可用於製備西酞普蘭(s)-對映異構體的新的化合物及其製備方法

2023-12-03 03:20:06

專利名稱：可用於製備西酞普蘭(s)-對映異構體的新的化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的化合物及其製備方法，該化合物可用於製備已知抗抑鬱藥西酞普蘭的(S)-對映異構體。
背景技術：
西酞普蘭是在市場上已銷售多年的已知的抗抑鬱藥，其具有以下結構 它是選擇性、中心活性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑鬱活性。該化合物的抗抑鬱活性已經在幾種出版物上報導，例如Prog.Neuro-Psychopharmacol. Biol.Psychiat.，6277～295(1982)，Acta Psychiatr.Scand.，75478～486(1987)。在EP-A-474580中還進一步公開了該化合物在治療痴呆和腦血管疾病中所顯示的效果。市售的西酞普蘭為消旋體。
現在已經知道，西酞普蘭的(S)-對映異構體具有比西酞普蘭更明顯的療效(S)-對映異構體的每日用量為該類藥物中最小的，為10-20mg/day。臨床試驗顯示，與其消旋體相比，(S)-對映異構體的藥效更為明顯，患者耐受性更好。在一些專利中，已有關於其活性的報導，如美國專利US4943590等。2002年3月開始，西酞普蘭的(S)-對映異構體以「Escitalopram」的通用名在瑞士等歐美國家相繼上市。
西酞普蘭的(S)-對映異構體具有以下結構 在美國專利US4943590中，描述了製備西酞普蘭的(S)-對映異構體的方法方法一將式(IV)的化合物 與(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯進行反應，HPLC分離後，得到單一構型的異構體，然後在叔丁醇鉀作用下，得到西酞普蘭的(S)-對映異構體。其中式(IV)的化合物為製備西酞普蘭的重要中間體。
反應式如下
在上述的方法中，所用的醯化試劑S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯價格昂貴，不易得到，且需用HPLC方法分離產物，成本高，效率低。
方法二對式(IV)的化合物進行光學拆分，分離得到其( S)-對映異構體，然後進行閉環反應，得到西酞普蘭的(S)-對映異構體。在方法二中，使用的拆分試劑為L-二苯甲醯酒石酸或樟腦磺酸。但按照其描述的方法進行拆分的過程中發現，由於化合物(IV)中只有一個可以與拆分劑成鹽的叔胺基，極性較弱，且其自身為油狀物，因此難以與拆分劑成鹽從溶劑中析出，從而難以分離出其(S)-對映異構體。
基於上述原因，我們考慮在化合物(IV)中引入具有易與酸成鹽的基團，使得到的衍生物更加易與拆分劑成鹽，從而更易分離出其(S)-對映異構體。同時由於化合物(IV)中兩個羥基反應性能的不同，更易選擇性地在伯醇上進行衍生。上述化合物(IV)中引入的基團，應該具有增加得到的衍生物的極性，從而增加與拆分劑成鹽析出能力的效果，以便有效地分離出其(S)-對映異構體。
以上想法促成了本發明。
發明目的本發明的目的是提供一個新的化合物及其製備方法，該化合物可以用於有效地製備西酞普蘭(S)-對映異構體。

發明內容
本發明涉及具有通式(I)的化合物 通式(I)其中，R1是CN，滷素，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基；R2是含有胺基的基團，含N芳香環或含N雜環。該化合物可以用於有效地製備西酞普蘭(S)-對映異構體本發明另一方面涉及式(I)化合物的製備方法，製備流程如下 其中R1、R2的定義同前述，X為離去基團。
本發明的製備方法分為二個階段階段一，將R2取代的羧酸製備成具有離去基團的式(III)化合物；階段二，將式(II)化合物與式(III)化合物進行對接，得到式(I)化合物。如R1為CN之外的基團，可在適當階段將之轉化為CN。
本發明還涉及以依照上述方法製備的通式(I)的化合物製備西酞普蘭的(S)-對映異構體的方法，該方法包括以下步驟(1)使式(I)的化合物與有機酸在溶劑中成鹽，(2)將上述所得鹽在合適的溶劑中重結晶，(3)將重結晶後的鹽水解，得到式(I)的化合物的單一異構體，(4)將(3)得到的產物水解，(5)將(4)得到的水解產物進行閉環反應，由此得到西酞普蘭的(S)-對映異構體。
在上述製備西酞普蘭的(S)-對映異構體的方法中，有機酸是具有光學活性的、常用於做為光學拆分劑的化合物，如酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，二對甲苯甲醯基酒石酸，樟腦磺酸。其中，優選二對甲苯甲醯基酒石酸。拆分用溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類溶劑或它們的混合溶劑，優選醇類，其中，優選異丙醇。經拆分得到式(I)的化合物的單一異構體後，將其水解，然後依照美國專利US4650884中描述的方法進行閉環反應，得到西酞普蘭的(S)-對映異構體，產物經HPLC檢測，可以達到極高的光學純度。
下述實施例旨在詳述本發明，但不限制本發明。
實施例實施例1製備4-[4-二甲基氨基-1-(4』-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰的衍生物氮氣流下，500毫升三口瓶中，加入100克2-氯煙酸，280毫升二氯亞碸，回流反應2小時。反應畢，減壓旋幹，冷卻放置後，得到黃色結晶的2-氯煙醯氯，直接用於下一步反應。
氮氣流下，2立升三口瓶中，加入依照美國專利US4650884中描述的方法製備的4-[4-二甲基氨基-1-(4』-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰135克，二氯甲烷1000毫升，低溫下，滴加2-氯煙醯氯的二氯甲烷溶液(100克2-氯煙醯氯溶於500毫升二氯甲烷中)。滴畢，滴加45毫升三乙胺，室溫攪拌16小時。減壓蒸乾溶劑，向殘餘物中加入2立升異丙醚，室溫攪拌2小時，析出白色固體。過濾，洗滌，50～60℃減壓乾燥，得白色固體粉末152克，收率80％。mp122～124℃。
核磁共振氫譜數據如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(2H，m，methylene H)，2.25(6H，s，methyl H)，2.53～2.59(4H，m，methyleneH)，5.34(1H，d，methylene H)，5.67(1H，d，methyleneH)，6.92～7.03(2H，m，aromatic H)，7.27～7.35(3H，m，aromatic H)，7.61～7.68(3H，m，aromatic H)，8.00(1H，dd，aromatic H)，8.51(1H，dd，aromatic H).
實施例2製備S-4-[4-二甲基氨基-1-(4』-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰2立升三口瓶中，加入150克實施例2所得產物，900毫升異丙醇，攪拌升溫至回流，加入130克L-二對甲苯基甲醯基酒石酸，保溫回流30分鐘，溶液變澄清透明，緩慢降至室溫，放置過夜。次日，析出大量白色固體，過濾，洗滌，30℃減壓乾燥，得白色固體粉末135克。異丙醇中重結晶，得白色固體粉末110克。
將上述所得固體產物溶於水，用飽和碳酸鈉水溶液調pH8～9，乙酸乙酯提取，水洗滌2次，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸乾溶劑，向殘餘物中加入500立升異丙醚，室溫攪拌2小時，析出白色固體。過濾，洗滌，50～60℃減壓乾燥，得白色固體粉末52克。
將上述所得產物溶於250毫升乙醇與250毫升10％氫氧化鈉水溶液中，室溫攪拌8小時。冰醋酸調pH～7，二氯甲烷提取3次，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液加入活性炭室溫脫色2小時，過濾，減壓蒸乾溶劑，得淺黃色油狀物S-4-[4-二甲基氨基-1-(4』-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰31克。
實施例3製備西酞普蘭(S)-對映異構體1立升三口瓶中，加入依照實施例2製備的S-4-[4-二甲基氨基-1-(4』-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰30克，600毫升二氯甲烷，40毫升三乙胺，攪拌降溫。0℃，滴加甲磺醯氯(20毫升)的二氯甲烷(80毫升)溶液。滴畢，保持0℃攪拌3小時。反應液用0.1N氫氧化鈉水溶液洗滌，水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸乾溶劑。將殘餘物溶於150毫升丙酮中，加入草酸(9克)的丙酮溶液(30毫升)，回流1小時後，緩慢降至室溫，放置過夜。析出白色固體，過濾，乾燥，得白色固體粉末20克。200毫升丙酮中重結晶，得白色固體17克。
mp147～149℃[α]20D＝+12.5°(c＝1，MeOH)光學純度99.6％(HPLC法，條件參見文獻「J.Chromatography B，685，(1996)，299～305.」)核磁共振氫譜數據如下1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.72-1.84(2H，m，-CH2)，2.28-2.36(2H，m，-CH2)，2.66-2.72(6H，m，-CH3)，3.01-3.08(2H，m，-CH2)，5.10-5.24(2H，dd，-CH2)，6.98-7.04(2H，m，-Ar-H)，7.45-7.62(5H，m，-Ar-H)。
權利要求
1.通式(I)的化合物 通式(I)其中，R1是CN，滷素，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基；R2是含有胺基的基團，含N芳香環或含N雜環。
2.按照權利要求1所述的化合物，其中C1-6烷基是乙基、丙基、丁基、2-丙基或叔丁基。
3.按照權利要求1所述的化合物，其中R2是含有胺基的基團。
4.按照權利要求3所述的化合物，其中胺基是伯胺、仲胺或叔胺。
5.一種製備式(I)的化合物的方法，該方法包括以下步驟使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應， 式(II)其中，R1的定義同權利要求1， 式(III)其中，R2的定義同權利要求1，X為離去基團，由此得到式(I)的化合物。
6.一種以通式(I)的化合物製備西酞普蘭的(S)-對映異構體的方法，該方法包括以下步驟(1)使式(I)的化合物與有機酸在溶劑中成鹽，(2)將上述所得鹽在合適的溶劑中重結晶，(3)將重結晶後的鹽水解，得到式(I)的化合物的單一異構體，(4)將(3)得到的產物水解，(5)將(4)得到的水解產物進行閉環反應，由此得到西酞普蘭的(S)-對映異構體。
7.按照權利要求6的方法，有機酸是選自具有光學活性的有機酸，如酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，二對甲苯甲醯基酒石酸，樟腦磺酸，優選二對甲苯甲醯基酒石酸。
8.按照權利要求6的方法，成鹽及重結晶溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類溶劑或它們的混合溶劑，優選醇類，其中，優選異丙醇。
全文摘要
本發明公開了一種通式(I)的化合物、其製備方法極其用途，其中各基團說明如權利要求書所示。所述化合物可用於製備西酞普蘭的(S)－對映異構體。
文檔編號C07D307/28GK1510024SQ0215818
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月24日 優先權日2002年12月24日
發明者李嵐, 利虔, 李 嵐 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司