布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的製作方法
2023-12-03 05:07:36
專利名稱：布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的製作方法
技術領域：
本文描述的是化合物、製備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和 藥物、以及使用這些化合物和組合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
背景技術：
布魯頓酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk), —種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了 T淋巴細胞和自然殺傷細胞之外的所有造血細胞類型中表達的關鍵信號酶。Btk在連接細胞表面B細胞受體(B-cell receptor,BCR)刺激至下遊細胞內應答的B細胞信號傳導途徑中扮演至關重要的角色。Btk是B細胞發育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節物(Kurosaki，Curr Op Imm,2000, 276-281 ;SchaefTer 和 Schwartzberg, Curr Op Imm2000, 282-288)。另外，Btk 在眾多其它造血細胞信號傳導途徑中起作用，例如在巨噬細胞中的Toll樣受體(Toll likereceptor, TLR)和細胞因子受體介導的TNF-α產生、在肥大細胞中的免疫球蛋白E受體(Fe ε RI)信號傳導、在B-譜系淋巴樣細胞中抑制Fas/APO-1細胞凋亡的信號傳導以及膠原刺激的血小板聚集。參見例如 C. A. Jeffries 等(2003), JournalofBiologicalChemistry278 :26258-26264 ;N. J. Horwood 等(2003), The JournalofExperimental Medicine 197 1603-1611 ；Iwaki 等(2005), JournalofBiologicalChemistry 280(48) :40261-40270;Vassilev 等(1999), JournalofBiologicalChemistry 274(3) :1646-1656 ;Quek 等(1998), Current Biology 8(20) :1137_1140。發明概述本文描述布魯頓酪氨酸激酶(Bruton』 s tyrosine kinase,Btk)的抑制劑。本文也描述Btk的不可逆抑制劑。進一步描述Btk的不可逆抑制劑，其與Btk上的半胱氨酸殘基形成共價鍵。本文進一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸殘基(包括Cys 481殘基)並可以與所述不可逆抑制劑形成共價鍵而與Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶，本文稱為「Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物」)。本文也描述用於合成這些不可逆抑制劑的方法，使用這些不可逆抑制劑治療疾病(包括Btk的不可逆抑制作用給罹患該病的患者提供治療益處的疾病)的方法。還描述藥物製劑，其包含Btk的不可逆抑制劑。本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個的結構的化合物，及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前體藥物。在某些實施方式中，也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個所代表的結構的化合物的異構體和化學保護形式。一方面，本文提供式⑶化合物。式⑶如下
權利要求
1.一種具有以下結構式的化合物
2.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
3.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療B細胞增殖性疾病的藥物中的用途。
4.權利要求3的用途，其中所述B細胞增殖性疾病選自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
全文摘要
本發明公開了與布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)形成共價鍵的化合物。本發明也描述了Btk的不可逆抑制劑。本發明還公開了所述化合物的製備方法。本發明也公開了包含所述化合物的藥物組合物。本發明還公開了Btk抑制劑單獨使用或者與其它治療藥聯合使用以治療自身免疫性疾病或病症、異種免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。
文檔編號A61K31/519GK102887900SQ20121021702
公開日2013年1月23日 申請日期2006年12月28日 優先權日2006年9月22日
發明者L.霍尼伯格, E.維爾納, Z.潘 申請人:藥品循環公司