奈必洛爾中間體的製備及純化方法
2023-12-05 10:17:26
奈必洛爾中間體的製備及純化方法
【專利摘要】本發明涉及一種奈必洛爾中間體的製備及純化方法，具體地說，涉及一種製備及純化式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-基)乙酮改進方法，該化合物是合成奈必洛爾的關鍵中間體。通過本發明方法高收率(達到85％以上)、高純度(99％以上)獲得了該關鍵中間體高純度的固體，操作簡便，宜於工業化生產。
【專利說明】奈必洛爾中間體的製備及純化方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及奈必洛爾中間體的製備及純化方法，具體地說，涉及抗高血壓藥物鹽酸奈必洛爾的關鍵中間體2-氯-1-(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯並吡喃_2_基)乙酮的一種改進的製備及純化方法。屬於藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]奈必洛爾(Nebivolol hydrochloride)是一種強效、選擇性的第三代β受體阻滯劑，可以提高一氧化氮的水平，具有舒張血管效應。它具有鹼性，可以製成各種相應的鹽，市售產品是以鹽酸鹽的形式存在的。
[0003]已有很多文獻報導了該物質的合成，例如專利CN200580025850.6公開了通過化合物a (含有2組對映異構體，分別為RR/SS和RS/SR)的其中一組對映異構體(如:RR/SS)為起始原料，與苄胺反應，再與化合物a另一組對映異構體(如:RS/SR)反應，接下來經氫化脫苄基、與HCl成鹽，最後再重結晶得鹽酸奈必洛爾成品。
[0004]且已有專利CN102471325A公開了可以通過精餾的方法來分離收集化合物a的2組對映異構體(RR/SS和RS/SR)。
[0005]因而，化合物a被認為是奈必洛爾製備過程中的重要中間體。
[0006]
【權利要求】
1.式⑴的2-氯-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯並批喃-2-基)乙酮的製備方法,其包括由式(II)的1-二甲基亞碸基亞甲基-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲酮與氯化氫反應生成式(I)化合物的步驟，其特徵在於，在所述步驟中加入水和二氯亞碸以發生反應產生氯化氫，為所述步驟提供氯化氫，
2.根據權利要求1所述的方法，其中加入相同摩爾的水和二氯亞碸。
3.根據權利要求1一 2所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亞碸的摩爾比為(I~2):1:1，優選為(1.5 ~1.9):1:1。
4.根據權利要求1一 3所述的方法，其中在O~15°C下(優選O~10°C下)依次加入水和二氯亞碸。
5.根據權利要求1一 4所述的方法，其還包括將生成式(I)化合物的反應產物通過後處理步驟和重結晶步驟製得式(I)化合物的固體。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述的後處理步驟為生成式(I)化合物的反應結束後，除去反應溶劑，向其中加入有機溶劑進行萃取，分別用鹼水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後，除去溶劑後得含式(I)化合物的油狀物。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述的重結晶步驟為將後處理步驟所製得的含式(I)化合物的油狀物中加入非極性溶劑，溶解澄清後，攪拌析晶，分離所析出固體，即得式(I)化合物的固體。
8.根據權利要求5— 7所述的方法，其中，後處理步驟中，所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述鹼水溶液中的鹼選自NaHC03、NaCO3> KHCO3> K2CO3> NaOH或KOH。
9.根據權利要求5— 8所述的方法，其中，重結晶步驟中，所述的非極性溶劑為C4~CS的開環醚，其中優選異丙醚或者甲基叔丁基醚，更優選為異丙醚。
10.根據權利要求1一 9所述的方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟: (1)將式(II)化合物與四氫呋喃加入到反應器中開攪拌，得溶液，備用； (2)在O~15°C下依次加入水和二氯亞碸，維持該溫度攪拌15~60分鐘； (3)在50~70°C，攪拌反應2~10小時； (4)反應結束後，冷卻，減壓蒸溶劑至盡，向其中加入有機溶劑萃取，並分別用鹼水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸溶劑至幹，得油狀物； (5)向上述油狀物中加入非極性溶劑，在40~70°C下溶解澄清，於-5~10°C下攪拌析晶，抽濾，40°C下乾燥，得式(I)化合物。
【文檔編號】C07D311/04GK104016954SQ201410250939
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月6日 優先權日:2014年6月6日
【發明者】葛紀龍, 沈徵, 董秀忠, 屠永銳, 彭文, 毛秋霞, 王豔 申請人:常州市第四製藥廠有限公司