艾立替尼的製備方法
2023-12-10 06:02:27 1
艾立替尼的製備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種艾立替尼(Alectinib，I)的製備方法，其製備步驟包括：6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸酯與4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇經縮合、水解和環合反應製得艾立替尼(I)。該製備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】艾立替尼的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備【技術領域】，特別涉及一種 用於治療非小細胞肺癌的藥物艾立替尼的製備方法。
【背景技術】
[0002] 艾立替尼（Alectinib)是由羅氏公司（Roche)的分公司日本中外製藥株式會社 (Chugai Pharmaceutical)開發的一種新間變性淋巴瘤激酶（ALK)抑制劑，用於治療ALK基 因重排的非小細胞肺癌患者，由於其對克唑替尼（Crizotinib)耐藥的患者仍然有效，且能 顯著減少腦轉移，該藥2013年9月被美國FDA授予"突破性治療藥物"的地位，2014年7月 在日本獲準上市。因該藥還不具有標準的中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為"艾立替 尼"。
[0003] 艾立替尼（Alectinib)的化學名為：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌 啶-1-基）-11-氧雜-6,11-二氫-5H-苯並[b]咔唑-3-甲腈（I)，其結構式為：
[0004]
【權利要求】
1. 一種艾立替尼（I)的製備方法，
其製備步驟包括：6_氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯 與4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-a，a-二甲基苯甲醇在催化劑作用下發 生縮合反應分別製得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）苯基] 丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌 啶-1-基）苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎 啉-4-基-哌啶-1-基）苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2- [2- [4-乙 基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯經 水解反應均製得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）苯基]丙 烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸；6-氰基-2- [2- [4-乙基-3- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基） 苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸在鹼促進劑作用下發生環合反應製得艾立替尼（I)。
2. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述原料6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸 甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的製備步驟包括：6_氰基-1H-吲哚先與三氯乙醯 氯發生醯化反應，繼而分別與甲醇或乙醇發生酯化反應製得6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲 酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
3. 如權利要求1所述艾立替尼⑴的製備方法，所述原料4-乙基-3-(4-嗎 啉-4-基-哌啶-1-基）-a，a-二甲基苯甲醇的製備步驟包括：4_乙醯基-2-溴-乙苯 與4-(嗎啉-4-基）哌啶發生取代反應生成4-乙醯基-2-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶基） 乙苯；4-乙醯基-2-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶基）乙苯經格氏反應製得4-乙基-3-(4-嗎 啉-4-基-哌啶-1-基）-a，a-二甲基苯甲醇。
4. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述縮合反應的原料6-氰基-1H-吲 哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與化合物4-乙基-3- (4-嗎啉-4-基-哌 啶-1-基）-a，a-二甲基苯甲醇的投料摩爾比為1 : 0.5-1.5。
5. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述縮合反應的催化劑為三氟醋酸、三 氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟化硼或三氯化硼。
6. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述縮合反應的溶劑為二氯甲烷、氯 仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環。
7. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述縮合反應的溫度為-25?50°C。
8. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、異 丙醇、二氟乙醇、六氟異丙醇、1_氟 _2_氯乙燒。
9. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述環合反應的鹼促進劑為三乙胺、批 啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。
10. 如權利要求1所述艾立替尼（I)的製備方法，所述環合反應的的溫度為50? 120。。。
【文檔編號】C07D401/04GK104402862SQ201410635005
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月12日 優先權日:2014年11月12日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司