2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯及其製備方法、應用的製作方法

2023-11-30 15:04:36

專利名稱：2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯及其製備方法、應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物， 以及製備2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物的方法、應用。
背景技術：
氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac (又稱AP5346)是一種新型環己二胺合鉑腫瘤 靶向藥物，由美國愛克斯製藥有限公司(Access Pharmaceuticals, Inc.)研發；氨基丙二 酸酯鉑絡合物Prolindac (AP5346)是為了解決奧沙利鉑的劑量範圍內的感官神經毒性所 研發的化合物，目前氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac (AP5346)在歐洲已經完成卵巢癌的 II期臨床研究，獲得滿意的臨床研究結果。 氨基丙二酸酯鉬絡合物Prolindac (AP5346)化學結構式如下
(q = 36-47， r = 2. 3， s = 1)氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac (AP5346)合成文獻報導較少，專利US7166733、
W02005079396、 CN200710130242以及Bioconjug Chem. 2006S印-0ct ;17 (5) :1270-9.均公
開了以下製備過程，反應式表示如下
5formula see original document page 6 中間體A 中間體B
formula see original document page 7 (q = 36-47， r = 2. 3， s = 1)
其中 原料1化學名稱為甲基丙烯酸羥丙酯，下述簡稱HPMA ; 原料2化學名稱為2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯基甘氨酸對硝基苯酯，下述簡稱MA-GG-0Np ; 中間體A化學名稱為聚甲基丙烯酸羥丙酯基甘氨醯基甘氨酸對硝基苯酯，下述簡稱poly(HPMA)-GG-ONp ;其分子量約為22千道爾頓； 中間體B化學名稱為聚甲基丙烯酸羥丙酯基_三甘氨醯基_氨基丙二酸二乙酯，下述簡稱poly(HPMA)-GGG-Ama-diEt，研發代號AP5195。 上述氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac合成方法繁瑣，尤其從原料甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)製備目標產物氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac需經過三步反應，導致總收率低，成本高，不易於工業化生產。

發明內容
本發明的目的是針對上述不足之處，設計合成了一種2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物，由原料甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)與2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物反應製備氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac藥物只需兩步反應，合成步驟短，操作簡便，產品質量好，收率高，易於工業化生產。
2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯及其製備方法、應用，是採取以下方案實現的 —種如下述結構式的2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)formula see original document page 8 其中R = (C「Cs)烷基 (I)。 所述的2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其特徵在於其選自化合物2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯、2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯、2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二正丁酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二仲丁酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一種。 所述2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其製備方法包括 (a)以如下述結構式的氨基丙二酸酯(II)為原料，與如下述結構式的化合物(III)反應，製得如下述結構式的化合物(IV);
氨基丙二酸酯(II)結構式為
formula see original document page 8 其中R = (C「Cs)烷基；
化合物(III)的結構式為
其中P為9-芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)保護，R = (C「C5)烷基； (b)使化合物(IV)進一步脫保護反應製得如下述結構式的化合物(V) 化合物(V)的結構式為
其中R = (C「Cs)烷基 (V) (c)使化合物(V)與2-甲基丙烯酸進行縮合反應製得2- (2-甲基丙烯醯胺基三甘
氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)
其中R = (C「Cs)烷基。 (I) 所述的2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方法，其特徵在於氨基丙二酸酯(II)選自氨基丙二酸二甲酯、氨基丙二酸二乙酯、氨基丙二酸二正丙酯、氨基丙二酸二異丙酯、氨基丙二酸二正丁酯、氨基丙二酸二異丁酯、氨基丙二酸二叔丁酯、氨基丙二酸二仲丁酯、氨基丙二酸二正戊酯、氨基丙二酸二異戊酯、氨基丙二酸二叔戊酯中的一種； 所述的2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方法，其特徵在於化合物(III)選自9-芴甲氧羰基甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸、叔丁氧羰基甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸中的一種； 所述的2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方法，其特徵在於化合物(IV)選自2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯、2-(9-芴甲氧羰基 甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯、2- (9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基) 氨基丙二酸二異丙酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丁酯、 2_ (9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯、2- (9-芴甲氧羰基甘氨醯 甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙 二酸二仲丁酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯、2-(9-芴 甲氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨醯甘氨醯 甘氨醯基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一種； 所述的2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方 法，其特徵在於化合物(IV)選自2-(9-叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸 二甲酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨 醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙 二酸二異丙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丁酯、2-(叔丁氧 羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯 基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二仲丁酯、 2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨 醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯、2-(叔丁氧羰基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二 叔戊酯中的一種； 所述的2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方 法，其特徵在於化合物(V)選自2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯、2-(甘氨 醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙 酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基 丙二酸二正丁酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘 氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二仲丁酯、2-(甘 氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異 戊酯、2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一種； 所述的2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)的製備方
法，進一步用化學反應式表示
10
所述2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其製備方法包 括 (a)將氨基丙二酸酯(II)、乙腈、l-羥基苯並三唑(H0BT)與化合物(III)混合，冷 卻，分次加入二環己基碳二亞胺(DCC)，室溫反應10 30小時後，濾除析出的固體，濃縮去 除溶劑，加乙醚析出固體，過濾，乾燥製得化合物(IV); 其中氨基丙二酸酯(II)與l-羥基苯並三唑(HOBT)摩爾比為1 : 0. 1 0. 3 ;氨 基丙二酸酯(II)與化合物(III)摩爾比為1 : 0. 75 1. 0 ;氨基丙二酸酯(II)與二環己 基碳二亞胺摩爾比為1:1; (b)將上述化合物(IV)，其中保護基團P為9-芴甲氧羰基，與無水哌啶在二甲基 甲醯胺中室溫反應15 60分鐘後，加乙醚使固體析出，過濾，乾燥製得化合物(V);其中化
合物(IV)與無水哌啶的摩爾比為1 : 3 5 ;二甲基甲醯胺與乙醚體積比為1 : 8 12 ; 或將上述化合物(IV)，其中保護基團P為叔丁氧羰基，在二氯甲烷中與三氟乙酸 室溫反應25 40小時，冷卻，過濾，所得固體在水中與碳酸氫鈉反應，乙酸乙酯提取，乾燥， 過濾，蒸餾得化合物(V);其中化合物(IV)與三氟乙酸的摩爾比為1 : 2 5 ;化合物(IV)
與碳酸氫鈉的摩爾比為i : 1 3。 (c)將化合物(V)、2_甲基丙烯酸、乙腈與1-羥基苯並三唑(HOBT)混合，冷卻，分 次加入二環己基碳二亞胺(DCC)，室溫反應10 30小時後，濾除析出的固體，濃縮去除溶 劑，加乙醚析出固體，過濾，乾燥製得2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化 合物(I)。 其中化合物(V)與1-羥基苯並三唑(HOBT)摩爾比為1 : 0. 1 0. 3 ;化合物 (V)與2-甲基丙烯酸摩爾比為1 : 1 1. 5 ;2-甲基丙烯酸與二環己基碳二亞胺摩爾比為
11i : i; 所述的一種2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)優選化 合物為2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯，其分子式為C17H26N408，
formula see original document page 12
(I) 所述的一種2-(2_甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)，用於氨
基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac的製備。用化學反應式表示如下formula see original document page 13formula see original document page 14 (q = 36-47， r = 2. 3， s = 1)
其中R = (C「C5)烷基， AIBN為偶氮二異丁腈的簡稱，BPO為過氧化二苯甲醯的簡稱。 2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)用於製備氨基丙二
酸酯鉑絡合物Prolindac，製備方法簡便，合成步驟短，收率高，所製得的氨基丙二酸酯鉑絡
合物Prolindac產品質量穩定，易於工業化生產。採用本發明製備的氨基丙二酸酯鉑絡合
物Prolindac用於製劑的生產成本較低，可以很大程度上降低腫瘤患者的治療費用，具有
一定的社會效益和經濟效益。


以下結合附圖對本發明作進一步說明； 圖1是聚甲基丙烯酸羥丙酯基-三甘氨醯基氨基丙二酸二乙酯(又稱AP5195)的 分子凝膠色譜圖； 圖2是氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac的分子凝膠色譜圖；分子凝膠色譜圖檢測方法為Agilent HPLC系統配有RID示差檢測器，
PLAquagel-OH Mixed-H色譜柱，流動相為甲醇10mM高氯酸鋰(35/65)。附圖表明所 製備的聚甲基丙烯酸羥丙酯基-三甘氨醯基氨基丙二酸二乙酯和氨基丙二酸酯鉑絡合物 Prolindac中無其它聚合物雜質。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是本發明的實施例中的 方法僅僅是用於說明本發明而給出，而不是對本發明的限制，所以，在本發明的方法前提下 對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的範圍。下述實施例中描述的縮寫說明Fmoc為9-芴甲氧羰基的縮寫，Boc為叔丁氧羰基的縮寫，DCC為二環己基碳二亞胺的縮寫，AIBN為偶氮二異丁腈的縮寫，BPO為過氧化二苯甲醯的縮寫，HOBT為1-羥基苯並三唑的縮寫，AME為氨基丙二酸酯的縮寫。實施例1 :2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備(1)2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備在反應瓶中投入氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽21.2g(0. lmol)和40ml去離子水，攪拌
溶解後慢慢加入11. 5克(0. 14mol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20分 鍾，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨 基丙二酸二乙酯(待用)。 在另一反應瓶中投入2g l-羥基苯並三唑(HOBT) (0.015mol)、乙腈800ml、預先制 備的氨基丙二酸二乙酯(0. lmol)和37克Fmoc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(0. 09mol)，氮氣 保護，冷卻到(TC左右分次加入20. 6g二環己基碳二亞胺(DCC， 0. lmol)，控溫在5°C以下。加 完後室溫反應25小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加乙醚攪拌，析出固體，過濾，40°C 減壓乾燥6h得白色固體46g，收率89. 9% 。
元素分析 Calcd(C28H32N409) :C，59. 15 ;H，5. 67 ;N，9. 85。
Found (C28H32N409) :C，59. 02 ;H，5. 69 ;N，9. 92。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備 在反應瓶中投入上步產物2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯 50g (0. 088mol)、無水哌啶30g (0. 35mol)和二甲基甲醯胺200ml，攪拌，室溫反應40分鐘，向 反應瓶中慢慢加入2000ml乙醚，有大量固體析出，攪拌半小時使其析晶完全，過濾，濾餅乙 醚洗滌，減壓乾燥得24g類白色固體，收率78. 7 % 。
元素分析 Calcd(C13H22N407) :C，45. 08 ;H，6. 40 ;N， 16. 18。
Found (C13H22N407) :C，45. 11 ;H，6. 29 ;N， 16. 22。 (3)2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備
在反應瓶中投入1. 35克HOBt (0. Olmol)、乙月青300ml、17. 3克上步產物2_(甘氨 醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯(0. 05mol)和2-甲基丙烯酸5. 2克(0. 06mol)，氮 氣保護，冷卻到0。C左右分次加入10. 3克DCC(O. 05mol)，控溫在0 5°C。加完後室溫反應20小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加100ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥4h得17. 8g白色固體，收率85.9%。
熔點175 18(TC
元素分析 Calcd(C17H26N408) :C，49. 27 ;H，6. 32 ;N， 13. 52。
Found (C17H26N408) :C，49. 18 ;H，6. 30 ;N， 13. 56。 NMR(DMS0-d6) :1.18 1. 23 (m， 6H) ， 1. 88 (s， 3H) ， 3. 72 3. 85 (m， 6H) ， 4. 16 4. 24 (m， 4H) ， 5. 18 (d， 1H) ， 5. 40 (s， 1H) ， 5. 80 (s， 1H) ， 8. 06 8. 21 (m， 3H) ， 8. 78 8. 83 (d，
1H)。 實施例2: 2-(2_甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備
(1)2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備
在反應瓶中投入氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽318g(1.5mo1)和700ml去離子水，攪拌下慢慢加入161克(1. 92mol)碳酸氫鈉粉末，加完後攪拌反應20分鐘，乙酸乙酯(800ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨基丙二酸二乙酯。
在一反應釜中投入30g 1-羥基苯並三唑(HOBT) (0. 22mol)、乙腈12L、預先製備的氨基丙二酸二乙酯(1.5mol)和389克Boc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(1. 35mol)，氮氣保護，冷卻到0t:左右分次加入309g二環己基碳二亞胺(1.5mol)，控溫在5t:以下。加完後室溫反應30小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加4000ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥6h得固體519g，收率86. 1 % 。
元素分析 Calcd(C18H30N409) :C，48. 42 ;H，6. 77 ;N， 12. 55。
Found (C18H30N409) :C， 48. 07 ;H， 6. 72 ;N， 12. 61 。 (2)2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備 在反應瓶中投入40. 2g上步產物2- (Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯(0. 09mol)和二氯甲烷200ml ，攪拌下慢慢加入三氟乙酸41g(0. 36mol)，室溫攪拌反應35小時，有大量固體析出，冷卻到0t:，使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，4(rC減壓乾燥6h得2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯三氟乙酸鹽。將2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯三氟乙酸鹽與50ml水混合攪拌，緩慢加入15g碳酸氫鈉粉末(0. 18mo1)，加完後攪拌反應20分鐘，乙酸乙酯(60ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，4(TC減壓濃縮除去溶劑得固體23. 7g，收率76% 。
元素分析 Calcd(C13H22N407) :C， 45. 08 ;H， 6. 40 ;N， 16. 18。
Found (C13H22N407) :C， 45. 01 ;H， 6. 33 ;N， 16. 12。 (3)2-(2_甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯的製備
在反應瓶中投入0. 86克HOBt(O. 064mol)、乙腈300ml、22克2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯(0. 064mol)和2-甲基丙烯酸5. 5克(0. 064mol)，氮氣保護，冷卻到0度左右分次加入13. 2克DCC(O. 064mol)，控溫在0 5°C 。加完後室溫反應30小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥得23. 9g白色固體，收率90. 1%。 熔點176 179°C。 元素分析 Calcd(C17H26N408) :C，49. 27 ;H，6. 32 ;N， 13. 52。
Found (C17H26N408) :C， 49. 17 ;H， 6. 26 ;N， 13. 48。
實施例3: 2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯的製備
(1)2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯的製備
在反應瓶中投入氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽14. 7g(0. lmol)和40ml去離子水，攪拌溶解後慢慢加入12. 6克(0. 15mol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20分鐘，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨基丙二酸二甲酯(待用)。 在另一反應瓶中投入1.35g l-羥基苯並三唑(HOBT) (0.01mol)、乙腈800ml、氨基丙二酸二甲酯(0. lmol)和30.8克Fmoc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(0. 075mol)，氮氣保護，冷卻到(TC左右分次加入20. 6g二環己基碳二亞胺(0. lmol)，控溫在5t:以下。加完後室溫反應10小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加200ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥6h得灰白色固體30. 4g，收率75%。
元素分析 Calcd(C26H28N409) :C，57. 77 ;H，5. 22 ;N， 10. 37。
Found (C26H28N409) :C，57. 56 ;H，5. 17 ;N， 10. 29。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯的製備 在反應瓶中投入上步產物2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯27g(0. 05mol)、無水哌啶12. 8g(0. 15mol)和二甲基甲醯胺110ml,攪拌，室溫反應15分鐘，向反應瓶中慢慢加入880ml乙醚，有大量固體析出，攪拌30min使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，減壓乾燥得11. 7g類白色固體，收率73. 5%。
元素分析 Calcd(CuH18N407) :C， 41. 51 ;H， 5. 70 ;N， 17. 60。
Found (CuH18N407) :C， 41. 44 ;H， 5. 55 ;N， 17. 51 。 (3)2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯的製備
在反應瓶中投入0. 81克HOBt(O. 006mol)、乙腈80ml、6. 4克上步產物2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二甲酯(0. 02mol)和2-甲基丙烯酸2. 6克(0. 03mol)，氮氣保護，冷卻到0。C左右分次加入4. 13克DCC(O. 02mol)，控溫在0 5°C。加完後室溫反應10小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加60ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥4h得6. 5g白色固體，收率84. 1 % 。
熔點155 159t:
元素分析 Calcd(C15H22N408) :C， 46. 63 ;H， 5. 74 ;N， 14. 50。
Found (C15H22N408) :C，46. 61 ;H，5. 55 ;N， 14. 44。
實施例4:
2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯的製備 (1)2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯的製備 在反應瓶中投入氨基丙二酸二正丙酯鹽酸鹽12g(0. 05mol)和80ml去離子水，
攪拌下慢慢加入8.4克(0. lmol)碳酸氫鈉粉末，加完後攪拌反應30分鐘，乙酸乙酯
(100ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨基丙二酸二
正丙酯。 在一反應釜中投入2g 1-羥基苯並三唑(H0BT) (0. 015mol)、乙腈150mL、預先製備的氨基丙二酸二正丙酯(0. 05mol)和14. 4克Boc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(0. 05mol)，氮氣保護，冷卻到Ot:左右分次加入10. 3g 二環己基碳二亞胺(0. 05mol)，控溫在5°C以下。加完後室溫反應20小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加50ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，40。C減壓乾燥4h得固體19g，收率80. 2% 。
元素分析 Calcd(C20H34N409) :C， 50. 62 ;H， 7. 22 ;N， 11. 81。
Found (C20H34N409) :C，50. 45 ;H，7. 16 ;N， 11. 77。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯的製備 在反應瓶中投入18g上步產物2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正
丙酯(0. 038mol)和二氯甲烷150ml，攪拌下慢慢加入三氟乙酸8. 7g(0. 076mol)，室溫攪拌
反應25小時，有固體析出，冷卻到(TC，使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，4(rC減壓乾燥
6h得2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯三氟乙酸鹽。將2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯三氟乙酸鹽與50ml水混
合攪拌，緩慢加入3. 2g碳酸氫鈉粉末(0. 038mol)，加完後攪拌反應15分鐘，乙酸乙酯
(60ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，4(TC減壓濃縮除去溶劑得固體11. 2g，
收率79%。 元素分析 Calcd(C15H26N407) :C， 48. 12 ;H， 7. 00 ;N， 14. 96。
Found (C15H26N407) :C，47. 97 ;H，6. 92 ;N， 14. 87。 (3)2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯的製備
在反應瓶中投入O. 81克H0Bt(0. 006mol)、乙腈100ml、ll克2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正丙酯(0. 03mol)和2-甲基丙烯酸3. 1克(0. 036mol)，氮氣保護，冷卻到0度左右分次加入6. 2克DCC (0. 03mol)，控溫在0 5°C 。加完後室溫反應15小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加50ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥得llg白色固體，收率82. 9%。
元素分析 Calcd(C19H30N408) :C， 51. 58 ;H， 6. 83 ;N， 12. 66。
Found (C19H3。N408) :C，51.48 ;H，6.81 ;N，12.59。
實施例5: 2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯的製備 (1)2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯的製備 在反應瓶中投入氨基丙二酸二異丙酯鹽酸鹽24g(0. lmol)和150ml去離子水，攪拌下慢慢加入16.8克(0. 2mol)碳酸氫鈉粉末，加完後攪拌反應30分鐘，乙酸乙酯(200ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨基丙二酸二異丙酯。 在一反應釜中投入2. 7g 1-羥基苯並三唑(HOBT) (0. 02mol)、乙腈300mL、預先製備的氨基丙二酸二異丙酯(0. lmol)和23克Boc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(0. 08mo1)，氮氣保護，冷卻到Ot:左右分次加入20. 6g 二環己基碳二亞胺(0. lmol)，控溫在5°C以下。加完後室溫反應15小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加100ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，40。C減壓乾燥4h得固體35g，收率73. 8% 。
元素分析 Calcd(C20H34N409) :C， 50. 62 ;H， 7. 22 ;N， 11. 81。
Found (C20H34N409) :C，50. 52 ;H，7. 19 ;N，ll. 72。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯的製備 在反應瓶中投入23. 7g上步產物2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二
異丙酯(0. 05mol)和二氯甲烷300ml ，攪拌下慢慢加入三氟乙酸28. 5g(0. 25mol)，室溫攪拌
反應40小時，有固體析出，冷卻到(TC，使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，4(rC減壓乾燥
6h得2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯三氟乙酸鹽。 將2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯三氟乙酸鹽與100ml水混合攪拌，緩慢加入12. 6g碳酸氫鈉粉末(0. 15mol)，加完後攪拌反應20分鐘，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，4(TC減壓濃縮除去溶劑得固體14. 2g，收率75. 9%。
元素分析 Calcd(C15H26N407) :C， 48. 12 ;H， 7. 00 ;N， 14. 96。
Found (C15H26N407) :C，48. 05 ;H，6. 98 ;N， 14. 82。 (3) 2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯的製備
在反應瓶中投入O. 81克HOBt(O. 006mol)、乙腈100ml、ll克2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯(0. 03mol)和2-甲基丙烯酸3. 4克(0. 039mol)，氮氣保護，冷卻到0度左右分次加入6. 2克DCC (0. 03mol)，控溫在0 5°C 。加完後室溫反應20小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加50ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥得11. 5g白色固體，收率86.6%。
元素分析 Calcd(C19H30N408) :C， 51. 58 ;H， 6. 83 ;N， 12. 66。
Found (C19H3。N408) :C， 51. 52 ;H， 6. 79 ;N， 12. 61 。
實施例6: 2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯的製備
(1)2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯的製備
在反應瓶中投入氨基丙二酸二叔丁酯鹽酸鹽13. 4g(0. 05mol)和40ml去離子水，攪拌溶解後慢慢加入8. 4克(0. lmol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20分鐘，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得氨基丙二酸二叔丁酯(待用)。
在另一反應瓶中投入1. 35g l-羥基苯並三唑(HOBT) (0. 01mol)、乙腈500ml、 預先製備的氨基丙二酸二叔丁酯(0. 05mol)和16. 4克Fmoc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸 (0. 04mol)，氮氣保護，冷卻到(TC左右分次加入10. 3g 二環己基碳二亞胺(0. 05mol)，控溫 在5t:以下。加完後室溫反應24小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加60ml乙醚攪拌， 析出固體，過濾，40°C減壓乾燥6h得灰白色固體26. 1 g，收率83. 7 % 。
元素分析 Calcd(C32H40N409) :C，61. 47 ;H，6. 45 ;N，8. 97。
Found (C32H40N409) :C，60. 47 ;H，6. 42 ;N，8. 92。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯的製備 在反應瓶中投入上步產物2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁
酯25g(0. 04mol)、無水哌啶17g(0. 2mol)和二甲基甲醯胺120ml，攪拌，室溫反應1小時，向
反應瓶中慢慢加入1440ml乙醚，有大量固體析出，攪拌30min使其析晶完全，過濾，濾餅乙
醚洗滌，減壓乾燥得12. lg類白色固體，收率75.2X。 元素分析 Calcd(C17H30N407) :C， 50. 74 ;H， 7. 51 ;N， 13. 92。
Found (C17H3。N407) :C， 50. 58 ;H， 7. 46 ;N， 13. 85。 (3)2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯的製備
在反應瓶中投入O. 81克HOBt(O. 006mol)、乙腈100ml、8g上步產物2_(甘氨醯甘 氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯(0. 02mol)和2-甲基丙烯酸2. 1克(0. 024mol)，氮氣 保護，冷卻到0。C左右分次加入4. 1克DCC(O. 02mol)，控溫在0 5°C。加完後室溫反應10 小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加50ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥4h 得8. 6g白色固體，收率76.3%。
元素分析 Calcd(C21H34N408) :C， 53. 61 ;H， 7. 28 ;N， 11. 91。
Found (C21H34N408) :C， 53. 52 ;H， 7. 14 ;N， 11. 86。
實施例7: 2-(2_甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯的製備 (1)2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯的製備 在反應瓶中投入氨基丙二酸二異丁酯鹽酸鹽13. 4g(0. 05mol)和40ml去離子水，
攪拌溶解後慢慢加入8. 4克(0. lmol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20
分鐘，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得
氨基丙二酸二異丁酯。 在一反應釜中投入2. O克l-羥基苯並三唑(H0BT) (0. 015mol)、乙腈400mL、 預先製備的氨基丙二酸二異丁酯(0.05mol)和11.5克Boc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸 (0. 04mol)，氮氣保護，冷卻到(TC左右分次加入10. 3g 二環己基碳二亞胺(0. 05mol)，控溫 在5t:以下。加完後室溫反應25小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加40ml乙醚攪拌， 析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥6h得固體14. 8g，收率73. 5% 。
元素分析 Calcd(C22H38N409) :C， 52. 58 ;H， 7. 62 ;N， 11. 15。
Found (C22H38N409) :C，52. 46 ;H，7. 53 ;N， 11. 10。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯的製備 在反應瓶中投入10g上步產物2- (Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異
丁酯(0. 02mol)和二氯甲烷lOOml，攪拌下慢慢加入三氟乙酸6. 8g(0. 06mol)，室溫攪拌反
應30小時，有大量固體析出，冷卻到0t:，使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，4(rC減壓幹
燥6h得2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯三氟乙酸鹽。 將2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯三氟乙酸鹽與50ml水
混合攪拌，緩慢加入3. 4g碳酸氫鈉粉末(0. 04mol)，加完後攪拌反應30分鐘，乙酸乙酯
(60ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，4(TC減壓濃縮除去溶劑得固體5. 6g，
收率69. 6%。 元素分析 Calcd(C17H30N407) :C， 50. 74 ;H， 7. 51 ;N， 13. 92。
Found (C17H3。N407) :C，50. 66 ;H，7. 44 ;N， 13. 93。 (3)2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丁酯的製備
在反應瓶中投入0. 38克HOBt (2. 8mmo1)、乙腈80ml 、5. 5克2-(甘氨醯甘氨醯甘氨 醯基)氨基丙二酸二異丁酯(0.014mol)和2-甲基丙烯酸1.7克(0. 02mol)，氮氣保護，冷 卻到0度左右分次加入2. 9克DCC(O. 014mol)，控溫在0 5°C。加完後室溫反應20小時。 過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥得5. 6g白色固 體，收率85. 5%。
元素分析 Calcd(C21H34N408) :C， 53. 61 ;H， 7. 28 ;N， 11. 91。
Found (C21H34N408) :C， 52. 99 ;H， 7. 25 ;N， 11. 84。
實施例8: 2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯的製備
(1)2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯的製備
在反應瓶中投入氨基丙二酸二異戊酯鹽酸鹽14. 8g(0. 05mol)和60ml去離子水， 攪拌溶解後慢慢加入8. 4克(0. lmol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20 分鐘，乙酸乙酯(80ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得 氨基丙二酸二異戊酯(待用)。 在另一反應瓶中投入1. 35g l-羥基苯並三唑(HOBT) (0. 01mol)、乙腈500ml、 預先製備的氨基丙二酸二異戊酯(0. 05mol)和16. 4克Fmoc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸 (0. 04mol)，氮氣保護，冷卻到(TC左右分次加入10. 3g 二環己基碳二亞胺(0. 05mol)，控溫 在5t:以下。加完後室溫反應20小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加60ml乙醚攪拌， 析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥6h得灰白色固體26. 2g，收率80. 2% 。
元素分析 Calcd(C34H44N409) :C，62. 56 ;H，6. 79 ;N，8. 58。
Found (C34H44N409) :C，62. 49 ;H，6. 66 ;N，8. 49。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯的製備 在反應瓶中投入上步產物2-(Fmoc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯26. lg(O. 04mol)、無水哌啶13. 6g(0. 16mol)和二甲基甲醯胺120ml，攪拌，室溫反應 30min，向反應瓶中慢慢加入1200ml乙醚，有大量固體析出，攪拌30min使其析晶完全，過 濾，濾餅乙醚洗滌，減壓乾燥得12. 6g類白色固體，收率73. 2% 。
元素分析 Calcd(C19H34N407) :C， 53. 01 ;H， 7. 96 ;N， 13. 01 。
Found (C19H34N407) :C， 52. 95 ;H， 7. 88 ;N， 12. 94。 (3) 2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯的製備
在反應瓶中投入0. 76克HOBt (5. 6mmo1)、乙腈120ml 、 12g上步產物2-(甘氨醯甘 氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯(0. 028mol)和2-甲基丙烯酸2. 9克(0. 034mol)，氮 氣保護，冷卻到Ot:左右分次加入5. 8克DCC (0. 028mol)，控溫在0 5°C 。加完後室溫反應 10小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加80ml乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥 4h得llg白色固體，收率79. 5%。
元素分析 Calcd(C23H38N408) :C，55.41 ;H，7.68 ;N，11.24。
Found (C23H38N408) :C，55. 33 ;H，7. 62 ;N， 11. 19。
實施例9 : 2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯的製備 (1)2-(Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯的製備 在反應瓶中投入氨基丙二酸二正戊酯鹽酸鹽14. 8g(0. 05mol)和40ml去離子水，
攪拌溶解後慢慢加入8. 4克(0. lmol)碳酸氫鈉粉末，有大量氣泡放出，加完後攪拌反應20
分鐘，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓濃縮除去溶劑，得
氨基丙二酸二正戊酯。 在一反應釜中投入2. O克l-羥基苯並三唑(HOBT) (0. 015mol)、乙腈400mL、 預先製備的氨基丙二酸二正戊酯(0.05mol)和11.5克Boc-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸 (0. 04mol)，氮氣保護，冷卻到(TC左右分次加入10. 3g 二環己基碳二亞胺(0. 05mol)，控溫 在5t:以下。加完後室溫反應25小時。過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加40ml乙醚攪拌， 析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥6h得固體20. 2g，收率76. 1 % 。
元素分析 Calcd(C24H42N409) :C，54. 33 ;H，7. 98 ;N， 10. 56。
Found (C24H42N409) :C，54. 28 ;H，7. 84 ;N， 10. 47。 (2)2_(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯的製備 在反應瓶中投入20g上步產物2- (Boc-甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正
戊酯(0. 038mol)和二氯甲烷200ml，攪拌下慢慢加入三氟乙酸17. lg(O. 15mol)，室溫攪拌
反應30小時，有大量固體析出，冷卻到0t:，使其析晶完全，過濾，濾餅乙醚洗滌，4(rC減壓
乾燥6h得2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯三氟乙酸鹽。 將2-(甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯三氟乙酸鹽與100ml水
混合攪拌，緩慢加入6. 7g碳酸氫鈉粉末(0. 08mol)，加完後攪拌反應30分鐘，乙酸乙酯
(100ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾除去乾燥劑，4(TC減壓濃縮除去溶劑得固體12g，
收率73. 6%。
元素分析 Calcd(C17H30N407) :C， 50. 74 ;H， 7. 51 ;N， 13. 92。
Found (C17H3。N407) :C，50. 66 ;H，7. 44 ;N， 13. 93。 (3) 2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二正戊酯的製備
在反應瓶中投入0. 38克HOBt (2. 8mmo1)、乙腈80ml 、5. 5克2_ (甘氨醯甘氨醯甘氨 醯基)氨基丙二酸二正戊酯(0. 014mol)和2-甲基丙烯酸1. 7克(0. 02mol)，氮氣保護，冷 卻到0度左右分次加入2. 9克DCC(O. 014mol)，控溫在0 5°C。加完後室溫反應20小時。 過濾析出的固體，濃縮除去溶劑加乙醚攪拌，析出固體，過濾，4(TC減壓乾燥得5. 6g白色固 體，收率85. 5%。
元素分析 Calcd(C23H38N408) :C， 55. 41 ;H， 7. 68 ;N， 11. 24。
Found (C23H38N408) :C，55. 40 ;H，7. 60 ;N， 11. 20。
實施例10 : 聚甲基丙烯酸羥丙酯基_三甘氨醯基_氨基丙二酸二乙酯的製備(AP5195)
在反應瓶中投入57.6g甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA，0.4mol)、按實施例1製備的 10. 4克2-(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯(0. 025mol)、 250mL無水甲苯，攪拌混勻後加入1.21g過氧化苯甲醯(BPO，O. 005mol) ，85。C避光反應20 小時，冷卻析出固體。濃縮去除大部分溶劑後過濾，濾餅用150ml乙酸乙酯打漿並攪拌1小 時(儘量去除甲苯和少量雜質)，過濾，濾餅減壓乾燥得白色54.8克。收率80.6%。
所製備產物經凝膠色譜分析，色譜圖見附圖1。檢測方法Agilent HPLC系統配有RID示差檢測器，PL Aquagel-OHMixed-H色譜 柱，流動相為MeOH : 10mMLiC104 (35/65)。
實施例11 : 氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac的製備(AP5346) 在50ml的反應瓶中投入2. 8克(6. 44mol)環己二胺硝基合鉑DACHPt (N03)2、26mL 水和0. 2mL5X硝酸，用鋁箔包裹反應瓶(避光)，加熱到7(TC反應1小時，得一澄清液，冷卻 到室溫備用。 在另一反應瓶中投入10. 0克上步反應產物(5. 066mmol Ame，實施例10)禾P 56. 6ml 水，用2mol/L氫氧化鈉溶液調ra到12. 6，保持該ffl值常溫反應30分鐘，ffl值基本不動， 水解完全後5 %硝酸調ra到7. 4，用0. 22 ii m濾膜過濾，濾液移到反應瓶中，劇烈攪拌下加 入上述備用液。ra值下降到4. 8，用2mol/L氫氧化鈉溶液調ffl到5. 2，並保持該ffl值反 應2小時，用2mol/L氫氧化鈉溶液調ra到7. 4，升溫到38°C ，在該ffl值下保溫反應17小 時，0. 22 i！ m微孔濾膜過濾該反應液，濾液用切相流過濾設備純化，(透過體積是5倍量)， 純化液加水稀釋到100mL加入1. 1688克(20mmol)氯化鈉、1. 56克(6. 4mmo1)磷酸氫二鈉 (Na2HP04. 7H20)和0. 2208克(1. 6,1)磷酸二氫鈉(NaH2P04. H20)，攪拌溶解，調PH到7. 4， 並加熱到38°C ，該ra下保溫38t:靜置反應4. 5小時，0. 22 ii m的濾膜過濾，濾液切相流純 化，(透過體積是7倍量)，所得溶液經凍幹得8. 95克類白色固體，收率76. 3% 。
所製備產物經凝膠色譜分析，見附圖2。檢測方法同實施例10。
實施例12 :
聚甲基丙烯酸羥丙酯基_三甘氨醯基_氨基丙二酸二異丙酯的製備 在反應瓶中投入77.8g甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA，O. 54mol)、按實施例5製備的
2_(2-甲基丙烯醯胺基甘氨醯甘氨醯甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯15克(0. 034mol)、
300mL無水甲苯，攪拌混勻後加入0. 8g偶氮二異丁腈(AIBN，O. 005mol) ，85。C避光反應18
小時，冷卻析出固體。濃縮去除大部分溶劑後過濾，濾餅用250ml乙酸乙酯打漿並攪拌1小
時(儘量去除甲苯和少量雜質)，過濾，濾餅減壓乾燥得白色78克，收率84.1%。 實施例13 : 氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac的製備(AP5346) 在50ml的反應瓶中投入13. 4克(0. 031mmo1)環己二胺硝基合鉑DACHPt (N03)2、 125mL水和lmL5X硝酸，用鋁箔包裹反應瓶(避光)，加熱到7(TC反應1小時，得一澄清液， 冷卻到室溫備用。 在另一反應瓶中投入48克聚甲基丙烯酸羥丙酯基_三甘氨醯基_氨基丙二酸二 異丙酉旨(0. 024mol Ame，實施例12)和270ml水，用2mol/L氫氧化鈉溶液調PH到12. 6，保
持該ra值常溫反應30分鐘，ra值基本不動，水解完全後5%硝酸調ra到7. 4，用O. 22y m
濾膜過濾，濾液移到反應瓶中，劇烈攪拌下加入上述備用液。PH值下降到4.8，用2mol/L氫 氧化鈉溶液調ra到5. 2，並保持該ra值反應2小時，用2mol/L氫氧化鈉溶液調ffl到7. 4， 升溫到38°C ，在該ra值下保溫反應17小時，0. 22 ii m微孔濾膜過濾該反應液，濾液用切相 流過濾設備純化，(透過體積是5倍量)，純化液加水稀釋到200mL加入5. 61克(0. 096mol) 氯化鈉、7. 49克(60. 04mol)磷酸氫二鈉(Na2HP04. 7H20)和1. 06克(7. 7,1)磷酸二氫鈉 (NaH2P04. H20)，攪拌溶解，調PH到7. 4，並加熱到38°C ，該PH下保溫38。C靜置反應4. 5小 時，0. 22 m的濾膜過濾，濾液切相流純化，(透過體積是7倍量)，所得溶液經凍幹得39. 5 克類白色固體，收率70%。
權利要求
一種如下述結構式的2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)其中R＝(C1～C5)烷基 (I)。F2009102132574C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物 (I)，其特徵在於化合物(I)選自2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二甲 酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨 醯基)氨基丙二酸二正丙酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二異丙酯、 2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二正丁酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨 醯基)氨基丙二酸二異丁酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二叔丁酯、 2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二仲丁酯、2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨 醯基)氨基丙二酸二正戊酯、2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二異戊酯、 2_(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一種。
3. 權利要求1所述2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其 製備方法包括(a)以如下述結構式的氨基丙二酸酯(II)為原料，與如下述結構式的化合物(III)反 應，製得如下述結構式的化合物(IV);氨基丙二酸酯(II)結構式為formula see original document page 2其中R二 (Cl C5)烷基； 化合物(III)的結構式為formula see original document page 2其中P為9-芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)保護； 化合物(IV)的結構式為formula see original document page 2其中P為9-芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)保護，R 化合物(IV)進一步脫保護反應製得如下述結構式的化合物(V)化合物(V)的結構式為formula see original document page 3其中R二 (Ci C5)烷基 (V)(c)使化合物(V)與2-甲基丙烯酸進行縮合反應製得2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯 基)氨基丙二酸酯化合物(I)其中r二 (Cl c5)烷基 (1)。formula see original document page 3
4. 根據權利要求3所述2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)， 其製備方法包括(a) 將氨基丙二酸酯(n)、乙腈、l-羥基苯並三唑(H0BT)與化合物(III)混合，冷卻， 分次加入二環己基碳二亞胺(DCC)，室溫反應10 30小時後，濾除析出的固體，濃縮去除溶 劑，加乙醚析出固體，過濾，乾燥製得化合物(IV);其中氨基丙二酸酯(II)與l-羥基苯並三唑(HOBT)摩爾比為1 : 0. 1 0. 3 ;氨基丙 二酸酯(II)與化合物(III)摩爾比為1 : 0. 75 1. 0 ;氨基丙二酸酯(II)與二環己基碳 二亞胺摩爾比為1:1;(b) 將上述化合物(IV)，其中保護基團P為9-芴甲氧羰基，與無水哌啶在二甲基甲醯 胺中室溫反應15 60分鐘後，加乙醚使固體析出，過濾，乾燥製得化合物(V);其中化合物(IV)與無水哌啶的摩爾比為l : 3 5 ;二甲基甲醯胺與乙醚體積比為1 : 8 12;或將上述化合物(IV)，其中保護基團P為叔丁氧羰基，在二氯甲烷中與三氟乙酸室溫 反應25 40小時，冷卻，過濾，所得固體在水中與碳酸氫鈉反應，乙酸乙酯提取，乾燥，過濾，蒸餾得化合物(V);其中化合物(IV)與三氟乙酸的摩爾比為1 : 2 5 ;化合物(IV)與 碳酸氫鈉的摩爾比為l:1 3;(c) 將化合物(V)、2-甲基丙烯酸、乙腈與l-羥基苯並三唑(HOBT)混合，冷卻，分次加 入二環己基碳二亞胺(DCC)，室溫反應10 30小時後，濾除析出的固體，濃縮去除溶劑，加 乙醚析出固體，過濾，乾燥製得2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物 (I);其中化合物(V)與l-羥基苯並三唑(HOBT)摩爾比為1 : 0. 1 0. 3 ;化合物(V)與2-甲基丙烯酸摩爾比為i : 1 1.5;2-甲基丙烯酸與二環己基碳二亞胺摩爾比為i : i。
5. 根據權利要求2所述的一種2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合 物(I)為如下結構式的2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸二乙酯，其分子式 為C17H26N408，formula see original document page 4(1)。
6.權利要求1所述的2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯化合物(I)用 於氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac的製備。
全文摘要
本發明涉及的是一種如下述結構式的2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯(I)及其製備方法、應用。2-(2-甲基丙烯醯胺基三甘氨醯基)氨基丙二酸酯(I)可應用於製備氨基丙二酸酯鉑絡合物Prolindac；本製備方法合成步驟短，操作簡便，產品質量好，收率高，易於工業化生產。其中R＝(C1～C5)烷基。
文檔編號C07K5/00GK101724018SQ20091021325
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月4日 優先權日2009年11月4日
發明者伏世建, 宗在偉, 楊建楠, 趙俊 申請人:江蘇奧賽康藥業有限公司