對人促生長素抑制素受體亞型具有不同選擇性的促生長素抑制素類似物的組合的製作方法

2023-11-30 18:05:46 2

專利名稱：對人促生長素抑制素受體亞型具有不同選擇性的促生長素抑制素類似物的組合的製作方法
對人促生長素抑制素受體亞型具有不同選擇性的 促生長素抑制素類似物的組合
本發明涉及對五種人促生長素抑制素受體亞型SSTR1、 SSTR2、 SSTR3、 SSTR4和SSTR5(SSTRl-5)具有不同選擇性的兩種或多種促生長 素抑制素(SRIF)4莫擬肽(也稱為促生長素抑制素-或SRIF-類似物)的組合、 該組合在治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾病中的用 途和包含該組合的藥物組合物。
促生長素抑制素是一種具有如下結構的十四肽
I I
H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 12 345 6 7 89 10 " 12 13 14
促生長素抑制素類別是一類已知的小肽，包含天然存在的促生長素抑
制素-14和具有促生長素抑制素相關活性的類似物，例如A.S. Dutta在 Small Peptides, VoU9， Elsevier (1993)中所公開的。此處使用的"促生長素 抑制素類似物"意指任何直鏈或環狀多肽，其結構基於天然存在的促生長 素抑制素-14的結構，其中一個或多個胺基酸單元,皮去除和/或^L一個或多 個其他氨基基團所替代，和/或其中 一個或多個功能團被一個或多個其他功 能團所替代，和/或一個或多個基團被一個或幾個其他同構(isosteric)基團所 替代。 一般而言，該術語涵蓋所有顯示促生長素抑制素相關活性的天然促 生長素抑制素-14的修飾衍生物，例如它們與五種促生長素抑制素受體 (SSTR)中的至少一種結合，優選在nMolar範圍內。
天然促生長素抑制素在納摩爾水平即可結合和激活所有五種促生長素 抑制素受體(SSTRl-5)，由此引發多種生理學效應。
大多數人(神經)內分泌腫瘤表達多種SSTR。
受體亞型的結合親和力不同，常常以明顯更高的親和力與某一種或少數幾 種受體亞型選擇性結合。
特別值得關注的主要靶向SSTR2的促生長素抑制素類似物包括如下 化合物
a (D)Phe-Cys-Phe陽(D)T卬-Lys畫Thr-Cys畫Thr-ol
也稱作奧曲肽(octreotide)
b. (D)PheCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
c. (D) Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 也稱作伐普肽(vapreotide)
d. (D) Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
e. (D)PheCys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
f. 3畫(2國(萘基)腸(D)Ala-Cys-Tyr國(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 也稱作蘭瑞肽(lanreotide)
g. (D)PheCysTyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2
h. 3國(2畫萘基)-Ala-Cys畫Tyr-(D)Trp畫Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2
i. (D)Phe-Cys-P-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 j. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH2 k. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH2.
優選的主要靶向SSTR2的促生長素抑制素類似物是奧曲肽。 特別值得關注的主要靶向SSTR5的促生長素抑制素類似物已在例如
WO 97/01579中述及。所述促生長素抑制素類似物包含式I的^J^酸序列，
國(D/L)Trp-Lys畫X廣X2- I
其中X,為式(a)或(b)的基團，
formula see original document page 5
其中R，是任選取代的苯基，其中取代基可以是囟素、甲基、乙基、曱氧基 或乙氧基，formula see original document page 6
其中z!是o或s，且
X2是在Ca側鏈具有芳族殘基的a-胺基酸，或選自Dab、 Dpr、 Dpm、 His、 (Bzl)HyPro、蓬汾基-Ala、環己基-Ala和叔丁基-Ala的^J^酸單元， 所述序列的Lys殘基對應於天然促生長素抑制素-14的殘基Lys9。
特別值得關注的主要靶向SSTR5的促生長素抑制素類似物已在例如 WO 02/10192中t良。所述促生長素抑制素類似物包含下式化合物，
也稱為環[{4-(NH2-C2H4-NH-COO-)Pro}-Phg-DTrpLys-Tyr(4-Bzl)-Phe
或帕瑞肽(pasireotide),以及其非對映異構體和混合物、游離形式、鹽或復 合物形式或者4皮保護形式。Phg表示-HN-CH(C6Hs)-CO-， Bzl表示千基。
除了對SSTR1、 2和3具有高結合親和力外對SSTR5具有非常高的結 合親和力的化合物如帕瑞肽，已經顯示與主要靶向SSTR2(較少程度靶向 SSTR5)的化合物如奧曲肽相比，對若干激素(例如GH、 GH依賴和GH非 依賴性IGF-1分泌、ACTH、皮質醇以及皮質酮)的分泌具有更強的抑制作 用及較少的快速耐受現象。這提供了一種可能性，即如帕瑞肽這樣的化合 物對在其激素分泌組織或腫瘤中主要表達SSTR5且較少表達或者不表達 SSTR2的動物或患者具有活性。
帕瑞似目對奧曲肽增加的功效已經在耐受奧曲肽的肢端肥大症患者中
和奧曲肽治療無效的一種疾病即原發性庫欣病患者中得到證實。帕瑞肽相
對奧曲肽的優越性還在患有GEP/NET腫瘤的患者中得到證實，該腫瘤在 用奧曲肽長期治療後變得快速免疫，而用帕瑞肽治療後恢復功能反應性。
但是，強烈靶向SSTR5而較弱靶向SSTR2的化合物如帕瑞肽有時顯 示葡萄糖水平升高的不期望副作用，這在主要靶向SSTR2(較少耙向 SSTR5)的化合物如奧曲肽中較少發現。
帕瑞肽的促血糖升高效應是劑量依賴性的，然而即使高劑量的奧曲肽 也不會增加血漿葡萄糖。這意味著帕瑞肽同時激活SSTR2不足以逆轉激活 SSTR5誘導的高血糖症。同樣，奧曲肽同時激活SSTR5也不足以誘導高 血糖症。
現已令人驚訝地發現主要靶向SSTR5的化合物和主要靶向SSTR2 的化合物的組合仍然保持對激素分泌(如GH和IGF-1血漿水平)的強抑制 作用，同時不顯示或顯示顯著減少的促血糖升高副作用。通過限制其促高 血糖的副作用，該協同作用允許在這類組合中使用較高劑量的主要靶向 SSTR5的化合物。還可以增加主要靶向SSTR5化合物和主要靶向SSTR2 化合物的功效而不增加促血糖升高效應，或者使用較低劑量的主要靶向 SSTR5的化合物和主要靶向SSTR2的化合物而仍然具有較好的功效。
如

圖1所示，10照/kg帕瑞肽在注射後lh內，相對於對照增加AUC 葡萄糖水平56%。相比之下，相同劑量的奧曲肽對該參數沒有影響。各為 0.5、 2.5、 5、 7.5和15照/kg的兩種物質的組合改變AUC葡萄糖水平分別 僅為7、 -2、 6、 -1和14%。該結果證實與單獨的帕瑞^目比，帕瑞 肽和奧曲肽的組合導致較小的或甚至不導致葡萄糖增加。
由於已知奧曲肽(^/2 =卯min)和帕瑞肽(h/2 = llh)之間的藥動學差異， 故在應用後的第一*J、時內比較兩種化合物的效應最為適當(Schmid and Silva， 2005， J. Endocrine. Invest. 28:28-35)。
在另外的試驗中，可以證實分別在應用後l小時內，甚至低50%和 66 o/。劑量的奧曲肽也能防止由10和30|iig/kg帕瑞肽i秀導的高血糖症。
為了研究兩種化合物的共同功效，單獨的帕瑞肽和奧曲肽(3和10jag/kg/h)和各種組合(1.5、 5和10照/kg/h)持續輸注14天。在用3和 10pg/kg/h帕瑞肽單獨長期治療期間，葡萄糖的血漿水平在治療的第1天和 第7天略樣i但顯著地升高(圖2)。相比之下，奧曲肽沒有作用或者引起血漿 葡萄糖少量但顯著的降低。令人驚訝的是，組合應用1.5、 5和10照/kg/h 奧曲肽和帕瑞肽沒有增加血漿葡萄糖，在所有組合組中的葡萄糖水平與用 奧曲肽治療7天和14天組難以區分。
對於藥學用途而言，組合應用奧曲肽和帕瑞肽後葡萄糖降低的意外發 現是最為相關的，如果該組合不降低單個活性劑功效的話。IGF-1水平和 體重的數據明確證實低50 %劑量的組合顯示與單獨應用高劑量相同的功 效(圖3和圖4)。意想不到的是，同時應用的甚至低7倍劑量的兩種化合物 的組合(1.5jag/kg/h)，對IGF-1(圖3)和體重(圖4)顯示出與本實驗中測試的 最大劑量(10照/kg/h)帕瑞^bf目同的功效。藥理學上更相關的可能是良現了 組合應用相同劑量10照/kg/h或甚至低50%劑量的每種化合物，與單獨的 10jag/kg/h帕瑞肽相比，在第1天引起顯著更強的IGF-1抑制。
總之，這些結果表明這兩種化合物的組合不僅增加它們的功效(基於 IGF-1水平)，而且該組合還降低帕瑞肽引起的^jk糖升高副作用。
附圖簡要說明
圖1:對血漿葡萄糖水平的急性效應
大鼠急性皮下注射奧曲肽和帕瑞肽(l和10照/kg)及其不同組合對注射 後0至1小時之間累積葡萄糖水平的作用(每組6隻動物)。
*表示相對於帕瑞肽10jig/kg具有統計學顯著性，§表示相對於載體對 照具有統計學顯著性。 圖2:對血漿葡萄糖濃度的長期效應
長期應用單獨的奧曲肽和帕瑞肽以及兩者組合對大鼠血漿葡萄糖濃度 的效應。對於單一4匕合物以3和10ng/kg/h、對於組合以1.5、 5和10|ng/kg/h 通過滲透微泵連續輸注化合物。在微泵植入之前1天以及之後1、 7和14 天測定血漿葡萄糖水平。
§和*分別表示相對於第-1天和相對於同一天的載體對照具有統計學顯著性。
圖3:對血漿IGF-1水平的長期效應
長期應用單獨的奧曲肽和帕瑞肽以及兩者組合對大鼠IGF-1血漿水平 的效應。對於單一化合物以3和10照/kg/h、對於組合以1.5、 5和10照/kg/h 通過滲透微泵連續輸注化合物。在微泵植入之前1天以及之後1、 7和14 天測定IGF-1血漿葡萄糖水平。 *表示相對於同 一天的載體對照具有統計學顯著性。 圖4:對體重的長期效應
長期應用單獨的奧曲肽和帕瑞肽以及兩者組合對大鼠體重的效應。對 於單一化合物以3和10jig/kg/h、對於組合以1.5、 5和10照/kg/h通過滲透 微泵連續輸注化合物。大鼠的體重表示為治療7天和14天後的體重與微泵 植入前1天體重相比的體重變化百分數。
另一方面，本發明涉及包含至少兩種不同促生長素抑制素(SRIF)類似 物的組合，其中一種SRIF-類似物主要耙向SSTR2，另一種SRIF-類似物 主要靶向SSTR5(以下稱為本發明的組合)；該組合在治療由促生長素抑制 素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾病中的用途；和包含本發明組合的藥物組合物。
用於此處的術語"主要耙向SSTR2的SRIF類似物"指的是這樣的化 合物，其對SSTR2具有高結合親和力，優選IC5(Xlnmo1/1,對SSTR1、 3 和4具有可變親和力，對SSTR5的結合親和力較對SSTR2的親和力至少 低5倍、優選10倍，其包括但不限於奧曲肽或蘭瑞肽。優選的主要靶向 SSTR2的SRIF類似物是奧曲肽。
用於此處的術語"主要靶向SSTR5的SRIF類似物"指的是這樣的化 合物，其對SSTR5具有高結合親和力，優選IC50<lnmol/l，對SSTR1、 3 和4具有可變親和力，對SSTR2的結合親和力較對SSTR5的親和力至少 低2倍，其包括但不限於帕瑞肽(Schmid等，Neuroendocrinol,
2004;80:47-50)。
用於此處的術語"由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾 病"包括但不限於其病因學包含或與過量GH分泌和/或過量IGF-1相關的 障礙，例如治療肢端肥大症以及治療I型或II型糖尿病，特別是其併發症， 例如血管疾病、糖尿病增殖性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、腎病、神經 病和黎明現象，和其他與胰島素或高血糖素釋放有關的代謝性疾病，例如 肥胖症、高血糖或低血糖，例如病態肥胖或者下丘腦性或高胰島素血性肥 胖，腸皮瘻和月夷瘻(pancreaticocutaneous fistula)、腸易激惹症候群、炎性 疾病，例如格雷夫斯病、炎性腸病、4艮屑病或類風溼性關節炎、多嚢性腎 病、傾倒症候群、水竭症候群(watery diarrhea syndrome)、 AIDS-相關性 腹瀉、化學治療或輻射誘發的腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌型 腫瘤(例如GEP腫瘤，例如血管活性腸多肽瘤、胰升糖素瘤、胰島素瘤類 癌等)、淋巴細胞惡性腫瘤，例如淋巴瘤或白血病，肝細胞癌、胃腸道出血， 例如靜脈曲張食管出血(varicealoesophagial bleeding),睡眠呼吸暫停、生 長激素促泌素受體瘤(grdinoma)、普-威症候群。
通過既有的試驗模型可顯示本發明的組合導致對由促生長素抑制素 受體(SSTRl-5)激活所介導疾病的有效預防或優選治療。特別是，當在本發 明的組合中施用時，主要靶向SSTR5的SRIF類似物現在可以以有效劑量 使用，而沒有或僅有減少的^i糖升高副作用。
相關領域技術人員完全能夠選擇相關的試驗模型以證實上下文中所示 的治療適應症和有益效果。例如，藥理學活性可以在臨床研究中於患有與 對奧曲肽或帕瑞肽所述類似的由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介 導疾病的患者中證實。
根據本發明的特殊發現，本發明還提供對有需要的溫血動物的由促生 長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導疾病的治療，其包括向所述動物施用 對由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾病聯合治療有效量的 本發明的組合，且其中化合物也可以以其藥學可接受的鹽形式存在。
本發明還涉及藥物組合物，其包含對由促生長素抑制素受體(SSTR1 -5)
激活所介導的疾病聯合治療有效量的本發明的組合，以及至少一種藥學可 接受的載體。
本發明還涉及本發明的組合在製備用於治療由促生長素抑制素受體
(SSTRl-5)激活所介導的疾病的藥物中的用途。
本發明還涉及商業包裝，其包括根據本發明的組合，以及用於同時、 分別或相繼使用以治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾 病的說明書。
促生長素抑制素類似物可以以游離形式或以藥學可接受的鹽形式施 用。這類鹽可以以常規方法製備，並顯示與游離化合物相同級別的活性。
用於治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導疾病的藥物組 合物包含有效量的游離鹼形式或藥學可接受鹽形式的促生長素抑制素類似 物，以及一種或多種藥學可接受的稀釋劑或載體。這類組合物可以以常規 方法配製。促生長素抑制素類似物也可以以持續釋放形式施用，例如以包 含例如生物可降解聚合物或共聚物的植入劑、微嚢、微球或納米球形式、 以脂質體製劑形式或以自身凝膠(autogel)形式，例如在與患者體液相互作 用後能夠形成凝膠的固體或半固體組合物。
例如，本發明的組合可以如US5，538，739(特別是奧曲肽)或 WO05/046645(特別是帕瑞肽)所公開配製。
促生長素抑制素類似物或其藥學可接受的鹽可以通過任何常規途徑施 用，例如胃腸外，例如以可注射溶液或懸液的形式(包括例如如上所示的持 續釋放形式)、必要時使用常規的吸收促進劑口服、鼻用或栓劑形式,或局 部，例如以眼用液體、凝膠、軟膏或懸液製劑形式，例如脂質體、微球或 納米球製劑，例如用於滴注或結膜下或眼內或眼周注射。
本發明的藥物組合物以本身已知的方式製備，包含約1%~100%、優 選約1 % ~ 40 % 、特別約20 % ~ 30 %活性成分。
通過代碼、通用名或商品名確認的活性成分的結構可以取自現行版的 標準概要"默克索引，，或資料庫，例如Patents International (如IMS World Publications)。其相應內容在此引入作為參考。所屬領域的任何技術人員
完全能夠鑑別活性成分，並基於這些參考內容同樣能夠製備並在體內或體 外標準試驗才莫型中測試藥物適應症和性質。
此處所用的術語"組合製劑，，特別定義了一種"組分包"(kit of parts), 意思是如上所定義的第一和第二活性成分可以獨立給藥，或使用具有不同 量成分的不同固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。組分包的各組 分則可以例如同時或按時間順序交錯施用，即在不同的時間點、以相同或 不同的時間間隔施用組分包的任意組分。非常優選的是，所選的時間間隔 使得組合使用各組分對所治療疾病的效果大於僅使用任一種活性成分所獲 得的效果。組合製劑中施用的活性成分1和活性成分2的總量的比例可以 變化，例如以滿足所治療患者亞群的需要或單個患者的需要，其不同的需 要可由患者的年齡、性別、體重、SSTR的表達等所致。優選地，存在至 少一種有益效果，例如第一和第二活性成分的效果相互增強，特別是協同 效果，例如高於加合的效果、另外的有益效果、較少副作用、非有效劑量 的一種或兩種第一和第二活性成分的組合治療效果以及特別是第一和第二 活性成分的強協同效果。
具體而言，本發明組合中每種活性成分的治療有效量可以同時或者以 任何次序相繼施用，各組分可以分別或者以固定組合施用。例如，才艮據本 發明的治療疾病的方法可包括同時或者以任何次序相繼、以聯合治療有效 量、優選以協同有效量、例如以對應於本文所述量的日劑量(i)施用游離或 藥學可接受鹽形式的第一種活性成分，和(ii)施用游離或藥學可接受鹽形式 的第二種活性成分。本發明組合的單個活性成分可以在治療過程中的不同 時間分別施用，或以分立或單一組合形式並行施用。此外，術語施用還包 括使用在體內轉化為活性成分的活性成分的前藥。本發明因此應理解為包 括所有這些同時或交替的治療方案，對於術語"施用"應相應解釋。
應該理解在方法的討論中，對活性成分的提及意味著還包括藥學可 接受的鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個鹼性中心，則它們可形 成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有額外的鹼性中心的相應酸加成鹽。 具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可與鹼形成鹽。活性成分或其藥
學可接受的鹽也可以以水合物的形式使用，或者包括其他用於結晶的溶劑。
此處公開的結果表明包含本發明組合的組合與任一單獨化合物相比， 在治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾病時，獲得改善的 治療效果。本發明組合的一個特別益處是可以使用較低劑量的本發明組合 的活性成分，例如不僅需要的劑量常常更小，而且應用頻率更低，或可以 用於降低副作用發生率。這符合待治療患者的意願和需求。
本發明組合的藥理學活性也可以例如在臨床研究中證明。這類臨床研 究優選是隨機、雙盲、在患有由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導 疾病的患者中的研究。這些研究尤其證明本發明組合的活性成分的協同作 用。所述研究特別適合於比較使用活性成分的單一療法和本發明組合的效 果。
本發明組合中所用每種活性成分的有效劑量可根據所用特定化合物或 藥物組合物、施用方式、待治療疾病的嚴重度而改變。因此，本發明組合 給藥方案根據多種因素選擇，包括施用途徑和患者的肝腎功能。普通技能 的內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定並處方預防、改善或阻止病症 進展所需的單一活性成分的有效量。在獲得產生功效而無毒性範圍內的活 性成分濃度中的最佳精密度需要基於活性成分到達靶點的動力學的給藥方 案。這涉及考慮活性成分的分布、平衡和清楚。
以下實施例用於闡述本發明而不限制其範圍。
介紹
基於前述大鼠實驗已知急性注射帕瑞肽引起葡萄糖增加，開始時迅 速(注射後30min內)，1 3h到達峰值，6 8h後回復基線值。大鼠反覆或 長期注射帕瑞肽導致強快速免疫。因此，在重複或長期帕瑞肽治療後，僅 觀察到主要在治療的前幾天葡萄糖中度增加。基於這些數據，預期短期實 驗最適合於檢查奧曲肽和帕瑞肽以及它們的組合對血漿葡萄糖的作用。為 了研究兩種化合物及其組合對大鼠相關參數的功效，在連續輸注化合物14 天內，測定了大鼠的血漿GH和IGF-1水平以及體重。GH和IGF-1水平
在肢端肥大症患者中升高，且在所有患者的約60%中可通過奧曲肽治療有 效降低。由於已知GH的脈沖式釋放模式和可用GH RIA的低靈敏度， IGF-1和體重(BW)水平是確定化合物對GH/IGF-1系統的功效的更可靠參 數。GH和IGF-1都是生長因子，負責動物和人類的生長，缺乏這些因子 會導致仍然生長的動物(如大鼠)生長遲緩。因此，BW結合IGF-1測量是 證實促生長素抑制素類似物功效的額外相關參數。與葡萄糖水平迅速變化 不同，IGF-1水平的改變僅在用促生長素抑制素類似物治療1 ~ 2天後觀察 到。
方法
為了研究帕瑞肽和奧曲肽組合對功效和血漿葡萄糖的影響，在成年雄 性Lewis大鼠(250 ~ 300g)中進行了以下短期和長期實驗。
在短期實驗中，將奧曲肽和帕瑞肽以及它們的組合在lml鹽水中皮下 注射於大鼠。注射後15min、 30min、 lh、 3h、 6h和8h經舌下出血取大鼠 血樣，用ACCU-Chek Compact(Roche)檢測血液葡萄糖，每次測量前對 ACCU-Chek Compact進行校準。為了測定治療對葡萄糖的總效應，使用 GraphPad Prizm. 4.0測定曲線下面積(AUC)。
在長期實驗中，將奧曲肽和帕瑞肽以及它們的組合以滲透微泵(Alzet model: 2002)皮下注於大鼠。滲透微泵;^前1天和;tiyV後1天、7天和14 天經舌下出血取大鼠血樣。用ACCU-Chek Compact (Rhoche)測定葡萄糖， 用商購ELISA(octeia rat IGF-1 ，來自Immunediagnostics， UK)測定IGF誦1 水平。
權利要求
1、一種組合，其包含至少兩種不同的促生長素抑制素(SRIF)類似物和任選的至少一種藥學可接受的載體，其中一種SRIF-類似物主要靶向SSTR2，另一種SRIF-類似物主要靶向SSTR5，其中活性成分在每種情況下以游離形式或藥學可接受的鹽形式存在；用於同時、分別或相繼使用。
2、 根據權利要求l的組合，其是組合製劑或藥物組合物。
3、 根據權利要求1或2的組合，其包含奧曲肽作為主要靶向SSTR2 的SRIF-類似物。
4、 根據權利要求1至3中任一項的組合，其包含帕瑞肽作為主要靼向 SSTR5的SRIF-類似物。
5、 在有需要的溫血動物中治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活 所介導的疾病的方法，其包括向所述動物施用對由促生長素抑制素受體 (SSTR1-5)激活所介導的疾病聯合治療有效量的根據權利要求1至4中任一 項的組合，且其中化合物也可以以其藥學可接受的鹽形式存在。
6、 藥物組合物，其包含對由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介 導的疾病聯合治療有效量的根據權利要求1至4中任一項的組合和至少一 種藥學可接受的載體。
7、 根據權利要求1至4中任一項的組合在製備用於治療由促生長素抑 制素受體(SSTRl-5)激活所介導的疾病的藥物中的用途。
8、 根據權利要求7的用途，用於治療肢端肥大症、I型或II型糖尿病、 糖尿病增殖性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、腎病、神經病、黎明現象和 其他與胰島素或高血糖素釋放有關的代謝性疾病，例如肥胖、高血糖或低 血糖，例如病態肥胖或者下丘腦性或高胰島素血性肥胖，腸皮瘻和胰瘻、 腸易激惹症候群、炎性疾病，例如格雷夫斯病、炎性腸病、銀屑病或類風 溼性關節炎、多囊性腎病、傾倒症候群、水瀉症候群、AIDS-相關性腹瀉、 化學治療或輻射誘發的腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌型胂瘤(例 如GEP肺瘤，例如血管活性腸多肽瘤、胰升糖素瘤、胰島素瘤類癌等)、 淋巴細胞惡性胂瘤，例如淋巴瘤或白血病，肝細胞癌、胃腸道出血，例如 靜脈曲張食管出血，睡眠呼吸暫停、生長激素促泌素受體瘤、普-威症候群。
9、商業包裝，其包括根據權利要求1至4中任一項的組合，以及用於 同時、分別或相繼使用以治療由促生長素抑制素受體(SSTRl-5)激活所介導 的疾病的說明書。
全文摘要
本發明涉及對人促生長素抑制素受體亞型SSTR2和SSTR5具有不同選擇性的兩種或多種促生長素抑制素(SRIF)模擬肽(也稱為促生長素抑制素類似物或SRIF-類似物)的組合、該組合在治療由促生長素抑制素受體激活所介導的疾病中的用途和包含該組合的藥物組合物。
文檔編號A61K38/31GK101378775SQ200780004991
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月7日 優先權日2006年2月9日
發明者H·施密德 申請人:諾瓦提斯公司