鹽酸氨溴索顆粒及其製備方法

2023-12-03 04:32:56

鹽酸氨溴索顆粒及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分製成：20～50份鹽酸氨溴索、500～1000份甘露醇、10～50份矯味劑、1～5份粘合劑，所述粘合劑由質量比為1：0.5～1的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。本發明鹽酸氨溴索顆粒以微囊化制粒，可降低藥物毒副作用，掩蓋不良氣味及口味，提高藥物在腸胃中的穩定性或減少對胃的刺激性。通過輔料的篩選，不僅能夠避免粘壁現象，提高製得的鹽酸氨溴索的質量標準，還減少了在貯存過程中的吸溼現象。本發明還公開了該鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，該製備方法簡單，乾燥時間短，生產周期短，無需任何特殊設備，成本低，適於工業化生產。
【專利說明】鹽酸氨溴索顆粒及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種鹽酸氨溴索顆粒及其製備方法。
【背景技術】
[0002]迄今為止，國內外有關鹽酸氨溴索的研究報導較多，20世紀80年代初期,鹽酸氨溴索由德國勃林格殷格翰公司最先申報並上市，其學名為鹽酸氨溴索(Ambroxol HCl )，商品名沐舒坦(Mucosolvan)。後來在法國、義大利、日本、西班牙等多個國家陸續上市，國內也相繼有不同劑型的鹽酸氨溴索上市。到目前為止，已上市的鹽酸氨溴索劑型有片劑、顆粒、膠囊、緩釋膠囊、緩釋小丸、糖漿、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、泡騰片和注射劑等。
[0003]專利號為CN1628647A的中國發明專利申請中公開了一種鹽酸氨溴索顆粒及其生產工藝，該方法採用大量蔗糖制粒，制粒過程容易粘壁，長期存放穩定性差。
[0004]專利號為CN1836654A的中國發明專利申請中公開了一種鹽酸氨溴索顆粒劑穩定的藥用組合物，其中添加了阿斯巴甜輔料，而阿斯巴甜加熱到30攝氏度，都會導致產生甲醇的有毒物，大量長期服用會造成腹痛、焦慮、關節炎、哮喘等不良反應。
[0005]由於鹽酸氨溴索有極強的苦味，限制了老人和兒童的應用，直接加入矯味劑不能有效掩蓋苦味。

【發明內容】

[0006]本發明提供了一種鹽酸氨溴索顆粒，該鹽酸氨溴索顆粒相關雜質含量低並且長期存放穩定性好。
[0007]本發明還提供了一 種鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，該製備方法大大提高了產品的合格率。
[0008]一種鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分製成:
[0009]
鹽酸氨溴索20~50份
甘露醇500~1000份
矯味劑IO~50份
粘合劑1-5份
[0010]所述的粘合劑由質量比為1:0.5~I的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。
[0011]本發明採用羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號作為粘合劑，其中丙烯酸樹脂II號具有高固體含量、低粘度的優點，在製備鹽酸氨溴索顆粒的過程中，縮短時間的同時也不易發生藥片粘連及粘鍋。兩者結合，無論在硬度、水分含量還是穩定性等方面均有大幅度提高，而且明顯減少了貯存過程中的吸溼現象。
[0012]所述的丙烯酸樹脂II號是一種腸溶性丙烯酸樹脂，採用甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以摩爾比50:50的比例共聚得到，在PH2~5介質中不溶，在PH6~8介質中溶解，可以直接從市場上購得。
[0013]作為優選，所述的羥丙甲纖維素的粘度為4000~6000mPa.S。採用該粘度的羥丙甲纖維素與丙烯酸樹脂II號相配合，能夠提高所述的鹽酸氨溴索顆粒的溶出度和流動性。
[0014]作為優選，所述的矯味劑為甜菊素。採用甜菊素作為矯味劑，可以較好地改善口感，並且不含糖，糖尿病患者也可以服用，擴大了藥物的適用人群，同時，高溫下不易產生有吾物質。
[0015]綜合考慮藥物的口感、雜質含量和穩定性、作為進一步的優選，所述的鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分製成:
[0016]
鹽酸氨溴索20-50份
甘露醇700~1000份
甜菊素IO~30份
羥丙甲纖維素2~5份
丙烯酸樹脂II號3~5份。
[0017]本發明還提供了上述鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，包括以下步驟:
[0018](I)稱取羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量濃度為I~3%水分散體，置噴液罐中備用；
[0019](2)將鹽酸氨溴索投入流化床，調節進風溫度，出風溫度，加料速率，進行噴霧，形成微囊後過20~30目篩，再投入甘露醇、矯味劑噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20~30目篩整粒，得到所述的鹽酸氨溴索顆粒。
[0020]採用該製備方法可以使藥物微囊化，藥物微囊化可降低藥物毒副作用，掩蓋不良氣味及口味，提高藥物在腸胃中的穩定性或減少對胃的刺激性。在患者服用時，微囊不會因破例而釋放藥物出現苦味，而在胃液中囊材又可快速溶解，釋放藥物，以達到掩蓋鹽酸氨溴索苦味的目的。
[0021]作為優選，所述的進風溫度為60°C~80°C。
[0022]作為優選，所述的出風溫度為50°C~70°C。採用該進風溫度和出風溫度便於使藥物微囊化，且有效地防止雜質含量升高。
[0023]作為優選，所述的加料速率5~15ml/min。
[0024]同現有技術相比，本發明的優點在於:
[0025](I)通過輔料的篩選，不僅能夠避免粘壁現象，提高製得的鹽酸氨溴索微生物限量、溶解性等質量指標均合格，水分、含量穩定可控，還減少了貯存過程中的吸溼現象。
[0026](2)本發明鹽酸氨溴索顆粒以微囊化制粒，可降低藥物毒副作用，掩蓋不良氣味及口味，提高藥物在腸胃中的穩定性或減少對胃的刺激性。
[0027](3)本發明製備方法簡單，乾燥時間短，生產周期短，無需任何特殊設備，成本低，適於工業化生產。
【具體實施方式】
[0028]實施例1[0029]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0030]稱取以下處方量的原料:
[0031]
鹽酸氨溴索30g
甘露醇900g
甜菊素IOg
羥丙曱纖維素2g
丙烯酸樹脂II號2g[0032]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:4000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產廠家:西安藻露堂藥業集團康復醫藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.3g投入流化床，進風溫度為60°C~80°C，出風溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進行噴霧，形成微囊後過30目篩，再投入甘露醇9g、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0033]實施例2
[0034]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0035]稱取以下處方量的原料:
[0036]
鹽酸氨溴索40g
甘露醇800g
甜菊素IOg
羥丙甲纖維素2g
丙烯酸樹脂II號3g
[0037]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:6000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產廠家:西安藻露堂藥業集團康復醫藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.4g投入流化床，進風溫度為60°C~80°C，出風溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進行噴霧，形成微囊後過30目篩，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0038]實施例3
[0039]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0040]稱取以下處方量的原料:
[0041]鹽酸氨溴索50g
甘露醇800g
甜菊素20g
羥丙曱纖維素2g
丙烯酸樹脂II號3g
[0042]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:2000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產廠家:西安藻露堂藥業集團康復醫藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.5g投入流化床，進風溫度為60°C~80°C，出風溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進行噴霧，形成微囊後過30目篩，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.2g噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0043]實施例4
[0044]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0045]稱取以下處方量的原料:
[0046]
鹽酸氨溴索20g
甘露醇1000g
甜菊素IOg
羥丙甲纖維素2g。
丙晞酸樹脂II號3g
[0047]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:8000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產廠家:西安藻露堂藥業集團康復醫藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.2g投入流化床，進風溫度為60°C~80°C，出風溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進行噴霧，形成微囊後過30目篩，再投入甘露醇10g、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20目篩整粒，即得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0048]對比例I
[0049]
鹽酸氨溴索0.3 g
葡萄糖3.5g
甘露醇5.5g
阿斯巴甜0.2g
焦亞硫酸鈉0.005g
香精0.05g
[0050]對比例2[0051]
鹽酸氨溴索0.3g
葡萄糖4.5g
甘露醇5.0g
阿斯巴甜0.1g
石見脈0.01 g
香精0.lg
[0052]對比例3
[0053]
鹽酸氨溴索0.3g
葡萄糖1.7g
甘露醇4.6g
阿斯巴甜0.lg
亞疏酸氫鈉(鉀)0.03g
香精0.05g
[0054]對比例I~3的製備工藝如下:
[0055]將主藥與輔料分別過100目篩。先將輔料充分混合，然後稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55°C乾燥，20目篩整粒，篩出細粉，包裝。
[0056]對比例4·
[0057]所有的操作與實施例1相同，除了粘結劑僅使用羥丙甲纖維素。
[0058]對比例5
[0059]所有的操作與實施例1相同，除了將丙烯酸樹脂II號替換為丙烯酸樹脂III號。
[0060]對比例6
[0061]所有的操作與實施例1相同，除了將羥丙甲纖維素替換為聚維酮。
[0062]將本發明實施例1~4及對比例I~6製得的鹽酸氨溴索顆粒進行穩定性試驗，採用加速試驗的方法對其進行穩定性考察，各項目的檢測方法均按
[0063]照中國藥典2010年版二部中的記載方法，結果如下表:
[0064]鹽酸氨溴索顆粒的相關檢驗數據
[0065]
【權利要求】
1.一種鹽酸氨溴索顆粒，其特徵在於，由如下重量份的組分製成:鹽酸氨溴索20~50份甘露醇500~1000份矯味劑10-50份粘合劑I~5份 所述的粘合劑由質量比為1:0.5~I的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。
2.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特徵在於，所述的羥丙甲纖維素的粘度為 4000 ~6000mPa.S。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特徵在於，所述的矯味劑為甜菊素。
4.根據權利要求3所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特徵在於，由如下重量份的組分製成:鹽酸氨溴索20~50份甘露醇700~1000份甜菊素IO~30份
羥丙曱纖維素2~5份丙烯酸樹脂II號3~5份。
5.根據權利要求1~4任一項所述的鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: (1)稱取羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水製成質量濃度為I~3%水分散體,置噴液罐中備用； (2)將鹽酸氨溴索投入流化床，調節進風溫度，出風溫度，加料速率，進行噴霧，形成微囊後過20~30目篩，再投入甘露醇、矯味劑噴霧混合均勻，50~60°C烘乾，20~30目篩整粒，得到所述的鹽酸氨溴索顆粒。
6.根據權利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，其特徵在於，所述的進風溫度為 60°C~80°C。
7.根據權利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，其特徵在於，所述的出風溫度為 50°C~70°C。
8.根據權利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的製備方法，其特徵在於，所述的加料速率·5 ~15ml/min。
【文檔編號】A61P11/10GK103565753SQ201310491704
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月18日 優先權日:2013年10月18日
【發明者】劉全國, 陳克領, 林文君 申請人:海南葫蘆娃製藥有限公司