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超聲響應性骨修復材料、製作方法及其用圖

2023-12-06 11:34:36 2

超聲響應性骨修復材料、製作方法及其用圖
【技術領域】
[0001]本發明屬於生物醫學工程技術領域,更具體地說,本發明涉及一種具有抗感染功能的超聲響應性骨修復材料、製作方法及其用途。
【背景技術】
[0002]骨缺損是臨床骨科常見的疾病之一。隨著世界人口的不斷增長及老年化,創傷、感染以及腫瘤切除所造成的骨缺損越來越多。在美國,每年就多達100萬人次的外科手術需要骨修復材料。這驅動了骨修復材料的蓬勃發展。
[0003]目前臨床應用的骨修復材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、氧化鋁陶瓷、生物玻璃、磷酸三鈣、鈦金屬、骨水泥以及以羥基磷灰石/硫酸鈣為基質的生物材料。中國專利(CN102390941)公開了一種醫用α -半水硫酸鈣人工骨修復材料。這些材料的誕生為骨缺損的修復做出了巨大的貢獻。然而,骨修復材料的植入常常伴隨著微生物的植入,防治骨修復材料植入後感染已成為骨外科一個重要課題。為預防骨修復材料植入感染的發生,人們嘗試應用具有抗感染功能的骨修復材料。目前主要是應用負載抗生素的骨修復材料以達到預防目的。然而,這種負載抗生素骨修復材料的防治感染效果有限,且易導致耐藥菌株的產生。因此,這迫切要求我們發展新型具有抗感染功能的骨修復材料。
[0004]光動力治療(photodynamic therapy, PDT)是近年興起的利用選擇性蓄積於腫瘤組織細胞中的光敏劑在適當波長光激發下發生光敏反應定位殺傷腫瘤細胞的新型治療方法。腫瘤PDT具有兩個突出的優點即光敏劑在腫瘤組織細胞中選擇性積聚和光照劑量、範圍的可控性,使PDT具有能相對特異性地殺傷腫瘤細胞,對健康組織損害小等特點。近年的研究發現,光動力治療對病原微生物如細菌、真菌、病毒和寄生蟲,甚至耐藥性微生物均有殺傷作用。由此發展而來的光動力滅菌技術(photodynamic inactivat1n, PDI)、光動力化學抗菌治療(photodynamic antibacterial chemotherapy, PACT)為消毒滅菌技術和臨床抗感染領域提供了新的手段。由於光在組織中穿透深度有限,使PDT、PDI和PACT在臨床應用方面存在較大的局限性。有趣的是,低強度超聲象光能量一樣也可激活光敏劑在內的某些藥物產生活性氧物質,對腫瘤細胞產生殺傷作用。我們最近的研究發現低強度超聲波可活化竹紅菌素B對耐藥性金黃色葡萄菌產生殺傷作用。超聲波作為一種機械波,對生物組織有較強的穿透力,且聚集超聲可無創傷地將聲能聚集於深層組織。超聲波治療的無創傷性和設備簡單、操作方便,將使得利用超聲波活化聲敏物質殺傷病原微生物的聲動力作用有望發展成為臨床抗感染的有效手段。

【發明內容】

[0005]本發明的目的是要提供一種具有抗感染功能的超聲響應性骨修復材料,在一定強度超聲波作用下產生活性物質,阻抑病原微生物的生長,以防止骨修復材料植入後感染的發生。
[0006]實現本發明目的的技術方案是利用聲敏物質修飾骨修復材料獲得超聲響應性骨修復材料,植入骨缺損病變處,採用超聲波輻照該支架激活敏感劑,發生聲化學反應產生活性氧物質,直接阻抑病原微生物的生長,防止骨修復材料植入後感染的發生。
[0007]為實現上述發明目的,本發明提供一種超聲響應性骨修復材料,其是一種含有聲敏物質的骨修復材料,是通過聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,或在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,使骨修復材料內部含有聲敏物質,在超聲波作用下激活骨修復材料表面或內部的聲敏物質生成活性氧物質,殺傷微生物。
[0008]作為優選方式,所述聲敏物質為安全無毒的治療或診斷用的被超聲波激活後能產生活性氧的物質。
[0009]作為優選方式,所述的聲敏物質為二氫卟酚、玫瑰紅(rose Bengal,也稱孟加拉紅)、薑黃素、核黃素、大黃素、氧化鈦(Ti02)、蘆薈大黃素、金絲桃素、假金絲桃素、葉啉及其衍生物、酞菁及其衍生物、竹紅菌素及其衍生物、藻膽蛋白及其衍生物、葉綠素及其衍生物之中任何一種或任何幾種。
[0010]作為優選方式,所述骨修復材料為甲基丙烯酸甲酯、氧化鋁陶瓷、生物玻璃、磷酸三鈣、鈦金屬、骨水泥以及以羥基磷灰石/硫酸鈣為基質的生物材料。
[0011]作為優選方式,所述的活性氧物質為單態氧和自由基。
[0012]本發明還提供一種超聲響應性骨修復材料的製作方法,使聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,或在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。
[0013]作為優選方式,使所述聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面採用下列方法之一完成:通過直接浸潰或噴塗多聚物載體介導的方法完成,或通過直接浸潰或噴塗蛋白質載體介導的方法完成;或通過電化學處理的方法完成,或通過離子束沉積方法完成。
[0014]作為優選方式,所述多聚物載體介導聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面的方法中的多聚物選自多聚乳酸、明膠蛋白、聚乙二醇、聚矽氧烷、聚氧化乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚氨酯、聚磷酸酯、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸、聚酐、聚已內醯胺、聚胺基酸、聚羥乙基甲基丙烯酸其中的一種,或上述多聚物間的共聚物。
[0015]作為優選方式,所述的超聲波為脈衝波或連續波,頻率為20KHz-3MHz,聲強為0.25-3W/cm2,作用時間為0.25-30分鐘。
[0016]本發明還提供一種所述的聲敏物質在用於製作抗感染的骨修復材料中防止感染發生的用途。
[0017]在本發明中,所述用作修飾骨修復材料的聲敏物質為安全無毒且能在超聲波激活下產生活性氧物質的聲敏劑,這些物質為親水性、親油性或兩親性的聲敏劑。所述產生的活性氧物質為單態氧和/自由基(free radicals)。對用於骨修復材料的聲敏劑的類型、顆粒尺寸大小等物理性狀沒有過多的限制,只要該聲敏劑在施用在骨修復材料上後,在超聲波作用下能產生活性氧物質即可。目前在聲動力學領域中廣泛使用的各種聲敏劑及其衍生的任何聲敏物質均可以作為本發明的骨修復材料上的聲敏劑。所述的超聲波可為能聚焦或不能聚焦的治療或診斷用的超聲波。可為脈衝波或連續波,且其頻率為20KHz-3MHz,聲強為
0.25-3W/cm2,作用時間為0.25-30分鐘。
[0018]多聚物或蛋白質載體介導聲敏劑覆蓋於骨修復材料表面的方法是應用多聚物或蛋白質與聲敏劑結合後,直接應用浸潰使聲敏劑覆蓋於骨修復材料表面;或應用輻射固化、光固化作用使聲敏劑覆蓋於骨修復材料表面。離子束沉積可直接在骨修復材料上進行鍍膜。所述的骨修復材料為安全無毒的能夠促進骨修復的物質,可以是自行製備或市場上現成的,主要有聚甲基丙烯酸甲酯、氧化鋁陶瓷、生物玻璃、磷酸三鈣、鈦金屬、骨水泥以及以輕基憐灰石/硫酸1丐為基質的生物材料。
[0019]現有的骨修復材料均存在一定的局限性,如臨床常用的骨修復材料沒有抗感染功能;負載抗生素骨修復材料的防治感染效果有限,且易導致耐藥菌株的產生。與現有骨修復材料相比,本發明中用具有安全無毒作用且能在超聲波激活下產生活性氧物質阻抑病原微生物的生長,防止骨修復材料感染的發生。該超聲響應性骨修復材料能夠應用於臨床所有骨缺損的修復,防止骨修復材料植入後感染的發生,其效果是現有骨修復材料所無法比擬的。利用聲敏劑作為骨修復材料修飾劑獲得超聲響應性骨修復材料將有利於骨材料植入治療技術在臨床應用更為廣泛。
【附圖說明】
[0020]圖1是超聲波活化聲敏劑發生聲化學反應生成活性氧物質的示意圖:
[0021]圖2是實施I中的超聲波活化聲敏劑產生活性氧物質及對金黃色葡萄球菌的殺傷作用的示意圖
[0022]圖3為超聲波活化聲敏劑對金黃色葡萄球菌的殺傷效果圖;
[0023]圖中A為空白對照組,即細菌沒有經聲敏劑處理,也沒有經超聲波空化;圖中B為單純超聲波處理組,即細菌僅被超聲波空化,但沒有經聲敏劑處理;圖中C為單純聲敏劑處理組,即細菌僅被聲敏劑處理,但沒有超聲波空化;圖中D為超聲波活化聲敏劑組,即細菌被聲敏劑處理後再經超聲波空化作用。
[0024]圖4、聲敏劑位於骨修復材料內部及覆蓋層的超聲響應性骨修復材料的截面圖
[0025]圖5、聲敏劑位於覆蓋層的超聲響應性骨修復材料的截面圖。
[0026]圖6、聲敏劑位於骨修復材料內部的超聲響應性骨修復材料的截面圖。
[0027]圖中I為骨修復材料,2為聲敏劑,3為骨修復材料覆蓋層。
【具體實施方式】
[0028]以下是本發明的非限定實施例:
[0029]實施例1:體外培養細菌上觀察聲敏劑在超聲波作用下對金黃色葡萄球菌的殺傷效果:培養祀細菌:選擇金黃色葡萄球菌,常規培養於37°C含5%二氧化碳、飽和水汽的培養箱中;接著,取對數生長期的祀細菌(IX 106cfu/ml),加入聲敏劑如二氫^bfDchlorin e6於37°C含5%二氧化碳、飽和水汽的培養箱中孵育15分鐘,由於有部分聲敏劑chlorin e6可能沒有被靶細菌吞噬,還游離在培養液中,所以在超聲作用前,洗滌數次將培養液中殘餘的chlorin e6去除;然後,應用超聲波(頻率為1.0MHz,聲強為1.56ff/cm2)照射靶細菌。在超聲波作用下,聲敏劑chlorin e6發生聲化學反應生成活性氧物質(如圖1所示)。平板計數法觀察到聲敏劑在超聲作用下阻抑金黃色葡萄球菌的生長達7個數量級(如圖2、圖3所示)。
[0030]在本實施例1中,選擇的聲敏劑是一種安全無毒、在超聲波作用下能產生活性氧物質的聲敏劑,除了 chlorin e6外,還可以是酞菁鋁、5-氨基乙醯丙酸、竹紅菌素衍生物、得克薩菲啉鐠、玫瑰紅(rose bengal)、血P卜啉或血P卜啉單甲醚等。
[0031]實施例2:將聲敏劑竹紅菌素倒入無水乙醇中,充分混勻再經過過濾、排氣製成竹紅菌素溶液;然後,置骨修復材料於所述竹紅菌素溶液中,浸沾10秒-4小時後取出;用氮氣吹乾;再重複上述步驟1-3次,最後用氮氣吹乾,獲得超聲響應性骨修復材料。
[0032]在本實施例2中,選擇的聲敏劑是一種安全無毒、在超聲波作用下能產生活性氧物質的聲敏劑,除了竹紅菌素外,還其可以是酞菁鋁、5-氨基乙醯丙酸、單天門冬醯胺二氫口卜酉分、得克薩菲啉鐠、玫瑰紅(rose bengal)、血P卜啉、或血P卜啉單甲醚等。
[0033]實施例3:將聲敏劑玫瑰紅(rose bengal)加入聚胺基酸(polyamine acid)中充分攪勻,然後,將所得的液體塗敷在骨修復材料表面;自然晾乾或用氮氣吹乾.獲得超聲響應性骨修復材料。
[0034]實施例4:一種超聲響應性骨修復材料的製作方法,使聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,所述聲敏物質為血卟啉。然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。所述骨修復材料為甲基丙烯酸甲酯。所述的活性氧物質為單態氧。使所述聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面通過直接浸潰或噴塗多聚物載體介導的方法完成,所述多聚物為多聚乳酸。
[0035]實施例5:—種超聲響應性骨修復材料的製作方法,使聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,所述聲敏物質為酞菁。然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。所述骨修復材料為氧化鋁陶瓷。所述的活性氧物質為自由基。使所述聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面通過直接浸潰或噴塗蛋白質載體介導的方法完成。
[0036]所述蛋白質載體介導為應用明膠蛋白與聲敏劑酞菁結合30分鐘後,再通過浸潰使聲敏劑酞菁覆蓋於骨修復材料表面。
[0037]實施例6:—種超聲響應性骨修復材料的製作方法,在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,所述聲敏物質為血卟啉單甲醚。然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。所述骨修復材料為以羥基磷灰石/硫酸鈣為基質的生物材料。
[0038]所述的活性氧物質為單態氧。使所述聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面採用下列方法之一完成:通過直接浸潰或噴塗多聚物載體介導的方法完成,所述多聚物為聚氨酯。
[0039]實施例7:—種超聲響應性骨修復材料的製作方法,使聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,所述聲敏物質為氧化鈦(T12)。然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。所述骨修復材料為磷酸三鈣。所述的活性氧物質為單態氧。
[0040]使所述聲敏物質氧化鈦(T12)覆蓋於骨修復材料表面採用電化學處理的方法完成,或通過離子束沉積方法利用離子束濺射鍍膜系統將聲敏劑(T12)直接鍍膜於骨修復材料表面來完成。
【主權項】
1.一種超聲響應性骨修復材料,其特徵在於其是一種含有聲敏物質的骨修復材料,是通過聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,或在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,使骨修復材料內部含有聲敏物質,在超聲波作用下激活骨修復材料表面或內部的聲敏物質生成活性氧物質,殺傷微生物。2.根據權利要求1所述的一種超聲響應性骨修復材料,其特徵在於所述聲敏物質為安全無毒的治療或診斷用的被超聲波激活後能產生活性氧的物質。3.根據權利要求1所述的一種超聲響應性骨修復材料,其特徵在於所述的聲敏物質為二氫卟酚、玫瑰紅(rose Bengal,也稱孟加拉紅)、薑黃素、核黃素、大黃素、氧化鈦(Ti02)、蘆薈大黃素、金絲桃素、假金絲桃素、葉啉及其衍生物、酞菁及其衍生物、竹紅菌素及其衍生物、藻膽蛋白及其衍生物、葉綠素及其衍生物之中任何一種或任何幾種。4.根據權利要求1所述的一種超聲響應性骨修復材料,其特徵在於所述骨修復材料為甲基丙烯酸甲酯、氧化鋁陶瓷、生物玻璃、磷酸三鈣、鈦金屬、骨水泥以及以羥基磷灰石/硫酸?丐為基質的生物材料。5.根據權利要求1所述的一種具有抗感染功能的超聲響應性骨修復材料,其特徵在於所述的活性氧物質為單態氧和自由基。6.一種超聲響應性骨修復材料的製作方法,其特徵在於:使聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,或在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,然後在超聲波作用下激活骨修復材料中的聲敏物質生成活性氧物質以殺傷微生物。7.根據權利要求6所述的超聲響應性骨修復材料的製作方法,其特徵在於,使所述聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面採用下列方法之一完成:通過直接浸潰或噴塗多聚物載體介導的方法完成,或通過直接浸潰或噴塗蛋白質載體介導的方法完成;或通過電化學處理的方法完成,或通過離子束沉積方法完成。8.根據權利要求7所述的超聲響應性骨修復材料的製作方法,其特徵在於所述多聚物載體介導聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面的方法中的多聚物選自多聚乳酸、明膠蛋白、聚乙二醇、聚矽氧烷、聚氧化乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚氨酯、聚磷酸酯、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸、聚酐、聚已內醯胺、聚胺基酸、聚羥乙基甲基丙烯酸其中的一種,或上述多聚物間的共聚物。9.根據權利要求6所述的超聲響應性骨修復材料的製作方法,其特徵在於所述的超聲波為脈衝波或連續波,頻率為20KHz-3MHz,聲強為0.25_3W/cm2。10.根據權利要求1至5任意一項所述的聲敏物質在用於製作抗感染的骨修復材料中防止感染發生的用途。
【專利摘要】本發明涉及一種具有抗感染功能的超聲響應性骨修復材料、製作方法及聲敏物質在用於製作抗感染的骨修復材料中防止感染發生的用途,超聲響應性骨修復材料是一種含有聲敏物質的骨修復材料,是通過聲敏物質覆蓋於骨修復材料表面,或在製作骨修復材料過程中加入聲敏物質,使骨修復材料內部含有聲敏物質,在超聲波作用下激活骨修復材料表面或內部的聲敏物質生成活性氧物質,殺傷微生物;防止骨感染的發生,該超聲響應性骨修復材料能夠應用於臨床所有骨缺損的修復,防止骨修復材料植入後感染的發生,其效果是現有骨修復材料所無法比擬的。
【IPC分類】A61L27/34, A61L27/28, A61L27/10, A61L27/12, A61L27/54, A61P31/02, A61L27/50, A61K41/00
【公開號】CN105709275
【申請號】CN201410720298
【發明人】許川山, 梁榮能
【申請人】香港中文大學深圳研究院

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