^99mTc標記凍幹品藥盒及其製備方法

2023-12-08 02:03:06

專利名稱：99mTc標記凍幹品藥盒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種WmTc標記凍幹品藥盒及其製備方法。
背景技術：
放射性藥物(radiophannaceuticals)是指可用於臨床診斷或治療的放射性核 素或其標記的單質、化合物及生物製劑。利用它及相應的核醫學顯像設備，可以在 分子水平上實現對心血管、腦神經系統疾病及腫瘤的早期診斷，大大提高對此類疾 病的預防與治療的準確率和成功率。因此在重大疾病的預防與治療上應用廣泛，例 如冠心病的早期診斷、心臟功能的評價；腦血管病的早期診斷、腦組織的活性和愈 後的評價；惡性腫瘤骨轉移的早期診斷；甲狀腺功能測定和顯像；腎臟功能測定和 顯像、肺灌注顯像、肝膽顯像、消化道出血灶定位等等。
由於放射性藥物的特殊性(具有放射性和不穩定性、半衰期短、有效期短等)， 其快速製備方法及其方便有效的製劑研製是其走向市場的重要環節，也是當前國際 放射性藥物研發的熱點和難點，成為放射性藥物應用研究的重要內容，市場前景廣 闊。
由於^Tc核素具有優良核性質(6.02h半衰期短和140Kev的射線能量)、以發 生器的形式供應、使用方便、價格低廉等，在核醫學SPECT顯像上有著不可替代的 優越性。，'Tc有著豐富多彩的化學性質，其化學價態可以從正七價到負一價，能與 各種配體形成種類繁多的金屬配合物，因此，Tc標記藥物的研究一直是一個十分活 躍的領域。
不同類型的放射性藥品分別以不同的產品方式供應市場，最常用的Tc-99m標 記藥物是以凍幹品配套藥盒形式提供給醫院或核藥房(放射性藥品即時供應的企 業)，由他們將配套藥盒和放射性同位素Tc-99m標記後，即時提供給醫院核醫學臨 床應用。這種方式適用於各種即時標記的放射性藥物，可以有效保證藥品質量。
現有藥盒技術中存在的問題如下
""Tc標記凍幹品藥盒目前有幾十種，""Tc標記ECD藥盒用於腦灌注顯像、MIBI 藥盒用於心肌顯像、MDP藥盒用於骨顯像、EC藥盒用於腎顯像、trodat-l藥盒用於 DAT (多巴胺轉運蛋白)顯像等，藥盒中均使用亞錫為還原劑，將高鎝酸鹽中的七價鎝還原為低價態後，才能與不同的藥物配體配位形成所需要的放射性藥物(顯像 劑)。通常，這種由多種組分組成的即時標記用(原藥盒配方中包括賦形劑、交換 配體、助溶劑或分散劑以及保護劑如抗壞血酸(Ascorbic acid)， Vc等)藥盒中， 有的穩定性不好、有的成型不理想，其中亞錫被氧化失效是一個普遍存在的問題， 而有些藥盒的主原料藥不穩定也嚴重導致藥物標記失敗。總之，藥盒的配方組分不 同，所表現的製備過程控制的難易不同、穩定性不同、物理性質也不盡相同，如何 改善藥盒的質量和工藝，成為一個急需解決的課題。
""Tc標記藥盒性能和質量是其能否成功走向市場的關鍵。目前，國內外同一種 ^Tc標記藥盒的配方(例如ECD、 MIBI、 MDP、 EC、 trodat-1等)也不盡相同，藥 盒製備方面仍存在關鍵的質量和技術問題，未得到很好解決，例如如何阻止藥盒 中微量亞錫的失效、延長藥盒保質期，如何安全有效減少藥盒中主原料用量以節約 成本、但同時防止其分解產物影響顯像，如何選擇有效的穩定劑和賦形劑而保障藥 盒中各組分的穩定及使用方便、防止其相互作用而降低標記藥物放射化學純度等問 題，亟待有效的解決。
因此，提供一種新的有效穩定劑或賦形劑及其製備技術，有效防止藥盒中微量 亞錫過快失效、改善藥盒成型、延長藥盒保質期成為^Tc標記凍幹品藥盒製備技術 領域急需要解決的問題。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種含有有效穩定劑和賦形劑，有效防止藥盒中微量 亞錫失效、改善藥盒成型、並且延長藥盒保質期的"^c標記凍幹品藥盒。 本發明的上述目的是通過以下技術方案達到的
"Tc標記凍幹品藥盒，包括配體原料，穩定劑和賦形劑，其特徵在於所述穩 定劑和賦形劑為PVP。
一種優選技術方案，其特徵在於所述藥盒中的所述配體原料為1-5重量份，
所述PVP為50-500重量份。
一種優選技術方案，其特徵在於所述藥盒中還包括50 500重量份的交換配 體試劑。
一種優選技術方案，其特徵在於所述交換配體試劑為葡庚糖酸鹽(GH， Glucoh印tonate)或葡萄糖酸鹽(Gluconate)。
一種優選技術方案，其特徵在於所述藥盒中還包括8-15重量份的SnCl2. 2H20。一種優選技術方案，其特徵在於所述藥盒中的配體原料為ECD(雙半胱乙酯)、
MIBI(mN-甲氧基異丁基異腈)、MDP(亞甲基二雙膦酸鈉(MethyleneDiphosphonate)、 EC (半胱氨酸)或trodat-l (2 P-[N， N'-雙(2-巰乙基)乙撐二胺基]甲基-3 g-(4-氯苯基)託烷(TRODAT-1))(但不局限於這幾種)。
本發明的另一目的是提供上述""Tc標記凍幹品藥盒的製備方法，其步驟如下
(1) 溶液配製
A. 1-5重量份的配體原料溶於溶劑中；
B. 稱取50-500重量份的PVP，溶於水中；
C. 稱取8-15重量份的SnCl,. 2H20溶於HC1溶液(0. 1M);
D. 將C溶液加入到A溶液與B溶液混合液後，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液調pH值5.0-7.0之間，然後加水至100.0ml;
(2) 過濾分裝
E. 將D溶液用0. 22陶無菌過濾膜過濾；
F. 以1.0ml/瓶分裝到西林瓶中；
(3) 冷凍乾燥
G. 用液氮將F迅速冷凍，並置於冷凍乾燥機內冷凍乾燥24-48小時；
H. 充入氮氣、壓內蓋後從冷凍乾燥機中取出，並壓上外蓋，得到凍幹品藥盒。
一種優選技術方案，其特徵在於所述藥盒中的配體原料為ECD(雙半胱乙酯)、 MIBI(mN-甲氧基異丁基異腈)、MDP(亞甲基二雙膦酸鈉(MethyleneDiphosphonate)、 EC (半胱氨酸)或trodat-l (2 P -[N, N'-雙(2-巰乙基)乙撐二胺基]甲基-3 P - (4-氯苯基)託垸(TRODAT-l))(但不局限於這幾種)。
一種優選技術方案，其特徵在於所述步驟(1)中的A溶液還包括50 500 重量份的交換配體試劑。
一種優選技術方案，其特徵在於所述交換配體試劑為葡庚糖酸鹽(GH， Glucoheptonate)或葡萄糖酸鹽(Gluconate)^ 本發明的有益效果
本發明的"，c標記凍幹品藥盒首次選擇PVP(聚維酮，Polyvinylpyrrolidone) 替代原藥盒配方中的甘露醇(賦形劑)、葡庚糖酸鹽(GH， Glucoh印tonate)或葡萄 糖酸鹽(Gluconate)作為交換配體試劑、助溶劑或分散劑(環糊精)、以及保護劑(Ascorbic acid， Vc等)，將藥盒中的助溶劑、穩定劑、保護劑和賦形劑等基於一 種化合物，在保障放射化學純度的前題下，減少了藥盒的組分，降低了藥盒製作的 複雜性，並且增加和保障藥盒的安全性和穩定性。
具體地說，由於PVP的加入，使得凍幹品藥盒
(1)組分簡單、合理；(2)配製容易、質量控制簡單方便；(3)穩定性好、 易於運輸；(4)保持了標記產品的有效性。
下面通過具體實施方式
對本發明做進一步說明，但並不意味著對本發明保護範 圍的限制。
具體實施方式
實施例1:
1. PVP存在下的Trodat-l藥盒最佳組分確定
1. 1 Trodat-1的量對標記的影響 配製一定體積的trodat-1待標記溶液每ml含有5. 0mg PVP、 5. 0mg EDTA和 804g SnCl2. 2H20的PBS溶液(p恥.0)，將上述溶液每瓶1. 0ml分裝於若干10ml西 林瓶中，將不同量的trodat-l分別加入上述各西林瓶內，每瓶含trodat-1 10 50Pg，再分別加入1. 0ml新淋洗的""Tc0r溶液(5 10mCi/ml)(總體積為2. 0ml)， 立即置於沸水浴中加熱30分鐘，取出後室溫放置冷卻，分別用TLC和HPLC測定產 物的放射化學純度。
結果顯示，trodat-l的用量在10 100Pg，均可使標記率和放射化學純度大於 90%。滿足顯像要求(要求大於85%)。 1.2亞錫量對標記的影響
配製一定體積的trodat-1待標記溶液每ml含有5. 0mg PVP、 5. Omg EDTA和 50Pg trodat-1的PBS溶液(pH6. 0),將上述溶液每瓶1. 0ml分裝於若干10ml西 林瓶中，將不同量的SnCl2分別加入上述各西林瓶內，每瓶含GH 10 150Pg，再分 別加入1. 0ml新淋洗的""Tc(V溶液(5 10mCi/ml )(總體積為2. 0ml)，立即置於 沸水浴中加熱30分鐘，取出後室溫放置冷卻，分別用TLC和HPLC測定產物的放射 化學純度。
結果顯示，加入SnCl2.2H20的量在30 10(mg時，標記率和放射化學純度均大 於90%。
2.含有PVP的Trodat-l藥盒製備及其穩定性試驗2. 1藥盒製備及99mTc標記產物的質量控制
(1) 藥盒配方及製備工藝流程
根據以上實驗結果，選定99mTc-Trodat-1標記凍幹品藥盒的配方(每個凍幹品
藥盒中含有) 配方
Trodat-1 50l^g (20 100Pg)
SnC12. 2H20 8C^g (30 100化)
PVP 5. Omg (卜10mg)
EDTA 5. Omg (l 10mg) 凍幹藥盒製備流程(IOO瓶)
溶液配製
A. 5. Omg TR0DAT-1溶於5. Oml甲醇中；
B. 稱取500mg EDTA、 500rag PVP溶於50ml水中；
C. 稱取8. Omg SnCl2. 2H20溶於1. Oml HC1溶液(0. 1M);
D. 將C溶液加入到A溶液與B溶液混合液後，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液調pH值6. (T6. 5之間，然後加水至100. Oml;
過濾分裝
E. 將D溶液用0. 22陶無菌過濾膜過濾；
F. 以LOml/瓶分裝到西林瓶中；
冷凍乾燥
G. 用液氮將上述製品迅速冷凍，並置於冷凍乾燥機內冷凍乾燥24 48小 時，
H. 充入氮氣、壓內蓋後從冷凍千燥機中取出，並壓上外蓋，得到凍幹品藥 合
JUL o
(2) 藥盒的標記方法及放射化學純度測定99mTc-Trodat-1標記方法
取上述凍幹藥盒一支，將新淋洗的高鎝[""Tc]酸鈉注射液l 5ml約1850MBq (50mCi)注入藥盒中，充分振搖，使凍乾物溶解，立即放入沸水浴中加熱30-40 分鐘，取出冷卻至室溫，即可得到^Tc-Trodat-l。
放射化學純度測定選用薄層層析法或Radio-HPLC方法測定標記產物的放射化學純度
A. 薄層層析法
層析液氯仿甲醇(v : v) =9 : i
支持物聚醯氨片
Rf值99mTc(X、 -99mTc02和的7c-EDTA的Rf值為0; 99mTc-TRODAT-1的Rf值為0. 8 1. 0; 放射化學純度(％)=(前沿計數X100。/a) +總計數。
B. Radio-HPLC方法 HPLC條件
流動相ImM NH，AC水溶液/乙腈4/9;
色譜柱C18， 5"， 4.6X250ran;
流速lmL/min;
Rt: 5-7min。 2.2藥盒及標記產物的穩定性 藥盒保存溫度和時間
將上述凍幹藥盒分別於-2(TC和4'C冷藏保存，不同時間間隔取出，測標記率， 放置6個月標記率仍〉90%。
本發明首次成功將PVP用於Trodat-l藥盒製備，優化了藥盒組方，減少了藥盒 組分，保證了藥盒穩定性、達到預期目的。本方法同樣適用於其它9"Tc標記凍幹品 藥盒配方。
實施例2:含有PVP的ECD藥盒製備及其穩定性 2. 1藥盒製備及"mTc標記產物的質量控制 (1)藥盒配方及製備工藝流程 根據以上實驗結果，選定""Tc-ECD標記凍幹品藥盒的配方(每個凍幹品藥盒中 含有)
配方
ECD 1. 0mg(0. 2 2. 5mg)
SnCl2.2H20 80^g (20 150^g)
GH 15mg ( 5 50mg)
PVP 5. 0mg(l 10mg)凍幹藥盒製備流程(IOO瓶) 溶液配製
將ECD、 GH、 SnCL. 2H20及穩定劑PVP在低溫下溶於無菌生理鹽水注射液中 (充入氮氣隔絕空氣)，
過濾分裝
將上述溶液用0. 22陶無菌過濾膜過濾，然後以1. Oml/瓶分裝到10ml西林
瓶中，
冷凍乾燥
將上述製品採用液氮速凍方法冷凍，放入冷凍乾燥機內，產品為白色凍 乾粉末，真空或氮氣下封蓋。
(2)藥盒的標記方法及放射化學純度測定
本藥盒的標記方法
取上述凍幹藥盒一支，將新淋洗的高鎝r，c]酸鈉注射液1 5ml約(370 3700MBq)注入藥盒中，充分振搖，使凍乾物溶解，放置15分鐘即可進行測定、 使用。標記率〉90%。 2.2藥盒及標記產物的穩定性實驗 藥盒保存溫度和時間 將上述凍幹藥盒與市售藥盒(不含PVP)分別於4CTC加熱存放，不同時間間隔 取出，測標記率，結果表明加PVP的藥盒在4(TC加速分解的3天試驗中，其分解 率明顯低於不加PVP的藥盒，PVP在此藥盒中明顯提高了藥盒的熱穩定性。 實施例3:含有PVP的MIBI藥盒的製備及其穩定性研究 (1)藥盒配方及製備工藝流程
根據以上實驗結果，選定99mTc-MIBI標記凍幹品藥盒的配方(每個凍幹品藥 盒中含有) 配方.-
Cu (MIBI) 4.4BF4 1. Omg(0. 2 2. 5rag)
SnC12. 2H20 150Pg (20 15(mg) 半胱氨酸 2.6mg ( 1 5mg)
PVP 5. Omg(l 10mg) 凍幹藥盒製備流程(IOO瓶) 溶液配製
將Cu (MIBI) 4.4BF4、半胱氨酸、SnC12. 2H20及穩定劑PVP溶於無菌生理 鹽水注射液中，
過濾分裝
將上述溶液用0. 22Mm無菌過濾膜過濾，然後以1. Oml/瓶分裝到10ml西林
瓶中，
冷凍乾燥
將上述製品採用液氮速凍方法冷凍，放入冷凍乾燥機內，產品為白色凍 乾粉末，真空或氮氣下封蓋。 (2)藥盒的標記方法及放射化學純度測定 本藥盒的標記方法
取上述凍幹藥盒一支，將新淋洗的高鎝[99mTc]酸鈉注射液1 5ml約(370 3700 MBq)注入藥盒中，充分振搖，使凍乾物溶解，沸水浴中加熱10min，取出， 室溫下放置15分鐘即可進行測定、使用。標記率〉90%。 2.2藥盒及標記產物的穩定性實驗 (1)藥盒保存溫度和時間 將上述凍幹藥盒於4(TC存放，不同時間間隔取出，測標記率，結果表明加 PVP的藥盒在4(TC放置1周，標記率均〉90%;其穩定性與不加PVP的Sn—MIBI藥 盒相當，但明顯高於FSA為還原劑的MIBI藥盒(3(TC加熱20小時即全部分解)。
實施例4:含有PVP的MDP藥盒的製備及其穩定性研究 一、注射用亞錫亞甲基二膦酸鹽配製標準操作規程(批量800瓶)
MDP 5. Omg
SnC12. 2H20 100Pg
PVP 5. 0mg(l 10mg)
凍幹藥盒製備流程(100瓶) 溶液配製
稱MDP 500mg 、 SnC12. 2H20 10mg溶於無菌注射用水中，最後100ml定容。
過濾分裝將上述溶液用0. 22陶無菌過濾膜過濾，然後以1. Oml/瓶分裝到10ml西林
瓶中，
冷凍乾燥
將上述製品採用液氮速凍方法冷凍，放入冷凍乾燥機內，產品為白色凍 乾粉末，真空或氮氣下封蓋。 (2)藥盒的標記方法及放射化學純度測定
本藥盒的標記方法
取上述凍幹藥盒一支，將新淋洗的高鎝[99mTc]酸鈉注射液1 5ml約(370 3700 MBq)注入藥盒中，充分振搖，使凍乾物溶解，沸水浴中加熱10min，取出， 室溫下放置15分鐘即可進行測定、使用。標記率〉90%。 2.2藥盒及標記產物的穩定性實驗 (1)藥盒保存溫度和時間 將上述凍千藥盒分別於40攝氏度存放，不同時間間隔取出，測標記率，結果 表明加PVP的藥盒在4CTC放置1周，標記率均〉90%;與不加PVP的市售藥盒相當。 PVP的加入極大改善了以往市售MDP凍幹藥盒無成型(無合適賦形劑，幾乎看不到 藥物的存在)的問題。
實施例5:含有PVP的EC藥盒製備及其穩定性試驗 2. 1藥盒製備及99mTc標記產物的質量控制 (1)藥盒配方及製備工藝流程 根據以上實驗結果，選定99mTc-EC標記凍幹品藥盒的配方(每個凍幹品藥盒 中含有)
配方
EC (半胱氨酸) L0mg(0.5 5mg)
SnC12.2H20 100Pg (20 200一
PVP 5. Omg(l 10mg) 凍幹藥盒製備流程(100瓶)
溶液配製
室溫下，將EC、 SnC12.2H20及穩定劑PVP溶於蒸餾水中，用NaOH溶液調 溶液pH值在10 11內； 過濾分裝
將上述溶液用0.22Mrn無菌過濾膜過濾，然後以l.Oml/瓶分裝到10ml西林
瓶中；
冷凍乾燥
將上述製品採用液氮速凍方法冷凍，放入冷凍乾燥機內，產品為白色凍 乾粉末，真空或氮氣下封蓋。 (2)藥盒的標記方法及放射化學純度測定 本藥盒的標記方法
取上述凍幹藥盒一支，將新淋洗的高鎝[99mTc]酸鈉注射液2 6ml約(370 3700 MBq)注入藥盒中，充分振搖，使凍乾物溶解，放置5分鐘即可進行測定、 使用。標記率〉90°/0。 2. 2藥盒及標記產物的穩定性實驗 藥盒保存溫度和時間 將上述凍幹藥盒於40攝氏度存放，不同時間間隔取出，測標記率，結果表明 加PVP的藥盒在4(TC放置1周，標記率均>90%，與不加PVP的市售藥盒相當。但此 時PVP的加入，替代了市售產品中的尿素成型劑，改善了 EC藥盒長期存放或遇熱 時的變色問題。
權利要求
1. 99mTc標記凍幹品藥盒，包括配體原料，穩定劑和賦形劑，其特徵在於所述穩定劑和賦形劑為PVP。
2、 根據權利要求1所述的WmTC標記凍幹品藥盒， 所述配體原料為1-5重量份，所述PVP為50-500重量
3、 根據權利要求2所述的標記凍幹品藥盒， 包括50 500重量份的交換配體試劑。
4、 根據權利要求3所述的，Tc標記凍千品藥盒， 試劑為葡庚糖酸鹽)或葡萄糖酸鹽。
5、 根據權利要求4所述的44mTc標記凍幹品藥盒， 包括8-15重量份的SnCL」.2貼。
6、 根據權利要求5所述的44mTc標記凍幹品藥盒，
7、 權利要求l-6所述的4"c標記凍幹品藥盒的製備方法，其步驟如下(1) 溶液配製A. 1-5重量份的配體原料溶於溶劑中；B. 稱取50-500重量份的PVP，溶於水中；C. 稱取8-15重量份的SnCl2. 2H20溶於HC1溶液(0. 1M);D. 將C溶液加入到A溶液與B溶液混合液後，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液調pH值5. 0-7. 0之間，然後加水至100. 0ml;(2) 過濾分裝E. 將D溶液用0. 22,無菌過濾膜過濾；F. 以l.Oml/瓶分裝到西林瓶中；(3) 冷凍乾燥G. 用液氮將F迅速冷凍，並置於冷凍乾燥機內冷凍乾燥24-48小時；H. 充入氮氣、壓內蓋後從冷凍乾燥機中取出，並壓上外蓋，得到凍幹品藥盒。
8、 根據權利要求7所述的99mTc標記凍幹品藥盒的製備方法，其特徵在於所 述步驟(1)中所述A溶液的配體原料為ECD、 MIBI、 MDP、 EC或trodat-1。
9、 根據權利要求8所述的，TC標記凍千品藥盒的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中的A溶液還包括50 500重量份的交換配體試劑。
10、 根據權利要求9所述的99mTc標記凍幹品藥盒的製備方法，其特徵在於 所述交換配體試劑為葡庚糖酸鹽或葡萄糖酸鹽。
全文摘要
本發明涉及99mTc標記凍幹品藥盒及其製備方法，包括配體原料，穩定劑和賦形劑，其特徵在於所述穩定劑和賦形劑為PVP。本發明首次成功將PVP用於Tc-99m標記的凍幹品藥盒製備，優化了藥盒組方，提高了藥盒穩定性、改善了藥盒的成型，達到預期目的。
文檔編號A61K51/00GK101293103SQ20081011442
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月2日 優先權日2008年6月2日
發明者吳靜曉, 霖 朱 申請人:北京師範大學