醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的製備方法及其靶向增生性瘢痕用途
2023-12-05 13:07:06 1
醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的製備方法及其靶向增生性瘢痕用途
【專利摘要】本發明公開了一種治療增生性瘢痕等症的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的製備方法及其靶向增生性瘢痕用途。該醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑由下述成分組成：醋酸曲安奈德的重量百分比為0.05％～0.5％，磷脂的重量百分比為0.5％～10％，柔化劑的重量百分比為0.2％～50％。所製得的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，其平均粒徑為50～500nm。本發明對上述配比進行優化，可相對高度濃集藥物於瘢痕皮膚病灶區域，其組分配比為曲安奈德的重量百分比為0.1％，磷脂的重量百分比為4％，膽酸鈉的重量百分比為0.77％。本發明所制的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑解決了瘢痕內多點注射以及外塗曲安奈德存在的諸多問題，且靶向增生性瘢痕的效果顯著。
【專利說明】
醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的製備方法及其靶向增生性瘢痕用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物製劑【技術領域】，是一種醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的製備方法及其靶向增生性瘢痕用途。
【背景技術】
[0002]增生性瘢痕的病理特徵是表皮和真皮成纖維細胞過度增殖，膠原大量沉積，難以被機體吸收或重塑，造成患者長期身體和精神的折磨與痛苦。目前，瘢痕內局部給藥，包括瘢痕內多點注射和外塗曲安奈德，是主要的非手術療法。但是，瘢痕內多點注射，存在疼痛難忍、劑量不準、藥物擴散不均等缺點；而外塗高親脂性的曲安奈德，又不具有優良的透皮效果。因此，開發一種無痛、平穩持久的皮膚深層靶向製劑，具有迫切的臨床應用意義。
[0003]德國學者Cevc G在上世紀九十年代初在製備脂質泡囊中加入膽酸鈉，意外製備獲得柔性納米脂質泡囊，即傳遞體。系列研究發現其具有高度柔性，在皮膚水化力的驅使下，最多竟能變形穿過比自身小5倍的角質層膜孔，進入皮膚深層。醋酸曲安奈德是一種糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用。CevcG著眼於其抗炎作用，動物實驗驗證發現相同劑量的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊，其抗炎症作用是市售乳膏劑的10倍以上。
[0004]我們將柔性納米脂質泡囊引入並用於醋酸曲安奈德治療增生性瘢痕，嘗試開發一種無痛、平穩持久的皮膚深層靶向製劑，藥物最大限度進入皮膚，並在瘢痕皮膚病灶部位的表皮和真皮層中大量濃集，但又盡最大程度降低進入血液的可能。
[0005]噴霧劑是目前皮膚大面積給藥的較好劑型，其安全性好，且製備和使用便捷。其具有如下優點:(I)可以用定量閥門準確控制劑量；(2)噴出的物粒較細，在皮膚的分散度好，藥液不易流失；(3)適用範圍較廣，可用於皮膚、黏膜和創面。
[0006]醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊的製備國外已有報導，但是，醋酸曲安奈德納米脂質泡囊噴霧劑的製備未見報導。此外，醋酸曲安奈德納米脂質泡囊用於瘢痕皮膚靶向性亦未見報導。
【發明內容】
[0007]本發明的目的是優選一種能最大限度增加醋酸曲安奈德在瘢痕皮膚病灶區域高度濃集的柔性納米脂質泡囊配比，並將其製備成噴霧劑。
[0008]醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，包括醋酸曲安奈德活性成分和製備柔性納米脂質泡囊所用的藥用可接受輔料，其特徵是配比為，醋酸曲安奈德的重量百分比為
0.05%?0.5%，製備柔性納米脂質泡囊所用的輔料包括磷脂和柔化劑。其中磷脂的重量百分比為0.5%?10%，選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂醯膽鹼，可同時選用其中的一種或幾種；柔化劑的重量百分比為0.2%?50%，選自膽酸鈉、乙醇，可同時選用其中的一種或兩種。
[0009]皮膚角質層的膜孔不受刺激下，一般為1nm以下。塗抹或噴霧藥物刺激等情況下，皮膚角質層的膜孔會增大至20?40nm。柔性納米脂質泡囊具有較強促透效果的機制，正是通過皮膚水化力的驅使下，最多竟可變形穿過比自身小5倍的角質層膜孔，進入皮膚深層。因此，柔性納米脂質泡囊的粒徑，對於在瘢痕皮膚中的藥物分布，具有顯著的調控作用。本發明發現，所述噴霧劑的平均粒徑必須控制在50?500nm，曲安奈德方才具有較好表皮和真皮層局部靶向濃集作用。
[0010]本發明所提供的一種治療增生性瘢痕症的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧齊U，可相對高度濃集藥物於瘢痕皮膚病灶區域的優化處方配比，其組分包括曲安奈德活性成分和製備柔性納米脂質泡囊所用輔料。其中醋酸曲安奈德的重量百分比為0.1 %，磷脂的重量百分比為4%,膽酸鈉的重量百分比為0.77%。
[0011]本發明所提供的噴霧劑製備方法，步驟如下。
[0012](I)將所述噴霧劑中的磷脂、醋酸曲安奈德於茄形瓶中，加入氯仿-甲醇(I: 1，v/v)混合溶劑30ml，於37°C恆溫水浴，水泵減壓蒸發去除有機溶劑，在瓶內壁形成一層均勻類脂質薄膜，注入氮氣；
[0013](2)將所述噴霧劑中膽酸鈉的水溶液加入(I)製成的類脂質薄膜中，旋轉洗膜2h ；
[0014](3)將(2)製備的柔性納米脂質泡囊混懸液於冰水浴條件下探針式間斷超聲15min,0.22 μ m微孔濾膜過濾,製備獲得均勻的柔性納米脂質泡囊。
[0015](4)將(3)製備的柔性納米脂質泡囊與一定配比蒸餾水混合製成醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑。蒸汽滅菌、過濾，無菌分裝至噴霧劑瓶中。
[0016]本發明製得的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的平均粒徑為100?200nm，包封率為(67.04 ±3.77)%。
[0017]本發明製得的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑在離體增生性瘢痕皮膚的12h累積透過量分別是普通納米脂質泡囊和市售乳膏的2.20和4.43倍，給藥12h靶向增生性瘢痕表皮和真皮的滯留量分別是市售乳膏的5.44和7.72倍。
[0018]本發明所制的醋酸曲安奈德柔性脂質納米泡囊噴霧劑解決了外塗高親脂性的曲安奈德透皮效果差的問題，且柔性脂質泡囊獨特的緩慢及靶向釋放活性成分的特點，使曲安奈德的效力持久，對增生性瘢痕的治療效果顯著。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]圖1為醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑電鏡照片(X 20000)。
[0020]圖2為0.1 %醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑與0.1%曲安奈德納米脂質泡囊、0.1%曲安奈德溶液以及市售0.1%曲安奈德乳膏對離體瘢痕滲透特性的比較。
[0021]圖3為0.1 %醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑和市售0.1%曲安奈德乳膏在塗藥不同時間後在體瘢痕表皮中的曲安奈德藥物滯留量比較。
[0022]圖4為0.1 %醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑和市售0.1%曲安奈德乳膏在塗藥不同時間後在體瘢痕真皮中的曲安奈德藥物滯留量比較。
【具體實施方式】
[0023]下面結合實施例對本發明進行詳細描述，但並不對本發明構成限制。
[0024]實施例1醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑的磷脂配比篩選
[0025]處方一組分配比(w/w/% )及投藥量:
[0026]
【權利要求】
1.一種醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，包括醋酸曲安奈德活性成分和製備柔性納米脂質泡囊所用的藥用可接受的輔料，其特徵是配比為，醋酸曲安奈德的重量百分比為0.05%?0.5%，製備柔性納米脂質泡囊所用的輔料包括磷脂和柔化劑。其中磷脂的重量百分比為0.5%?10%，選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂醯膽鹼，可同時選用其中的一種或幾種；柔化劑的重量百分比為0.2%?50%，選自膽酸鈉、乙醇，可同時選用其中的一種或兩種。
2.根據權利要求1所述的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，其特徵是所述噴霧劑的平均粒徑為50?500nm。
3.根據權利要求1所述的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，其特徵是柔性納米脂質泡囊的組分及配比如下:醋酸曲安奈德的重量百分比為0.1%，磷脂的重量百分比為4%，膽酸鈉的重量百分比為0.77%。
4.根據權利要求1和權利要求3所述噴霧劑的製備方法，步驟如下。 (1)將磷脂、醋酸曲安奈德於茄形瓶中，加入氯仿-甲醇(I: 1，v/v)混合溶劑30ml，於37°C恆溫水浴，水泵減壓蒸發去除有機溶劑，在瓶內壁形成一層均勻類脂質薄膜，注入氮氣； (2)製備的類脂質薄膜中加入柔化劑的水溶液，旋轉洗膜2h； (3)將上述製備所得的水溶液於冰水浴條件下探針式間斷超聲15min，0.22 μ m微孔濾膜過濾，製備獲得均勻的柔性納米脂質泡囊，與一定配比蒸餾水混合製成醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於所述方法還包括所述步驟(3)製備的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊經蒸氣滅菌、過濾，無菌分裝至噴霧劑瓶的步驟。
6.根據權利要求3所述的醋酸曲安奈德柔性納米脂質泡囊噴霧劑，其特徵是所述噴霧劑的平均粒徑為100?200nm，其在離體增生性瘢痕皮膚的12h累積透過量分別是普通納米脂質體和市售乳膏的2.20和4.43倍，給藥12h靶向增生性瘢痕表皮和真皮的滯留量分別是市售乳膏的5.44和7.72倍。
【文檔編號】A61K9/12GK104173285SQ201310198757
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月23日 優先權日:2013年5月23日
【發明者】張立超, 張娟娟, 時扣榮, 吳志宏, 顧偉鷹 申請人:上海市第七人民醫院