1
專利名稱：一種阿柔比星的靜脈乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿柔比星的靜脈乳劑及其製備方法，屬醫藥科技領域。
背景技術：
阿柔比星是一種新蒽環類抗腫瘤抗生素，對各種移植性動物腫瘤如L310、P388、Ehlrich腹水癌、Lewis肺癌、S100肉瘤、B16黑色素瘤和CDF8及C3H乳癌等均有較強的抗瘤活性。本品能抑制癌細胞的生物大分子合成，特別對RNA合成的抑制作用強。
目前市面上常見的阿柔比星劑型主要為注射用的水針或者凍乾粉針藥物製成乳劑後，可以達到緩釋、控釋目的，起到「藥庫」的作用，而且在體內具有淋巴系統的定向性，可選擇性分布於肝、肺、腎、脾等網狀內皮系統較豐富的器官中。乳劑中的小油滴於癌細胞有較強的親和力，可成為良好的靶向給藥系統，而且也可避免一些多肽、蛋白質類水溶性藥物在胃腸道中失活。
但是在實際應用中由於乳劑具有的「靶向作用」，可直接有效的抑制癌細胞，從而大大提高了藥物的利用效率。同時減少阿柔比星自身的心臟毒性和骨髓抑制的毒副作用。
發明內容
基於阿柔比星劑型單調的這種原因，我們通過大量研究，發明了一種阿柔比星的靜脈乳劑及其製備方法。
一種供靜脈輸液用的含阿柔比星的穩定水包油乳劑的組合物，其特徵在於它包含阿柔比星0.01％-5％、油1％-40％、表面活性劑0.01％-10％、助乳化劑0％-10％、抗氧劑0.01％-10％、水。
所述的油可以為大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、棉籽油、藏紅花有、桐油、蓖麻油、椰子油和棕櫚油。
油還可以為上述油中一種以上的混合油。
所述的表面活性劑可以為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、乙氧基化膽固醇、二乙醯甘油、二烷基醚甘油。
優選的表面活性劑為蛋黃卵磷脂。
所述的助乳化劑為油酸。
所述的抗氧劑為亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、胺基酸類、有機酸類、酚類、胺類、油溶性抗氧劑或其中兩種及兩種以上抗氧劑的混合物。
優化的抗氧劑為維生素E。
另外，本發明還提供了一種阿柔比星的靜脈乳劑的製備方法，即將阿柔比星的油溶液分散到水中構成穩定的水包油乳劑的方法將阿柔比星溶於共溶劑中，加至已加入抗氧劑的油中混勻得到油相；表面活性劑可以分散到油相或水相中；其中水相可選擇性包含甘油以調節所需滲透壓，在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，將初乳劑轉入均質機均質，然後經過濾，灌封和密封即得乳劑。
我們所研製的阿柔比星靜脈乳劑與現有劑型相比，它具有一定的緩釋性，降低了藥品的毒副作用和其對血管的刺激性；藥物也因包裹於油滴中而提高了穩定性。
具體實施例以下通過非限定的實施例對本發明的一些相關目的作進一步的了解。
實施例一將阿柔比星1.2g溶於8g苯甲醇中，在於12g蛋黃卵磷脂分別溶於100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)製得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min製得初乳，定容至1000ml，轉入均質機均質，然後經過濾、灌封和滅菌即得。
實施例二、將阿柔比星1.2g溶於8g苯甲醇中，溶於100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)製得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油和12g蛋黃卵磷脂的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min製得初乳，定容至1000ml，轉入均質機均質，然後經過濾、灌封和滅菌即得。
實施例三、將阿柔比星1.2g溶於8g苯甲醇中，在於12g蛋黃卵磷脂分別溶於100g經加熱至80℃的花生油(已加入維生素E 0.6g和油酸0.3g)製得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min製得初乳，定容至1000ml，轉入均質機均質，然後經過濾、灌封和滅菌即得。
實施例四將阿柔比星1.2g溶於8g苯甲醇中，在於12g蛋黃卵磷脂分別溶於100g經加熱至80℃的花生油和橄欖油按1∶1混合物(已加入維生素E 0.6g和油酸0.3g)製得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min製得初乳，定容至1000ml，轉入均質機均質，然後經過濾、灌封和滅菌即得。
實施例四、採用臨床學研究知道原則中的方法對上述實施例製得的乳劑復溶後的動物刺激試驗，結果如下對家兔耳緣血管刺激試驗，採用推薦上臨床的1mg/ml/kg的劑量，每天一次，連續3天，由試驗結果可見，本品幾乎無刺激作用。復溶後的粒徑分布見
圖1，由圖1可見，復溶後的粒徑分布在100nm，極少有大於1mm的粒子實施例五、採用離心(5萬分子量的離心管)對上述實施例所得的乳劑進行包封率測試，PGE1的包封率達90％以上，也即有利於水箱中能刺激血管內膜的藥物僅10％，說明可能在很大程度上降低了其刺激性。
實施例六、對家兔耳源靜脈局部刺激試驗試驗方法實驗組及參照組各取家兔3隻，分別在左右耳靜脈部位各注射一定量上述藥液和相應溶劑，即試驗組為阿柔比星乳劑及空白乳劑；參照品為注射用阿柔比星及生理鹽水，每天一次，連續3天。末次給藥後次日觀察注射部位刺激狀況，並剖解動物取相應耳緣靜脈血管段(取耳最遠端1cm處開始，每隔1cm切下0.5cm寬一段)，從遠端開始分別以A-F六段，以10％福馬林固定，經乙醇逐級脫水，石蠟包埋，切片，作HE染色。鏡檢應無變性或壞死等顯著刺激性反應。
試驗結果阿柔比星乳劑應用於靜脈注射時對家兔耳緣靜脈血管刺激試驗，採用推薦上臨床的1mg/1ml/kg的劑量，每天一次，連續三天後，試驗顯示阿柔比星乳劑對家兔耳緣靜脈血管無明顯的與藥物相關的刺激反應；與參照品阿柔比星乳劑比較也無明顯差異。
過敏試驗試驗方法豚鼠30隻隨機分成5組。第一組阿柔比星乳劑、第二組空白乳劑、第三組陽性對照(0.5％雞卵清蛋白)；第四組參比組阿柔比星、第五組參比組相應溶劑生理鹽水。每組隔日腹腔注射相應試液0.5ml/只，連續天共致敏注射3次。然後每組在分成兩小組，分別在第三次致敏注藥後14天及21天，從脛靜脈注射相應試液1ml。在給藥後15分鐘內，觀察動物不得有抓鼻、咳嗽、興奮不安、呼吸困難、窒息死亡等症狀。
試驗結論阿柔比星乳劑對豚鼠過敏試驗中，當激發劑量給藥後15分鐘未見明顯過敏反應。參比組注射用阿柔比星也未見過敏反應，兩者相似。
溶血試驗方法取出纖維蛋白家兔血10ml，加生理鹽水10ml，離心，棄上清液，如是反覆離心洗滌2次，使上清液不逞紅色止。然後按血球體積，用生理鹽水配成2％的混懸液即可。
實驗各取試管7支按下表2排列並先後加入各種溶液，第6管不加供試液作為空白對照管；第7管仍不加供試液，用蒸餾水代替生理鹽水，做為溶血的陽性對照管，各管搖勻，放置37℃恆溫箱中，保溫1小時，取出後按下表次序與相應的溶劑管進行比較，觀察和記錄各管是否產生溶血。然後除7管陽性對照管外，各管每分鐘1000轉離心5min後，分別取下沉的紅血球置於載玻片上，加少量的生理鹽水於顯微鏡下觀察，是否出現凝集現象或紅血球形態變化。
試驗結果阿柔比星乳劑各組與相應空白乳劑比較，觀察至1小時，1000轉離心5min均出現紅血球全部下沉，上層液體無色澄明；除陽性對照管有紅染外，各實驗管與對照管相比均未出現紅染現象。各管紅血球沉澱置於顯微鏡下加少許生理鹽水後，紅血球易於分散，未見凝集現象，紅血球形態未見明顯異常。參照組注射用阿柔比星及相應溶劑生理鹽水對照組也未見溶血現象，紅血球形態也未見明顯異常。
權利要求
1.一種供靜脈輸液用的含阿柔比星的穩定水包油乳劑的組合物，其特徵在於它包含阿柔比星0.01％-5％、油1％-40％、表面活性劑0.01％-10％、助乳化劑0％-10％、抗氧劑0.01％-10％、水。
2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的油可以為大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、棉籽油、藏紅花油、桐油、蓖麻油、椰子油和棕櫚油中之少一種。
3.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的表面活性劑可以為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、乙氧基化膽固醇、二乙醯甘油、二烷基醚甘油。
4.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的助乳化劑為油酸。
5.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的抗氧劑為維生素E。
全文摘要
本發明涉及用於靜脈輸液的、在穩定水包油乳劑中的阿柔比星組合物。本發明還涉及將阿柔比星摻入油中形成穩定的水包油乳劑的方法。該組合物包括阿柔比星，油，水和表面活性劑。
文檔編號A61K9/107GK1850096SQ20061005879
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月3日 優先權日2006年3月3日
發明者周英, 佛新瑜 申請人:大道隆達(北京)醫藥科技發展有限公司