頭孢地尼的製備方法

2023-12-01 09:50:31 1

專利名稱：頭孢地尼的製備方法
技術領域：
本發明涉及化學製藥領域，尤其涉及一種頭孢地尼的製備方法。
背景技術：
頭孢地尼(Cefdinir)是日本藤澤藥品工業株式會社為克服頭孢克肟(Cefixime) 對金黃色葡萄球菌抗菌作用弱的缺點而開發的第三代口服頭孢類抗菌素，於1991年10月在日本上市，表現出廣譜抗菌作用，特別是對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌表現出良好的抗菌能力。頭孢地尼對內醯胺酶穩定，其化學結構的特點是在 7-氨基頭孢黴烷酸骨架的7位側鏈上引入了氨基噻唑基和羥亞胺基，在3位側鏈上引入了乙烯基。臨床上，頭孢地尼主要用於慢性支氣管炎急性發作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。目前頭孢地尼的製備方法主要有以下方法方法一美國專利US4，559，334中描述了以7-氨基_3_乙烯基_3_頭孢烯_4_羧酸二苯甲基酯與4-溴乙醯乙醯溴反應，生成的產物用亞硝基氧化和環化後得到帶保護基團的頭孢地尼，最後去掉保護基團後得到頭孢地尼。該路線中涉及的反應方程式如下所示
權利要求
1.一種頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟步驟Sl 在有機溶媒和水形成的混合體系中加入7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙醯氧亞胺基)，並加入有機鹼使7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙醯氧亞胺基)反應合成頭孢地尼酯，然後用有機溶媒萃取洗滌，在水相中加入活性炭脫色後洗滌，真空蒸餾得到頭孢地尼酯的水溶液。步驟S2 在頭孢地尼酯的水溶液中加入固定化羧酸酯水解酶，使頭孢地尼酯水解，過濾，調節濾液PH值為3. 0 7. 0，加入活性炭脫色，然後加入結晶用有機溶劑，並調節pH值為1. 0 3. 0，結晶，乾燥得到頭孢地尼。
2.根據權利要求1所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述結晶用有機溶劑與加入所述結晶用有機溶劑前的反應體系的體積比為1 1 1 10。
3.根據權利要求1所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述7-AVCA與水的體積比為1 2 1 20，所述7-AVCA與有機溶媒的體積比為1 2 1 20。
4.根據權利要求1所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述有機鹼為三乙胺、三正丁胺、三丙胺、叔丙胺、1，2_ 二甲基丙胺、己二胺或吡啶。
5.根據權利要求1所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述有機溶媒為二氯甲仿、氯仿、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、碳酸二四酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述合成頭孢地尼酯的溫度為-5 35°C，所述合成頭孢地尼酯的時間為6 30h。
7.根據權利要求1 6任一項所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述頭孢地尼酯水解的溫度為0 50°C，所述頭孢地尼酯水解體系的pH為5. 5 8. 5。
8.根據權利要求8所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述頭孢地尼水解的溫度為25 ;35°C。
9.根據權利要求1或2所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述結晶用有機溶劑為一元醇、一元酮、一元酯中的一種或幾種。
10.根據權利要求9所述的頭孢地尼的製備方法，其特徵在於，所述結晶用有機溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢地尼的製備方法，採用7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙醯氧亞胺基)在有機鹼的存在下生成頭孢地尼酯中間體，然後再用固定化羧酸酯水解酶使頭孢地尼酯中間體水解生成頭孢地尼。本發明的頭孢地尼的製備方法，反應條件溫和，不涉及超低溫反應，減少了工藝步驟，節約了有機溶媒，同時採用酶水解，使反應更加易於控制，收率更高，適合用於工業化生產。
文檔編號C07D501/06GK102153566SQ20101011425
公開日2011年8月17日 申請日期2010年2月11日 優先權日2010年2月11日
發明者曾建江, 曾良兵, 樓秋霞, 潘行遠, 黃劍鋒 申請人:深圳市立國藥物研究有限公司