醯胺苯基-1,3,4-噁二唑類化合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-11-01 13:02:07

醯胺苯基-1,3,4-噁二唑類化合物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種如式(I)所示的醯胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物。本發明還公開了以氨基物II與取代脂肪酸III縮合得到醯胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物的製備方法。本發明還公開了醯胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物I在製備治療II型糖尿病藥物中的應用。本發明化合物為非AMP結構類型，能減小副作用風險，既在分子水平上明顯抑制FBPase，又在細胞水平上顯著抑制葡萄糖生成，細胞活性更好，成藥性更佳。
【專利說明】醯胺苯基-1,3, 4-噁二唑類化合物及其製備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物及其製備方法 和應用。

【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種慢性疾病，當胰腺產生不了足夠的胰島素或者人體無法有效的利用 所產生的胰島素時發生。世界衛生組織（WHO)估計，全世界目前約有2. 85億人患有糖尿病。 這一數字很可能到2030年將翻番一倍以上。世界各地的糖尿病患者中90%屬二型糖尿病， 二型糖尿病（過去稱為非胰島素依賴或成人發病）是人體無法有效利用胰島素的結果。
[0003] 由於成因不同，糖尿病可分為四類，S卩：1型、II型、妊娠糖尿病及其他類型。其中 II型糖尿病患者佔到90%以上。它以胰島素抵抗（即體內組織對胰島素的敏感性降低） 為特徵，同時也伴隨著胰島素的分泌不足。研究證實，造成II型糖尿病人血糖異常升高的 直接且主要的原因是內源性葡萄糖生成量的增加。內源性葡萄糖的生成有兩條途徑：一，糖 異生作用（GNG);二，糖原分解作用。其中，糖異生被進一步證實是造成肝臟中葡萄糖過量 生成的主要元兇。通過糖異生，三碳底物在多步酶促反應作用後轉化成葡萄糖（三碳底物 主要為丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通過生成丙酮酸參與到糖異生過程）。因而， 抑制糖異生過程成為抑制葡萄糖生成進而控制血糖水平從而治療糖尿病的有效途徑。其 中果糖 _1，二憐酸酯酶（fructose-1，6-bisphosphatase，簡稱 FBPase)是 GNG 過程的限 速酶，參與所有三碳底物通過GNG生成葡萄糖過程，它催化1，6-二磷酸果糖脫去一分子磷 酸生成6-磷酸果糖，被認為是抑制糖異生水平的理想分子祀標（Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies2007,4,103)〇
[0004] Metabasis Therapeutics 公司和 Dachii Sankyo 公司研究 FBPase 的天然變構抑 製劑AMP為先導，通過系統的藥物設計的方法成功得到了候選藥物MB07803等系列高活性 FBPase抑制劑已進入臨床研究，但是因 AMP類似物存在和其它與AMP結合的酶（如：腺苷 激酶，腺苷酸激酶，AMP脫氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶）作用的可能，給這類化合物 的研究帶了潛在的風險。
[0005] 近年來報導的不含磷酸基團的非AMP類似物也表現出了對FBPase較好抑制活性 (J. Med. Chem. 2002, 45, 3865 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,16,1811 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18,4708.)，且部分化合物的藥代動力學性能優異，這類小分子的非AMP類物成 為了 FBPase研究的主流方向。但報導的化合物種類有限，且因活性及生物利用度不佳等問 題尚無藥物進入臨床研究。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的之一是克服現有技術的上述不足，提出了一種新的醯胺苯基_1，3， 4-噁二唑類化合物，所述化合物如下式（I)所示：
[0007]

【權利要求】
1. 一種醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物，其特徵在於，所述化合物如下式（I)所示：
式⑴中，
R1 為 Me、Et、i_Pr、t_Bu、i_Bu、NMe2、NEt2、OMp-即十成。Pr · R2 為-0H、-NMe2、-NEt2、-C00H、-C00Me、-C00Et 其中， X = CH2、0、-CHOH、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2C00Me 或-NCH2C00Et ; n = 3 ?7〇
2. -種醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物的製備方法，其特徵在於，式（II)所示的氨 基物與式（ΠΙ)所示的取代脂肪酸在縮合劑的作用下發生縮合反應，生成如式（I)所示的 醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物；其反應過程為 ：
其中，R1 為 Me、Et、i_Pr、t_Bu、i_Bu、NMe2、NEt2、OMe、OEt 或 OPr ; R2 為-0H、-NMe2、-NEt2、-C00H、-C00Me、-C00Et
.其中， X = CH2、0、-CH0H、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2C00Me 或-NCH2C00Et ; n = 3 ?7。
3. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基 丙基）碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯並-三氮唑；所述縮合劑的加入量為所述取代脂肪酸 的摩爾量的1. 3?2倍。
4. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯並-三氮唑按1 : 1摩爾配置。
5. 如式（I)所示的醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物在製備治療II型糖尿病藥物中 的應用。
6. 如權利要求5所述的應用，其特徵在於，所述醯胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物作為 果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制劑。
【文檔編號】A61K31/496GK104098526SQ201310113916
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月2日 優先權日:2013年4月2日
【發明者】湯傑, 楊玲玲, 李佳, 何海兵, 李靜雅, 楊帆, 高立信, 阿卜杜拉·玉蘇普, 何亞慧 申請人:華東師範大學, 中國科學院上海藥物研究所