製備西酞普蘭的方法
2023-12-05 20:21:21 1
專利名稱：製備西酞普蘭的方法
技術領域：
本發明涉及製備公知的抗抑鬱藥西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃-腈的方法。
背景技術：
西酞普蘭是一種公知的抗抑鬱藥，該藥已銷售了一些年並具有下列結構 該化合物是一種選擇性的、中樞作用的血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此它具有抗抑鬱活性。該化合物的抗抑鬱活性已經在幾篇出版物中有報導，例如，在J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol. Biol.Psychiat.(1982年，6期，277-295頁)和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.(1987年，75期，478-486頁)中都有報導。EP-A-474580還公開了該化合物在治療痴呆和腦血管病症方面所顯示出的作用。
西酞普蘭第一次公開在DE 2,657,013，相應於美國專利4,136,193中。該專利出版物描述了用一種方法製備西酞普蘭，還描述了可用於製備西酞普蘭的另外一種方法。
按照所描述的方法，在作為縮合劑的甲基亞硫醯基甲基化物存在下，相應的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反應。原料是通過與氰化亞銅反應由相應的5-溴基衍生物製備的。
國際專利申請WO 98/019511公開了一種製備西酞普蘭的方法，其中將(4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羥基甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進行閉環反應。將得到的5-(完氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃轉變成相應的5-氰基衍生物，然後將5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基滷化物烷基化以得到西酞普蘭。
現在意外地發現西酞普蘭可用一種新的便利的方法、通過2，4-二羥基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羥基-1-甲基]苯的閉環反應製備1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃-5-甲醛，然後氧化得到的5-羥甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃而製得。
發明概述因此，本發明涉及一種製備西酞普蘭的方法，其中下式的醛 轉變成相應的式(I)的5-氰基化合物， 接著烷基化形成西酞普蘭，以鹼或其藥學上可接受的酸式加成鹽的形式分離出西酞普蘭。
在本發明的一個特別優選方案中，式(II)化合物的製備如下還原式(III)化合物 形成式(IV)化合物 接著通過閉環反應形成式(V)化合物 然後氧化該化合物形成式(II)化合物。本發明還涉及具有式(II)的中間體
或其鹽。
最後，本發明涉及一種含有本發明方法製備的西酞普蘭的抗抑鬱藥物組合物。
按照本發明的優選實施方案，烷基化是按照美國專利4,136,193所述使式(I)化合物與3-(二甲基氨基)丙基滷化物反應來進行的。
發明詳述按照本發明，具有式(I)和(II)的西酞普蘭中間體可通過下列反應流程所示的方法製備 可使用常規方法使式(III)化合物轉化成式(V)化合物。因此，用於還原式(III)化合物的還原劑可以是LiAlH4，NaAlH2(OCH2CH2OMe)2，NaBH4/BF3.Et2O，NaBH4/I2或任何其他適合的還原劑，式(IV)化合物的閉環反應可通過使用例如H3PO4，H2SO4，HCl的無機酸或其他適合的脫水劑脫水，或者通過如EP 347 066所述的在鹼存在下相應的活性酯的閉環反應來進行。式(V)化合物的氧化可以使用MnO2，NiO2，(NH4)2Ce(NO3)6或其他適合的氧化劑來進行。
式(II)化合物的甲醛基團轉化成氰基基團的反應可通過與羥胺反應，接著用脫水劑例如SOCl2處理來進行。其他的方法描述在WO 99/30548中，特別參見第6頁。
如N.S.Dokunikhin，B.V.Salov，A.S.Glagoleva Zhumal Obshchei Khimii1964，34，995-998頁所述，式(III)化合物可通過氧化相應的二甲基化合物而製備。
式(I)化合物烷基化形成西酞普蘭的反應可按照美國專利4,136,193或WO98/019611所述的方法進行。
另外，烷基化可以按照共同未決的DK申請PA 200000353所述的方法進行根據本方法，西酞普蘭用下列方法製備用式(VI)化合物烷基化式(I)化合物 其中R是滷素或-O-SO2-X，其中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，R1是二甲基氨基，-O-SO2-X中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，或滷素；條件是當R1是二甲基氨基時R不是滷素，接著分離出西酞普蘭，其中R是二甲基氨基，或接著使得到的式(VII)化合物與二甲基胺或其金屬鹽反應 其中R2是滷素或式-O-SO2-X基團，其中X定義如上；此後分離出西酞普蘭或其藥學上可接受的酸式加成鹽。
式(I)化合物與式(VI)化合物反應的烷基化步驟可如下適當地進行在質子惰性的有機溶劑例如THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲醯胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊環(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烴和它們的混合物中用鹼例如LDA(二異丙胺鋰)，LiHMDS(六甲基二矽氮烷鋰)，NaH，NaHMDS(六甲基二矽氮烷鈉)，或NaOMe處理式(I)化合物。然後使形成的陰離子與式(VI)化合物反應，從而使式-CH2-CH2-CH2-R2基團或式-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2基團引入到異苯並呋喃基環系的位置1上。
然後將式(VII)化合物與二甲胺或其金屬鹽反應，例如M+，N(CH3)2，其中M+是Li+或Na+。該反應在質子惰性的有機溶劑例如THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲醯胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊環(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烴和它們的混合物中適當地進行。
用於上述反應的反應條件、溶劑等等是用於這類反應的常規條件，所屬技術領域的技術人員可以容易地確定。
用於式(I)化合物烷基化形成西酞普蘭的其他方法描述在共同未決的DK申請200000404中。
按照本文所述的方法，西酞普蘭可以按下列方法製備a)式(I)化合物與式HCO-(CH2)2-N(CH3)2化合物反應，然後脫水形成式(VIII)化合物， 然後還原式(VIII)化合物形成西酞普蘭；b)式(I)化合物與下式化合物反應， 接著脫水形成上述式(VIII)化合物，然後還原形成西酞普蘭；或c)式(I)化合物與式Y-CH2-CH＝CH2(其中Y是適合的離去基團)化合物反應形成式(X)化合物， 接著過氧化雙鍵並與二甲胺反應形成式(VIII)化合物，然後還原式(VIII)化合物形成西酞普蘭。
其中式(I)化合物與式HCO-(CH2)2-N(CH3)2，Y-CH2-CH＝CH2，或式(IX)化合物反應的烷基化步驟按照如上所述的式(I)化合物與式(VI)化合物的反應合適地進行。
烷基化式(I)化合物形成西酞普蘭的其他方法描述在共同未決的DK申請PA200000401，PA 200000403，PA 200000404，PA 200000414和PA 200000415中。
西酞普蘭正以消旋體的形式作為抗抑鬱藥銷售。然而，近來西酞普蘭的活性S-對映體也將要進入市場。
S-西酞普蘭可用色譜法經過分離旋光活性異構體來製備。
在整個說明書和權利要求中，術語烷基是指具有1-6個碳原子(包括1個碳原子和6個碳原子)的支鏈或無支鏈烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
術語芳基是指單-或二碳環芳基，例如苯基和萘基，特別是苯基。
術語芳烷基是指芳基烷基，其中芳基和烷基定義如上。
滷素是指氯，溴或碘。
西酞普蘭可以以游離鹼或其藥學上可接受的酸式加成鹽的形式使用。作為酸式加成鹽，可以使用與有機或無機酸形成的這類鹽。這類有機鹽的例子是那些與馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，二亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡萄酸，乳酸，蘋果酸，苦杏仁酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，對-氨基苯甲酸，穀氨酸，苯磺酸，茶鹼乙酸以及8-滷代茶鹼，例如8-溴代茶鹼的有機鹽。這類無機鹽的例子是那些與鹽酸，溴化氫，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的無機鹽。
化合物的酸式加成鹽可以用本領域已知的方法製備。鹼或者在水溶性溶劑，如丙酮或乙醇中與計算量的酸反應，然後通過濃縮和冷卻分離鹽，或者在不溶於水的溶劑，如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中與過量的酸反應，並且鹽自然地分離出。
本發明的藥物組合物可以以任何適合的方式和任何適合的劑型給藥，例如以片劑，膠囊劑，粉劑或糖漿劑的形式口服，或以通常的滅菌注射液的形式非腸道給藥。
本發明的藥物製劑可用本領域的常規方法製備。例如，可通過將活性組分與普通的輔劑和/或稀釋劑混合，然後在常規壓片機中壓縮混合物就可製備片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等等。也可以使用任何其他的輔劑或添加劑，食用色素，芳香劑，防腐劑等等，但條件是它們應與活性組分相容。
注射溶液可以這樣製備將活性組分和合適的助劑少量地溶解在注射溶液中，優選滅菌水，調節溶液到所需的體積，消毒溶液，然後將溶液裝入適合的安瓿或小瓶中。可加入本領域常用的任何適合的助劑，例如緊張劑，防腐劑，抗氧化劑等等。
通過下面的實施例進一步說明本發明。
實施例11-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃-5-腈步驟12，5-二羥基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羥基-1-甲基]苯用甲苯(800毫升)覆蓋LiAlH4(15.2克，0.6摩爾)。加入四氫呋喃(400毫升)，以約10克的份數加入4-氟二苯酮-2′，4′-二羧酸1)(58克，0.2摩爾)。使溫度升高到50℃，在回流溫度下將混合物加熱1.5小時。冷卻到10℃以後，小心地加入水(100毫升)。加入K2CO3(150克)並攪拌懸浮液0.5小時。過濾後真空蒸發出揮發物。收率(50克，95％)。得到油狀的標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)4.28(2H，s)，4.41(2H，s)，5.75(1H，s)，6.95-7.35(7H).
步驟25-羥甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃。
將H3PO4(200毫升，60％)加入到三醇2，4-二羥基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羥基-1-甲基]-苯(50克)，並將混合物加熱到80℃維溫2小時。冷卻時標題化合物結晶並過濾出晶體。在EtOH/水((1∶3)，400毫升)中重結晶。收率44克(90％，步驟1和2的總數)。Mp101-03℃.1H NMR(DMSO-d6，500Mhz)4.51(2H，s)，5.08(1H，d J＝12.5Hz)，5.26(1H，d J＝12.5Hz)，6.14(1H，s)，6.96-7.4(7H).
步驟31-(4-氟苯基基)-1，3-二氫異苯並呋喃-5-甲醛。
將羥甲基phthalan 5-羥甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃(24克，0.1摩爾)溶於DCM(500毫升)中。分三份加入MnO2(52克)。在室溫下攪拌混合物16小時。使用過濾墊和二氧化矽過濾後真空蒸發出溶劑，得到油狀的標題化合物。收率24g(100％).1H NMR(CDCl3，500MHz)5.22(1H，d J＝12.5Hz)，5.36(1H，dJ＝12.5Hz)，6.15(1H，s)，7.0-7.73(7H)，10.00(1H，s).
步驟41-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃-5-腈。
將溶於水(25毫升)中的NH2OH，HCl(1克，0.015摩爾)和NaOH(0.6克，0.015摩爾)加入到溶於EtOH(10毫升)中的醛1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯並呋喃-5-甲醛(2.4克，0.01摩爾)中。在回流溫度下將混合物加熱0.5小時。冷卻到室溫後，將反應混合物放置2小時。過濾出晶體，用冷水(2×10毫升)洗滌並乾燥。將肟懸浮在甲苯(10毫升)中並加入SOCl2(1.3毫升)。將混合物加熱到80℃維溫1小時。冷卻後，真空蒸發出揮發物，從庚烷結晶出標題化合物。收率2.0克(84％)DSC(開始)98℃。
1)N.S.Dokunikhin，B.V Salov，A.S.Glagoleva Zhurnal Obshchei Khimii 1964，34，995-998.
權利要求
1.一種製備西酞普蘭的方法，其中將下式醛 轉化成相應的式(I)的5-氰基化合物， 烷基化式(I)化合物形成西酞普蘭，以鹼或其酸式加成鹽的形式分離出西酞普蘭。
2.按照權利要求1的方法，其中式(II)化合物製備如下還原式(III)化合物 形成式(IV)化合物 接著通過閉環反應形成式(V)化合物 然後氧化該化合物形成式(II)化合物。
3.按照權利要求1的方法，其中通過式(I)化合物與3-(二甲基氨基)丙基滷化物反應進行烷基化。
4.一種具有下式的中間體 或其酸式加成鹽。
5.一種含有權利要求1-3之任一項的方法製備的西酞普蘭的抗抑鬱藥物組合物。
全文摘要
一種製備西酞普蘭的方法，其中將式(II)的醛轉化成相應的式(I)5－氰基化合物，烷基化式(I)化合物形成西酞普蘭，以鹼或其酸式加成鹽的形式分離出西酞普蘭。
文檔編號C07D307/87GK1404475SQ01805519
公開日2003年3月19日 申請日期2001年2月22日 優先權日2000年2月24日
發明者H·彼得森, M·H·羅克 申請人:H·隆德貝克有限公司