一種治療肝纖維化的中藥複方製劑及其製備方法
2023-12-03 05:02:41
專利名稱：一種治療肝纖維化的中藥複方製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥製藥技術領域，具體涉及一種治療肝纖維化的中藥複方製劑及其製備方法。
背景技術：
肝纖維化是各種原因損傷肝臟，導致肝細胞炎變、壞死，肝內纖維結締組織異常增生的病理過程，以細胞外基質(ECM)過量沉積為病理特徵，是各種慢性肝病共有的病理改變，是個可逆的過程。晚期肝纖維化可導致肝硬化、門脈高壓和肝功能衰竭。肝纖維化是對肝臟損傷所表現的「癒合反應」，其實質是肝臟膠原合成與分解平衡被破壞，致使肝細胞外基質(ECM)的過度沉積，並且發生組成改變或重構。因此，能否終止肝纖維化的進展甚或逆轉至正常，是治療各種慢性肝病的關鍵。能夠引起慢性肝臟損傷的疾病基本均伴有不同程度的肝纖維化，最常見的誘因是慢性丙型和B型肝炎，另外還有乙醇、血色病、空結腸吻合術、肝內膽汁淤積、機械性膽道梗阻等。中醫將慢性乙型肝纖維化主要分為5種類型肝鬱脾虛型、溼熱中阻型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、瘀血阻絡型。研究發現肝鬱脾虛型處於肝纖維化形成的初期階段，溼熱中阻型肝纖維化形成活躍，肝腎陰虛和脾腎陽虛型處於中期階段，瘀血阻絡型最高。肝纖維化的防治是一個世界性難題，目前尚無特效治療。現代肝病學奠基人Hans Popper教授指出「誰能阻止或延緩肝纖維化的發生，誰就將治癒大多數慢性肝病。」遺憾的是，迄今為止尚沒有一種藥物被批准專門用於治療肝纖維化。現代醫學治療肝纖維化尚處於試驗研究階段，如幹預某一發病環節，抗炎、抗氧化、抑制膠原合成、基因治療。極少數用於臨床的藥物療效並不理想或不良反應大難以接受。目前，尚無有效的抗肝纖維化的西藥；傳統中醫藥以整體觀念、辨證論治為原則，通過活血化瘀、疏肝健脾、養陰清熱、等方法治療肝纖維化，具有較好的療效。本發明的中藥複方製劑具活血通絡、化瘀散結之功效，治療肝纖維化療效顯著。
發明內容
本發明的目的的在於提供一種安全、有效的治療肝纖維化的中藥複方製劑及其製備方法。該製劑的劑型為口服液、膠囊劑、片劑或顆粒劑。本發明的目的是通過以下的技術方案來實現的一種治療肝纖維化的中藥複方製劑，其特徵在於它是由以下重量份配比的藥材所製成的三七1 3份，老鸛草4 6份，五味子2 4份，茜草3 5份。藥材經提取後添加不同劑型相應的輔料，用常規的製劑方法製成口服液、顆粒劑、 片劑或膠囊劑。上述中藥複方製劑的製備方法，其製備步驟如下(1)取三七、五味子、茜草3味藥材加乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存，備
(2)取老鸛草和上述三七、五味子、茜草3味藥材乙醇回流提取後的藥渣，加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮後醇沉，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將步驟(1)的乙醇回流提取液和步驟( 的醇沉液合併，濾液減壓回收乙醇並濃縮，真空乾燥，粉碎，再添加相應劑型的適量輔料製成顆粒劑、片劑、膠囊劑或將濾液減壓濃縮，濾過，分裝，滅菌，製成口服液。在步驟(1)中所述的乙醇濃度為50-90%，回流提取2-3次，每次提取1_2小時。 在步驟O)中所述的加水煎煮為2-3次，每次煎煮1-3小時。濾液減壓濃縮的相對密度為 1.05-1. 25 (65°C )，醇沉濃度為 55-85%。在步驟(3)中濾液在0. 07MPa,60-70 °C條件下減壓濃縮至相對密度為 1. 05-1. 30 (65 0C )。上述的中藥複方製劑在製備治療肝纖維化疾病藥物中的應用。方解該中藥複方製劑由三七、老鸛草、五味子、茜草組成，其功效為活血通絡，化瘀散結，主要治療肝纖維化和痰癖互結證。複方中參三七為君藥，化瘀止血，改善肝臟微循環，減輕肝損傷，增加血流量，降低肝組織中MDA含量，增加SOD活性，發揮脂質過氧化作用，具有一定的降酶保肝作用，保護肝細胞，減少肝細胞變性、壞死；抑制HSC活化、增殖，減少膠原合成，下調TIMP-I及TIMP-I/ MMP-I，促進ECM降解，減少ECM沉積。老鸛草為臣藥，疏經、活血、清熱、解毒、利溼，能抑制肝臟粒體和微粒體的脂質過氧化，並能降低血漿膽醇及GOT、GPT冰平，對於慢性肝炎患者出現的「溼熱、淤滯、蘊結、氣血不調」有較好的治療作用。五味子為佐藥，五味悉俱，酸以入肝，滋肝養腎，鹹以走腎，滋水涵木，肝腎同源，精血互資。具有護肝、促進肝臟合成蛋白和肝細胞再生的功能，並能增強肝臟的解毒功能。茜草為使藥，祛癖通絡，除疲解熱。茜草的甲醇提取物可抑制Ifep3B (人肝癌細胞株)細胞分泌HBAg，是抗HBV的有效成分，但對HepIBB細胞生存能力影響較小，亦無細胞毒作用。總之，本發明的中藥複方製劑依託於傳統的中藥醫藥文化，產品安全無毒，具活血通絡、化瘀散結之功效，可用於治療肝纖維化。本產品的研製將會給肝纖維化及各種肝病患者帶來福音，給企業帶來巨大的經濟效益，同時亦將推動醫藥產業的迅速發展。
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發明的中藥複方製劑的製備及治療肝纖維化的功效。實施例1 「抗肝纖口服液」的製備處方三七1份，老鸛草4份，五味子2份，茜草3份；製備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加50%乙醇回流提取2次，每次提取2小時，提取液及藥渣分別留存備用；(2)取老鸛草和上述步驟(1)提取後的藥渣，加水煎煮2次，每次煎煮2小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 05 (650C )，用95 %乙醇調節醇濃度為65 %，靜置過夜，濾
4過，濾液備用；(3)將上述步驟⑴的提取液和步驟(2)的醇沉液合併，濾液減壓濃縮(0. 07MPa、 60-70 °C )至相對密度為1. 10 (65 °C )，加1 %阿斯巴甜，2 %檸檬酸，攪勻，靜置12小時以上， 濾過，分裝(每支10ml)，滅菌，即得。實施例2 「抗肝纖顆粒」的製備
處方三七2份，老鸛草5份，五味子3份，茜草4份；製備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加70%乙醇回流提取2次，每次提取2小時，提取液及藥渣分別留存備用；(2)取老鸛草和上述提取後的藥渣，加水煎煮3次，每次煎煮1小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 15 (650C )，用95 %乙醇調節醇濃度為75 %，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將上述步驟(1)的提取液和步驟(2)的醇沉液合併，濾液減壓濃縮(0. 07Mpa、 60-70°C)至相對密度為1. 10(65°C)，攪勻，噴霧乾燥，加入阿斯巴甜，乾式制粒，以鋁塑複合膜分裝，每袋6g，即得。實施例3 「抗肝纖膠囊」的製備處方三七3份，老鸛草6份，五味子4份，茜草5份；製備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加80%乙醇回流提取3次，每次提取1小時，提取液及藥渣分別留存備用；(2)取老鸛草和上述提取後的藥渣，加水煎煮2次，每次煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 15 (650C )，用95 %乙醇調節醇濃度為80 %，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將上述步驟⑴的提取液和步驟(2)的醇沉液合併，濾液減壓濃縮(0. 07Mpa、 60-70°C )至相對密度為1. 25 (65°C )，加入微晶纖維素、糊精適量，制軟材，制顆粒，裝入膠囊，每粒0. 35g，即得。實施例4 「抗肝纖口服液」藥效學初步研究實驗動物SD大鼠，雌雄不限，體重180 200g，南京中醫藥大學實驗動物中心提供。實驗用藥物及試劑「抗肝纖口服液」，規格10ml/支(相當於含生藥20g)，南京中醫藥大學研製，批號1011022 ；甲基亞硝胺(DMN)，上海泛柯生物科技有限公司；四氯化碳(CCL4),分析純，上海長江化工廠；橄欖油，上海佳格食品有限公司；秋水仙鹼，日本Sigma公司。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)試劑盒，四川邁克科技有限公司；透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PCIII)、IV型膠原(CIV)試劑盒，上海海軍醫學研究所生物技術中心；肝組織超氧化物歧化(SOD)、穀胱甘肽(GSH)、單胺氧化酶 (ΜΑΟ)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)以及抗超氧陰離子自由基"試劑盒，南京建成生物工程研究所。實驗1.對四氯化碳肝纖維化大鼠肝組織病理學的影響雄性SD大鼠60隻，體重190 200g。除正常組皮下注射橄欖油(3mL/kg)外，其餘各組均皮下注射40% CCL4(CCL4 橄欖油=2 5)3mL/kg。每周兩次，共6周，首次加倍。藥物治療組從造模當日分別給予「抗肝纖口服液」灌服，正常組和模型組均予等體積蒸餾水，每天1次灌胃，6周末一併處死取材。肝組織標本石蠟包埋，4 μ m厚連續切片備檢。表1.各大鼠肝組織病理學變化比較±s)
權利要求
1.一種治療肝纖維化的中藥複方製劑，其特徵在於它是由以下重量份配比的藥材所製成的三七:Γ3份，老鸛草4 6份，五味子:2 4份，茜草:3 5份。
2.根據權利要求1所述的中藥複方製劑，其特徵在於藥材經提取後添加不同劑型相應的輔料，用常規的製劑方法製成口服液、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
3.一種製備權利要求1所述的中藥複方製劑的方法，其特徵在於製備步驟如下(1)取三七、五味子、茜草3味藥材加乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存，備用；(2)取老鸛草和上述步驟(1)中的三七、五味子、茜草3味藥材乙醇回流提取後的藥渣， 加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮後醇沉，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將步驟(1)的乙醇回流提取液和步驟(2)的醇沉液合併，濾液減壓回收乙醇並濃縮，真空乾燥，粉碎，再添加相應劑型的適量輔料製成顆粒劑、片劑、膠囊劑或將濾液減壓濃縮，濾過，分裝，滅菌，製成口服液。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於在步驟(1)中所述的乙醇濃度為 50-90%,回流提取2-3次，每次提取1-2小時。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於在步驟(2)中所述的加水煎煮為2-3 次，每次煎煮1-3小時，濾液減壓濃縮的相對密度為1. 05-1. 30(65°C )，醇沉濃度為55_85%。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於在步驟(3)中濾液在0.07MPa、60-7(TC 條件下減壓濃縮成至相對密度為1.05-1.30 (65°C)。
7.如權利要求1所述的中藥複方製劑在製備治療肝纖維化疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療肝纖維化的中藥複方製劑，由三七、老鸛草、五味子、茜草按一定重量份配比所製成。其製法對處方中的三七、五味子和茜草三味藥材加50-90%乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存備用；將老鸛草和上述藥渣合併後加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度至1.05-1.30，用95%乙醇調節醇濃度為55-85%，靜置過夜，濾過，濾液與上述乙醇回流液合併，減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，真空乾燥後粉碎成細粉，添加不同劑型相應的輔料適量，用常規的製劑方法製成口服液、顆粒劑、片劑或膠囊劑。本中藥複方製劑具有活血通絡，化瘀散結的功效，經藥效學試驗結果表明本中藥複方製劑之抗肝纖維化功效顯著。
文檔編號A61P1/16GK102188519SQ20111011757
公開日2011年9月21日 申請日期2011年5月9日 優先權日2011年5月9日
發明者嚴令耕, 崔小兵, 嵇晶, 程建明, 鄭仕中 申請人:南京中醫藥大學