核苷的氨基磷酸酯衍生物的製作方法
2023-11-06 11:39:52
專利名稱：核苷的氨基磷酸酯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為C型肝炎病毒(HCV)的聚合酶抑制劑的新的核苷化合物，以及其在治療或預防HCV中的用途。
背景技術：
HCV是一種單鏈、正義RNA病毒，其帶有約9，600個鹼基的基因組，屬於黃病毒科的C型肝炎病毒屬中的病毒。RNA多基因的NS5B區域編碼一種65kDa RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，其對病毒複製是必不可少的。最初急性感染之後，大多數感染的個體發展成為慢性肝炎，原因是HCV在肝細胞中優先複製，但並不直接引起細胞病變。尤其是，活力T-淋巴細
胞響應的缺乏和病毒對突變的高傾向性似乎促進高速率的慢性感染。慢性肝炎可發展成為肝纖維化，導致硬化、晚期肝病和HCC(肝細胞癌)，使之成為肝臟移植的主要原因。目前有6種主要的HCV基因型和50多種亞型，其按地理學上不同地分布。HCV基因型I是歐洲和美國中的主要基因型。HCV的廣泛基因異質性具有重要的診斷和臨床意義，這可能解釋了疫苗研發的困難性和對當前療法響應的匱乏性。HCV的傳播可通過接觸被汙染的血液或血液製品發生，例如輸血或靜脈藥物濫用之後。血液篩查中使用的診斷試驗的引入導致了輸血後HCV發生率的下降趨勢。但是，鑑於晚期肝病的緩慢進展，現存的感染在數十年間將繼續呈現出一種嚴重的醫療和經濟負擔。目前HCV治療基於(聚乙二醇化的)幹擾素-a(IFN-a)與利巴韋林的聯合使用。這種聯合療法在40%以上感染基因型I病毒的患者和約80%感染基因型2和3病毒的患者中產生一種持久的病毒學響應。除對HCV基因型I的有限功效之外，這種聯合療法在很多患者中具有明顯的副作用並且很難忍受。主要的副作用包括流感樣症狀、血液學上的異常和神經精神病學症狀。因此，目前對更有效、方便和更好耐受的療法存在一種需求。有關HIV藥物，尤其是HIV蛋白酶抑制劑的經驗說明次佳的藥代動力學和複雜的給藥方案快速導致疏忽性的依從性失敗。這反過來意味著一天的大部分時間內HIV方案中各個藥物的24小時波谷濃度(最低血漿濃度)頻繁落在IC9tl或ED9tl閾值之下。認為至少IC50,並且更實際是IC9tl或ED9tl的24小時波谷水平對減緩藥物逃逸突變株的發展是必要的。達到必要的藥代動力學和藥物代謝，以使這樣的波谷水平為藥物設計提供了一種緊迫的挑戰。NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)對單鏈、正義、RNA基因組的複製絕對是必要的。這種酶在藥物化學家中引起了重要興趣。NS5B的核苷和非核苷抑制劑都是已知的。核苷抑制劑可作為鏈終止子或者作為競爭性抑制劑起作用，其幹擾核苷結合所述聚合酶。為發揮鏈終止子功能，所述核苷類似物必須通過細胞吸收並在體內轉化為三磷酸酯，以競爭聚合酶核苷結合位點。這種三磷酸酯的轉化一般通過細胞激酶介導，其對潛在的核苷聚合酶抑制劑給予附加的結構要求。另外，這限制作為HCV複製抑制劑的核苷進行能夠原位磷酸化的細胞基試驗的直接評價。幾個研究小組試圖研發作為HCV聚合酶抑制劑的核苷，但是雖然少量化合物已進入臨床研究，卻始終沒有一個進行了註冊。迄今HCV靶向核苷面臨的諸多問題中有毒性、致突變性、缺乏選擇性、效果差、生物利用度差、次佳劑量給藥方案，以及接著發生的高藥量負擔和成本。數個專利和專利申請以及科學出版物公開具有HCV抑制活性的核苷類似物。WO2007/020193公開某些核苷的氨基磷酸酯衍生物。WO 2008/043704公開作為HCV聚合酶抑制劑的4-氨基-I- ((2R，3S，4S，5R) -5-疊氮基_4_羥基-5-羥基甲基_3_甲基-四氫呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2-酮和酯衍生物。WO 2009/067409公開作為抗病毒劑的2』，4』_取代的核苷。目前需要這樣的HCV抑制劑，其可以克服當前HCV療法的缺點，如副作用、有限的效果、抗藥性的出現和依從性失敗，並能改善持續的病毒響應。本發明涉及l-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2，4- 二酮的氨基磷酸酯衍生物，其是具有涉及以下一或多種參數的有用性質的HCV抑制劑抗病毒活性、有利的抗藥性發展模式(profile)、無毒性和基因毒 性、良好的藥代動力學和藥效學，如肝中單或三磷酸酯類似物濃度增加、吸收增加，尤其是肝細胞吸收增加，以及易於製劑和給藥。發明詳沭根據本發明，提供HCV聚合酶抑制劑，其可用式I代表
權利要求
1.ー種式I化合物
2.根據權利要求I的化合物，其中R1是氫。
3.根據任ー項前述權利要求的化合物，其中R2是任選被1、2或3個獨立地選自滷代、C1-C6烷基和C2-C4鏈烯基的取代基取代的苯基，或者其中R2是萘基。
4.根據任ー項前述權利要求的化合物，其中R3是氫和R4是甲基，或者其中R3是甲基和R4是氫，或者其中R3和R4都是甲基。
5.根據任ー項前述權利要求的化合物，其中R5是C1-Cltl烷基、C3_7環烷基或苄基。
6.根據任ー項前述權利要求的化合物，其中R8是氫。
7.根據任ー項前述權利要求的化合物，其中R3是氫或C1-C6烷基，和R4是氫或C1-C6烷基。
8.根據權利要求I的化合物，其中R1是氫；R2是氫；-NH-C(R3)(R4)-CO-形成L-Ala或α，α _ ニ甲基甘氨酸基；R5是C1-C8燒基、被C1-C4燒氧基取代的C1-C4燒基、環戍基、環己基或苄基；R8是氫。
9.根據權利要求I的化合物，其中R1是氫；R2是氫；-NH-C(R3)(R4)-CO-形成L-Ala ；R5是C1-C8燒基、環戍基、環己基或節基；R8是氫。
10.根據權利要求9的化合物，其中R5是環戊基或環己基。
11.作為聯合製劑的根據權利要求1-10中任ー項的化合物和另ー種抗-HCV化合物的組合，其供同時、分開或順次用於治療HCV感染。
12.ー種藥用組合物，其包含權利要求1-10中任一項定義的式I化合物和藥學上可接受的載體。
13.ー種根據權利要求8的藥用組合物，其還包含至少ー種其它的抗HCV抗病毒劑。
14.根據權利要求1-10中任ー項的化合物在製備用於治療或預防HCV感染的藥物中的用途。
15.用作藥物的根據權利要求1-10中任ー項的化合物。
16.用於治療或預防HCV感染的根據權利要求1-10中任ー項的化合物。
全文摘要
本發明提供可用於預防或治療HCV感染的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，包括其任何可能的立體異構體，其中R1是氫、-C(＝O)R6或-C(＝O)CHR7-NH2；R2是氫；或C1-C6烷基或苯基，兩者任選被1、2或3個各自獨立選自滷代、C1-C6烷基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6烷氧基、羥基和氨基的取代基取代，或者R2是萘基；或者R2是吲哚基；R3是氫、C1-C6烷基、苄基；R4是氫、C1-C6烷基、苄基；或者R3和R4與其連接的碳原子一起形成C3-C7環烷基；R5是C1-C10烷基、C3-C7-環烷基、苄基或苯基，其任何一個任選被1、2或3個各自獨立選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基的取代基取代；R6是C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；R8是氫或滷素。
文檔編號A61P31/14GK102686599SQ201080044357
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月29日 優先權日2009年9月29日
發明者A·溫奎斯特, B·C·松德, H·J·韋林, K·M·尼爾森, K·范迪克, M·佩爾克曼, P·J-M·B·拉布瓦松, P·M·帕索斯平霍, T·H·M·容克斯 申請人:楊森產品有限公司, 美迪維爾公司