結晶2-[(4r,6s)-6-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其製備方法
2023-11-06 02:01:27
結晶2-[(4r,6s)-6-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其製備方法
【專利摘要】本發明提供結晶2-[(4R,6S)-6-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其製備方法。
【專利說明】結晶2-[ (4R, 6S) 甲醯基-2, 二甲基Η, 二噁 烷-4-基]乙酸叔丁酯及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用於製備治療高脂血症的他汀系治療劑的中間體2-[(4R,6S)-6-甲 醯基_2, 2-二甲基-1,3-二卩惡燒_4_基]乙酸叔丁醋。
【背景技術】
[0002] 2-[(4R,6S)-6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是用於制 備治療高脂血症的他汀系治療劑(諸如阿託伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等) 的中間體並具有下式1表示的結構:
[0003][式1]
[0004]
【權利要求】
1. 結晶2-[(4R,6S)-6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
2. 如權利要求1所述的結晶2-[ (4R,6S) -6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基] 乙酸叔丁酯,其中所述結晶2-[(4R,6S)-6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基] 乙酸叔丁酯的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射譜在2 Θ度為9. 0±0. 2、13. 6±0. 2、 14. 5±0· 2、16· 7±0· 2 以及 17. 0±0· 2 處具有峰。
3. 如權利要求1所述的結晶2-[ (4R,6S) -6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基] 乙酸叔丁酯,其中所述結晶2-[ (4R,6S) -6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙 酸叔丁酯當加熱速率為1°C /min時在58. 9°C具有差示掃描量熱法(DSC)的吸熱轉變。
4. 製備結晶2-[ (4R,6S) -6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的 方法,所述方法包括以下步驟: 1) 將溶解在有機溶劑中的2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化鉀或溴 化碘、以及碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉的混合溶液與溶解在有機溶劑中的2-[(4R,6S)-6-(羥 甲基)-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合; 2) 相對於步驟1)的2-[(4R,6S)-6-(羥甲基)-2,2_二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙 酸叔丁酯的摩爾量,一次添加 I. 1摩爾當量至1. 3摩爾當量的次氯酸鈉溶液,然後將混合物 攪拌以進行反應; 3) 過濾步驟2)的反應物並且向所得的濾液添加硫代硫酸鈉溶液以分離有機層; 4) 在減壓下蒸餾步驟3)的所述有機層的有機溶劑以獲得濃縮的殘留物;以及 5) 在減壓下真空乾燥步驟4)的所述濃縮的殘留物以製備晶體。
5. 如權利要求4所述的方法,其中步驟1的混合溫度為-KTC至5°C。
6. 如權利要求4所述的方法,其中在步驟2中添加所述次氯酸鈉的溫度為-30°C 至-15°C。
7. 如權利要求4所述的方法,其中步驟2)的攪拌溫度為-KTC至5°C。
8. 如權利要求7所述的方法,其中步驟2)的攪拌溫度為0°C。
9. 如權利要求8所述的方法,其中步驟2)的反應時間為50分鐘至90分鐘。
10. 如權利要求4所述的方法,其還包括以下步驟:通過向步驟3)中分離的所述有機 層添加飽和氯化鈉溶液來洗滌和分離所述有機層,並且用乾燥劑乾燥所述有機層。
11. 如權利要求4所述的方法,其中在3cmHG至6cmHG的減壓下於60°C至80°C進行步 驟5)的所述真空乾燥5分鐘至1小時。
12. 如權利要求11所述的方法,其中乾燥時間為10分鐘至30分鐘。
13. 純化結晶2-[ (4R,6S)-6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯 的方法,所述方法包括以下步驟: 6) 向通過權利要求4至12中任一項所述的方法製備的所述晶體添加純化溶劑,並且將 混合物回流10分鐘至1小時;以及 7) 將所述混合物冷卻至室溫,在_15°C至5°C攪拌所述混合物3小時至7小時,並且過 濾沉澱的晶體。
14. 如權利要求13所述的方法,其中步驟6)中的所述純化溶劑選自C連C 1(|燒烴化合 物和(:3至C 1(|環烷烴化合物。
15. 如權利要求14所述的方法,其中所述純化溶劑為正庚烷。
16. 如權利要求13所述的方法,其還包括以下步驟:在減壓下真空乾燥所述晶體濾出 物。
17. 如權利要求16所述的方法,其中在OcmHG至2cmHG的減壓下於15°C至30°C進行所 述真空乾燥步驟10分鐘至5小時。
18. 製備結晶2-[ (4R,6S)-6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯 的方法,所述方法包括以下步驟: 1) 在-KTC至5°C下,將溶解在有機溶劑中的2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶氧基自由基 (TEMPO)、溴化鉀或溴化碘、以及碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉的混合溶液與溶解在有機溶劑中的 2-[ (4R,6S)-6-(羥甲基)-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合; 2) 在-30°C至-15°C的溫度下,相對於步驟1)的2-[(4R,6S)-6-(羥甲基)-2,2_二甲 基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩爾量,一次添加 I. 1摩爾當量至1.3摩爾當量的 次氯酸鈉溶液,然後將混合物在-KTC至5°C攪拌以進行反應; 3) 過濾步驟2)的反應物並且向所得的濾液添加硫代硫酸鈉溶液以分離有機層; 4) 在減壓下蒸餾步驟3)的所述有機層的有機溶劑以獲得濃縮的殘留物; 5) 在3cmHg至6cmHg的減壓下、於60°C至80°C的溫度下將步驟4)的所述濃縮的殘留 物乾燥5分鐘至1小時以製備晶體; 6) 向步驟5)中製備的所述晶體添加純化溶劑並且將混合物回流10分鐘至1小時; 7) 將所述混合物冷卻至室溫,在_15°C至5°C攪拌所述混合物3小時至7小時,並且過 濾沉澱的晶體;以及 8) 在OcmHg至2cmHg的減壓下於15°C至30°C將步驟7)獲得的所述晶體濾出物真空幹 燥10分鐘至5小時。
19. 結晶2-[ (4R,6S) -6-甲醯基-2, 2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯,其通 過權利要求4至18中任一項所述的製備方法或純化方法獲得。
【文檔編號】A61P3/06GK104520294SQ201280075132
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2012年6月8日 優先權日:2012年6月8日
【發明者】樸暲夏, 黃聖涫 申請人:未來精密化工有限公司