決奈達隆合成方法
2023-12-08 11:13:46 3
決奈達隆合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種決奈達隆合成方法，逐步反應得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯、4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲醯氯、2-溴己醯氯、對甲氧基乙醯苯胺、3-（2-溴己醯氯)-4羥基乙醯苯胺、N-2-丁基-5-苯並呋喃胺鹽酸鹽、得到N-[（2-丁基-2,3-二氫-5-苯並呋喃基）甲磺醯胺、N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺、決奈達隆。本發明工藝簡便、操作方便，產率高。
【專利說明】決奈達隆合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種決奈達隆合成方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸決奈達隆(dronedaronehydrochloride),化學名為 N-[2_ 丁基 _3-[4-[3_( 二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺鹽酸鹽，是由法國賽諾菲一安萬特公司開發的極化抑制劑，2009年7月首次在美國上市，臨床主要用於治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲動患者心血管事件住院風險，適用於心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律。鹽酸決奈達隆與胺碘酮(amiodarone)有類似的電生理作用，是後者的替代更新藥物，因為不含碘，所以不會引起與碘相關的不良反應。
[0003]決奈達隆合成路線目前有兩條，第一條路線採用2-羥基-5-硝基苄溴為原料，經過P葉立德以及酯化、水解、硝基還原、成鹽等8步，合成得到產物。該反應路線太長，最終導致總反應收率低下，不經濟。同時還涉及硝基還原，如果採用加氫還原，不僅技術難度很大而且催化劑失活後處理難度很高；當然也可以採用其它還原方法，比如鐵粉還原，鐵粉會造成大量的三廢，環境壓力很大。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在於提供一種工藝簡便、產率高的決奈達隆合成方法。
[0005]本發明的技術解決方案是:
[0006]一種決奈達隆合成方法，其特徵是:包括下列步驟:
[0007](I)將對羥基苯甲酸酯與丁二胺、1，3-二溴丙烷、丁二胺反應得到4-[3_( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；
[0008](2)將4-[3_( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯與鹽酸反應得到4-[3_( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽；
[0009](3)將4-[3-( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽與二氯亞碸反應得到4-[3_(二丁基氨基)]丙氧基)苯甲醯氯；
[0010](4)將2-溴己酸與二氯亞碸反應得到2-溴己醯氯；
[0011](5)將甲氧基苯胺與醋酸酐反應得到對甲氧基乙醯苯胺；
[0012](6)將對甲氧基乙醯苯胺與2-溴己醯氯反應得到3- (2-溴己醯氯)-4羥基乙醯苯胺；
[0013](7)將3- (2-溴己醯氯)_4羥基乙醯苯胺與氫氧化鈉、硼氫化鈉、鹽酸反應得到N-2- 丁基-5-苯並呋喃胺鹽酸鹽；
[0014](8)將N-2-丁基-5-苯並呋喃胺鹽酸鹽與甲磺醯氯反應得到N_[ (2_ 丁基_2，3- 二氫-5-苯並呋喃基)甲磺醯胺；
[0015](9 )將N- [ (2- 丁基-2，3- 二氫_5_苯並呋喃基)甲磺醯胺與4_ [3_ (二丁基氨基)]丙氧基)苯甲醯氯反應得到N-[2-丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺；
[0016](10)將N-[2_ 丁基-3-[4-[3_( 二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]_5_苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺與氯化氫反應得到產品。
[0017]步驟(I)的反應是在碳酸鉀、碘存在下進行。
[0018]步驟(5)的反應是以二氯甲烷為溶劑。
[0019]步驟(6)的反應是在三氯化鋁存在下、以二氯甲烷為溶劑進行的。
[0020]步驟(6)的反應是在四丁基氯化銨存在下、以四氫呋喃為溶劑進行的。
[0021]步驟(9)的反應是在三氯化鋁、四氯化錫存在下、以二氯甲烷為溶劑進行的。
[0022]步驟(10)的反應是以乙酸乙酯為溶劑。
[0023]反應式:
[0024]
【權利要求】
1.一種決奈達隆合成方法，其特徵是:包括下列步驟: (1)將對羥基苯甲酸酯與丁二胺、1，3-二溴丙烷、丁二胺反應得到4- [3- ( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯； (2)將4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯與鹽酸反應得到4-[3-( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽； (3)將4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽與二氯亞碸反應得到4-[3_ (二丁基氨基)]丙氧基)苯甲醯氯； (4)將2-溴己酸與二氯亞碸反應得到2-溴己醯氯； (5)將甲氧基苯胺與醋酸酐反應得到對甲氧基乙醯苯胺； (6)將對甲氧基乙醯苯胺與2-溴己醯氯反應得到3-(2-溴己醯氯)-4羥基乙醯苯胺； (7)將3-(2-溴己醯氯)-4羥基乙醯苯胺與氫氧化鈉、硼氫化鈉、鹽酸反應得到N-2-丁基-5-苯並呋喃胺鹽酸鹽； (8)將N-2-丁基-5-苯並呋喃胺鹽酸鹽與甲磺醯氯反應得到N-[ (2- 丁基-2，3- 二氫-5-苯並呋喃基)甲磺醯胺； (9)將N-[(2- 丁基-2，3- 二氫-5-苯並呋喃基)甲磺醯胺與4-[3_ (二丁基氨基)]丙氧基)苯甲醯氯反應得到N-[2-丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺； (10)將N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]-甲烷磺醯胺與氯化氫反應得到產品。
2.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(I)的反應是在碳酸鉀、碘存在下進行。
3.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(5)的反應是以二氯甲烷為溶劑。
4.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(6)的反應是在三氯化鋁存在下、以二氯甲烷為溶劑進行的。
5.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(6)的反應是在四丁基氯化銨存在下、以四氫呋喃為溶劑進行的。
6.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(9)的反應是在三氯化鋁、四氯化錫存在下、以二氯甲烷為溶劑進行的。
7.根據權利要求1所述的決奈達隆合成方法，其特徵是:步驟(10)的反應是以乙酸乙酯為溶劑。
【文檔編號】C07D307/80GK103450124SQ201310386622
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月30日 優先權日:2013年8月30日
【發明者】周新基, 毛金成, 朱建軍, 李珣珣 申請人:江蘇九九久科技股份有限公司