一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法

2023-12-01 06:46:01

專利名稱：一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，尤其涉及一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法。
背景技術：
阿折地平(Azclnidipine)是一種新型二氫吡啶類藥物，由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研製開發，2003年2月M日以商品名hclnidipine首次被批准在其國內上市，是用於治療高血壓的鈣通道阻滯劑，目前已在世界十幾個國家上市。是一種很有前景的抗高血壓藥物，其作用更具特異性，臨床上廣泛用於輕症或中症原發性高血壓、腎障礙伴高血壓以及重症高血壓等的降壓，具有很好的市場前景。2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯都是阿折地平合成中的關鍵中間體之一。目前，有關2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法的報導很多，在公開的合成工藝中，根據文獻報導(朱淬礪，《藥物合成反應》，北京化學工業出版社，1982.)將間硝基苯甲醛用甲苯溶解後，加入乙醯乙酸異丙酯與催化劑乙酸哌啶，室溫攪拌4h，反應混和物依次用 10%氫氧化鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，異丙醇重結晶，乾燥，收率為M%， mp:92 95°C (文獻mp:94°C)。這種方法所用溶劑甲苯價格昂貴，且毒性較大；此反應收率也較低；並且本方法操作稍嫌繁瑣，為工業化生產帶來了不便。根據文獻(Takashi K, Teruhiko I， Shigeyoshi N. Novel 2-Amino—l， 4-dihydropyridine Calciun Antagonists II [J]. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43 (5): 797117.)的報導在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計的四口燒瓶中加3-硝基苯甲醛和乙醯乙酸異丙酯，溶於異丙醇中(含催化劑乙酸哌啶)。在50-55°C下攪拌lh。將反應液冷卻至室溫後放置過夜，過濾所得晶體即為產品，收率不理想，間接提高了工業化生產成本。

發明內容
針對現有技術中2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法存在的上述不足和缺陷，本發明的目的是提供了一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，所述製備方法工藝簡便，原料價廉易得，收率高，並且毒性小，適合工業化生產。為實現上述發明目的，本發明採用下述技術方案予以實現
一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，它以摩爾比為1:2 2:1的乙酸和哌啶的混合物為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在60°C 100°C的條件下，3-硝基苯甲醛與乙醯乙酸異丙酯以摩爾比為1:1. 1 1. 1:1的用量縮合反應2 8小時，反應完成後過濾，濾液在80°C下真空濃縮至2/3 3/4體積後，攪拌條件下冷卻到_5°C 5°C下結晶過夜，經重結晶後得到2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯。對技術方案的進一步改進所述乙酸和哌啶的優選摩爾比為1:1。對技術方案的進一步改進所述有機溶劑為異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、四氫呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一種或幾種的混合物。
對技術方案的進一步改進所述溶劑優選為異丙醇。對技術方案的進一步改進反應溫度優選為80°C。對技術方案的進一步改進反應時間優選為4小時。對技術方案的進一步改進結晶過夜的優選溫度為0°C。對技術方案的進一步改進過濾得到的晶體用異丙醇重結晶。與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是
1、本發明使用乙酸和哌啶的混合物為催化劑，優選使用摩爾比為1:1的乙酸和哌啶的混合物，在此條件下，乙酸和哌啶完全反應成鹽，可以高效的與反應物結合生成2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯，本發明的反應時間為2 8小時，高效液相檢測顯示反應4小時後產物濃度最高，大大的縮短了反應時間。2、本發明以異丙醇為反應溶劑，異丙醇較甲苯毒性更小，並更能提高產品收率和純度。3、本發明在80°C的條件下經縮合反應製備2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯， 此時催化劑的催化速率最高，反應較為迅速並徹底，可以很好的提高收率。4、本發明中濾液在80°C條件下真空濃縮至2/3 3/4體積後，攪拌條件下冷卻到 0°c下結晶過夜，更利於提高收率，節省成本。5、本發明未採用柱色譜分離的精製方法，工藝易於操作，原料價廉易得，適於工業
化生產。結合附圖閱讀本發明的具體實施方式
後，本發明的其他特點和優點將變得更加清林疋。


圖1是本發明實施例1中液相檢測反應物的實驗結果。
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施方式
對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。實施例1
本發明所述的2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法包括以下步驟 在IOOOml的反應瓶中分別加入151g (Imol) 3-硝基苯甲醛、500ml異丙醇，室溫攪拌均勻後加入156g(l. lmol)乙醯乙酸異丙酯，再加入3g乙酸、6. 6g哌啶，在80°C條件下攪拌反應，用液相追蹤。反應結束後，趁熱過濾(抽濾)，濾液下真空濃縮至2/3 3/4體積後，在攪拌條件下冷卻到0°C以下結晶過夜。抽濾，用少量異丙醇洗滌所得固體。在40 50°C條件下烘乾(2小時)。用異丙醇重結晶後收得267. 9g產物，收率為91. 4%，mp :92. 5 94. 8°C。 檢測結果如圖1所示經4h後反應到終點，反應後1- 基本沒有變化。液相檢測反應產物 (t=8. 607min)的純度可達到 97. 89%。3-硝基苯甲醛與乙醯乙酸異丙酯縮合反應得到2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的反應式如下
權利要求
1.一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於它以摩爾比為 1 2 2:1的乙酸和哌啶的混合物為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在60°C 100°C的條件下， 3-硝基苯甲醛與乙醯乙酸異丙酯以摩爾比為1:1. 1 1. 1:1的用量縮合反應2 8小時， 反應完成後過濾，濾液在80°C下真空濃縮至2/3 3/4體積後，攪拌條件下冷卻到_5°C 5°C下結晶過夜，經重結晶後得到2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯。
2.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於所述乙酸和哌啶的優選摩爾比為1:1。
3.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑為異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、四氫呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求3所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於所述溶劑優選為異丙醇。
5.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於反應溫度優選為80°C。
6.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於反應時間優選為4小時。
7.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於結晶過夜的優選溫度為0°C。
8.根據權利要求1所述的一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，其特徵在於過濾得到的晶體用異丙醇重結晶。
全文摘要
本發明提供了一種2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯的製備方法，以3-硝基苯甲醛和乙醯乙酸異丙酯為起始原料，以有機溶劑為溶劑，在催化劑乙酸和哌啶的存在下縮合反應2-8小時，濾液在80℃下真空濃縮至2/3～3/4體積後，攪拌條件下冷卻到-5℃～5℃下結晶過夜，過濾後用異丙醇重結晶，最後得到2-(3-硝基亞苄基)乙醯乙酸異丙酯。本發明縮短了反應時間；以異丙醇為反應溶劑，異丙醇較甲苯毒性更小，並更能提高產品收率和純度；催化劑的催化速率很高，反應較為迅速並徹底，可以很好的提高收率；本發明提高了收率，節省成本；未採用柱色譜分離的精製方法，工藝易於操作，原料價廉易得，適於工業化生產。
文檔編號C07C201/16GK102491902SQ201110389598
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月30日 優先權日2011年11月30日
發明者於華芝, 任曉飛, 李延順, 畢文慧, 魯大東, 黃清華 申請人:青島黃海製藥有限責任公司