有機鹼的磷酸抗原鹽及其結晶方法

2023-12-06 10:03:06 1

專利名稱：：有機鹼的磷酸抗原鹽及其結晶方法
技術領域：
：本發明提供了新穎的磷酸抗原(phosphoantigen)鹽和磷S吏抗原鹽的新穎的結晶相，以及用作藥物的溶劑化物，而新穎的結晶相包括非溶劑化多晶型物。本發明也提供含有新穎的磷酸抗原結晶相的藥物組合物及磷酸抗原結晶相的製備方法。本發明還^是供使用這種組合物用於醫治疾病、免疫刺激或免疫響應調節應用的方法。本發明也提供獲得磷酸抗原晶體以及高純磷酸抗原組合物的方法。
背景技術：
：許多相關的含磷酸鹽(酯)化合物近來已經被人們提出或開發作為藥物試劑。某些化合物是磷酸酯或更常見的含磷酸鹽(酯)的化合物，例如核香酸(或多核苷酸)、核苷酸類似物，例如7-脫氮-dGTP和7-脫氮-dATP,或二(西旨)(bisphosphonate)如哇來膦酸鹽(酯)(Novartis)。人們已經發現核苷酸或核苷酸相關的分子以及二膦酸鹽(g旨)均具有免疫活')"生。例3卩，Aldara(3M,Minneapolis,USA)正在4皮開發用4乍免疫i周節劑(immuneresponsemodifier)。口坐來膦&支鹽(酉旨Xzoledronate)、巾白米膦酉臾鹽(pamidronate)和其他二膦酸鹽(酯)能夠抑制骨胳再吸收，已經被開發用於骨質疏鬆症、骨胳轉移、多發性骨髓瘤和其他以骨骼脆性為特徵的疾病，但是，最近研究表明其能夠激活丫5T細胞(gammadeltaTcell)(Kunzmannetal，(2000)Blood96(2):384-392)。人們已經提出許多其他包括焦磷酸鹽(酯)部分的含磷酸鹽(酯)化合物作為免疫試劑(Espi腦aetal.(2001)MicrobesandInfection(3):645-654)。這些化合物中的多個已經用在不同應用的研究中，同時其他一些正在開發以用於人類的疾病治療應用中。人們希望這些化合物具有的一個生理性能是它們的免疫或免疫活性。已經發現許多含磷酸鹽(s旨)化合物直接或間接地具有激活或刺激Vy9V52T細胞的能力。例如，異戊烯基焦磷酸(IPP)能刺激V丫9VS2T細胞。最近，稱為溴醇焦磷酸(BrHPP)的磷酸抗原已經進入了臨床開發(Phosphostim,InnatePharmaS.A.,法國)，用於人類在癌適應症方面的醫治。對幾種其他的磷酸抗原化合物對於人類許多不同的治療適應症方面的未來醫治正在進4亍研究。HintzM.,JomaaH.,FEBSLetters(2001)317;GinerJ-L,TetrahedronLetters43(2002)5457;AmslingerS.,丄Org.Chem.，67(2002)4590;FoxD.T.，J.Org.Chem.，67(2002)5009;WolffM.,TetrahedronLetters43(2002)2555;HechtS.，TetrahedronLetters43(2002)8929;Espinosaetal.(J.Biol.Chem.,2001,Vol.276,Issue21,18337-18344);美國專利號6,660,723,5,639,653和6,624,151;歐洲專利號1109818B1,PCT專利7>開號WO95/20673，WO00/12516,WO00/12519，WO03/050128:WO02/083720和WO03/009855)。然而，直至今日，尚無法以高純形式獲得這些化合物，而這種高純形式是人類的疾病療法中使用的化合物所要求的。當前諸如製備型液相色譜法的可利用方法，一^:涉及昂貴而又耗時的技術，又不能製得基本上無雜質且具有高度穩定性和非吸溼性的組合物。穩定性和非吸溼性在藥物產品生產中是很重要的標準。藥物產品的生產通常用API(活性藥物成分)的批料製備進行，則API在裝入小瓶之前或更常見的是先於使用之前就必須進行儲存。高度穩定性對於某些藥物形式例如l象片劑或膠嚢也是必要的。因此，在本
技術領域：
中，需要具有很高純度、相對非吸溼性和高度穩定性的磷酸抗原組合物，特別是藥物組合物，以及獲得它們的方^_的生產方法。
發明內容一般結晶相本發明l是供的^粦酸抗原鹽的新穎的結晶相包括非溶劑化多晶型物和用作藥物的溶劑化物。本發明還l是供含有這些新穎的^粦酸抗原晶體的藥物組合物及磷酸抗原晶體的製備方法。本發明還提供高純磷酸抗原組合物，包括尤其是含有以高純形式一般作為API的磷酸抗原的藥物組合物。本發明還提供以成本有效模式獲得高純磷酸抗原的新方法。還4是供採用這種組合物用於醫治或預防疾病而最伊乙選用於直4妻或間接激活Vy9V52T細月包的方法。在優選的具體實施方式中，本發明4是供了一種結晶-粦酸抗原相。在一個方面本發明披露了含有磷酸抗原與有機鹼反應產物的鹽，所述鹽選自於構成如下的組(a)磷酸抗原的結晶相；磷酸抗原鹽的非溶劑化多晶型物；以及(b)磷酸抗原鹽的溶劑化物。優選所述有枳J威是(i)金雞納樹皮(quinquina)的天然生物鹼，包括但不限於奎寧、辛可尼丁、辛可寧和套尼丁；(ii)壹啉鹼，包括但不限於8-羥基-喹啉和5-氯-8-羥基-喹啉；或(iii)藥學上可接受的石威，包括但不限於苄星青黴素G(benzathin)、奴弗卡因1(procain)、N-甲基-D-葡衝唐胺、以及石威性和才及性氨基臥炎，例3口賴氨酸和精氨酸。而且，在本發明的一種具體實施方式中，許多不同^粦酸抗原物種和有機鹼的不同結晶相通過根據2-e角和相對強度(即使優先定位能夠改變強度)表示的粉末x-射線衍射圖進行表徵。具體而言，本發明提供通過根據2-e角表示的粉末x-射線衍射圖進行表徵的磷酸抗原的奎寧、辛可尼丁、8-羥基喹啉和節星青黴素G鹽。本發明也提供含有這些磷酸抗原結晶相的藥物組合物及這些石粦酸抗原結晶相的製備方法。本發明還才是供採用這種組合物用於醫治或預防疾病而最優選用於調節免疫細胞例如yST細胞、樹突細月包、B細月包、T細月包(例如CD8+或CD4+)、NK.T細胞或自然殺傷(NK)細力包的方法。本發明的化合物包括但不限於結晶相，包括磷酸抗原奎寧、磷酸抗原辛可尼丁、磷酸抗原辛可寧、-粦酸抗原查尼丁、^粦酸抗原8-羥基-奮啉、磷酸抗原5-氯-8-羥基-喹啉、磷酸抗原千星青黴素G、磷酸抗原奴弗卡因、磷酸抗原N-曱基-D-葡糖胺、磷酸抗原賴氨酸、石粦酸抗原4青氨酸、石粦酸抗原二乙胺、^粦酸抗原乙二胺、；粦酸抗原哌。秦、石粦酸抗原乙醇胺、磷酸抗原三乙醇胺(phosphoantigenthiethanolamine)、磷酸抗原甜菜^威鹽的非溶劑化多晶型物和溶劑化物。本發明的藥物劑型含有治療或預防有效量的此處4皮露的磷酸:阮原的可;容結晶相。一般結晶方法學當前諸如製備型液相色i普法的可用方法一4殳涉及成本高昂且耗時的技術。本發明的一個目的是提供以方便且成本有效的方式荻得高純磷酸抗原的新方法。本發明披露了獲得、純化、分離、製備或以其他方式制耳又或製備-粦酸抗原或其幾開內容通過引用合併在此，水分含量進行。Callahan等人(1982)的分級系統也能夠使用，對於本發明的目的，只要化合物處於Callahan等人的至少低吸溼性或非吸溼性的分級範圍內的就可以認為是非吸溼性的。在另一個實例中，吸溼性是通過動態水分吸收重量分析法(DMSG)採用25°C的溫度下受控氣氛微平衡進行測定的。樣品以3%步幅在乂人0至90%的這個相對溼度範圍內進4亍分4斤。每一步在進行下一步之前都達到平衡，而平衡的評判是以每120秒1點的速度連續5點內重量變化低於0.002mg(0.02%)為準。採用這種吸溼性測定方法，本發明的非吸溼性鹽在80%的相對溼度下表現出的吸水性按重量計低於10%,優選低於5%,優選低於4%,更優選低於3%,更優選低於2%,更優選低於1%。在進一步優選的多個方面中，該高純度磷酸抗原鹽或含該鹽的組合物在儲存條件下具有提高了的穩定性。就儲存穩定性是取決於所使用的儲存條件以及具體的結晶形狀而言，本發明提供的磷酸抗原化合物在一種受控的環境中，特別是在室溫下，優選恆溫和/或恆溼下，能夠穩定儲存至少1個月，或更優選2、3、6、9或12個月。優選地，穩定性是指陰離子純度；優選如果化合物的陰離子純度在給定的時間段內下降不超過3%、2%或更優選1%，則該化合物就在該時間段內保持穩定。例如，溫度可以是4。C、10°C、20°C、25°C、30。C、35。C、40。C、50。C、60。C、75。C或100。C,或更高；這才羊溫度能夠與給定的溼度一起使用，例如溼度可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的4壬何相對溼度。本發明人才是供的幾種結晶磷酸抗原鹽，在達到和包括大多數地理區域的室溫例如達到20。C、25°C、30。C或35。C下能夠儲存這樣更持久的時期，這就提供了重要品質，提高了安全性以及成本和物流方面的優勢。穩定性也容許開發磷酸抗原的片劑和其他藥物形式；本發明由此提供了包括含有磷酸抗原的片劑和膠嚢在內的新穎的藥物形式。在這些具體實施方式的優選方面，這種-粦酸抗原組合物是結晶-粦酸抗原奎寧鹽、4,酸抗原辛可尼丁鹽、》粦酸抗原8-羥基p查啉鹽和磷酸抗原千星青黴素G鹽。特別優選的是結構式I至III化合物的結晶相，優選奎寧鹽、辛可尼丁鹽、辛可寧鹽、奎尼丁鹽、8-羥基-喹啉鹽、5_氯_8_羥基_喹啉鹽、苄星青黴素G鹽、奴弗卡因鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。在其他具體的實施方式中該磷酸抗原選自構成如下的組BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-當歸醯基PP。最優選該相是相A至O至少之一的結晶磷酸抗原。根據一個具體的實施方式，本發明提供的結構式III的鹽是通過一種有機鹼反應製備，該有機;威選自構成如下的組奎寧、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、8-羥基-喹啉、5-氯-8-羥基-喹啉、苄星青黴素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌嗪、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石鹹、賴氨酸、精氨酸和其他石鹹性和極性胺基酸，其中該形式在室溫下至少3個月的時間段內是穩定的。才艮據另一個具體實施方式，本發明4是供的具有結構式A至G的鹽是通過一種有積^威反應製備，該有積"威選自構成如下的組奎寧、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、8-羥基-喹啉、5-氯-8-羥基-喹啉、節星青黴素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、艱口秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜>5威、賴氨酸、精氨酸和其他^喊性和極性胺基酸，其中該形式在室溫下至少3個月或優選6個月的時間段內是穩定的。而且，本發明提供的具有結構式A至G的鹽是通過一種有機石鹹反應製備，該有機J鹹選自構成如下的組查寧、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、8-羥基-喹啉、5-氯-8-羥基-喹啉、千星青黴素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌漆、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜鹼、賴氨酸、精氨酸和其他鹼性和極性胺基酸，其中該形式基本上是非吸溼性的或該形式具有至少99.5%的純度。根據另一種具體實施方式，本發明提供的BrHPP或C-HMAPP的鹽通過一種有才幾石鹹反應製備，該有才幾石威選自構成如下的組查寧、辛可尼丁、8-羥基-喹啉和千星青黴素G，其中該形式在室溫下至少3個月的時間段內是穩定的。在另一種優選實施方式中，該方法用於生產-壽酸抗原，使用與現有技術的方法中的溶劑相比降低了的溶劑水平。本發明另一個目的是提供了用於純化包括使用有機鹼的磷酸:坑原的一種方法。在一個〗尤選的方面，該方法包4舌(1)S^f匕^粦酉交抗原，優選才艮據結構式I至III的^粦酸抗原；(2)用有枳J威成鹽；和(3)分離晶體；和可任選地(4)重結晶該石粦酸抗原；和/或(5)配製成藥物產品，優選通過加入藥學上可4妾受的有積J威進行。在優選的實施方式中，該方法用於生產的磷酸抗原具有的陰離子純度為至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9%(基於HPAEC分析的峰面積百分比)或其基本上或本質上沒有雜質。優選高純度石粦酸抗原或磷酸抗原組合物基本上或本質上沒有雜質，特別是無扭^磷酸鹽，和/或焦磷酸鹽雜質。例如，焦磷酸鹽雜質是所尋求的焦磷酸化合物之外的含有焦磷酸鹽的化合物，例如通常合成之後將少量存在的化合物。最優選高純度磷酸抗原或磷酸抗原組合物含有低於3%、2.5%、2%、1.5°/。、1%或0.5%(基於HPAEC分析的峰面積百分比)的無枳疇酸鹽和/或焦-疇酸鹽雜質。此處進一步描述化合物另外的具體實例；例如，本發明i正明了含有4氐於3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%(基於HPAEC分析的峰面積百分比)的無機磷酸鹽和/或焦磷酸鹽雜質的磷酸抗原組合物是能夠獲得的。關於後一實例，本發明人在圖17a和17b(HPAEC圖)中i正明了，獲4尋的稱為IPP和C-HDMAPP的磷酸抗原基本上沒有無機磷酸鹽和焦磷酸鹽。圖1A示出了結晶相A的XRPD圖BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)-Mix-I。圖IB示出了結晶BrHPP奎寧鹽(n,p)-Mix-I的熱重量分析。圖2示出了結晶相B的XRPD圖BrHPP套寧鹽，結晶體(n，p)-Mix-II。圖3示出了結晶相C的XRPD圖BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)-Mix-III。圖4示出了無定形狀態的結晶BrHPP辛可尼丁鹽的XRPD圖。圖5示出了結晶相D的XRPD圖BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)-Mix-I。圖6示出了結晶相E的XRPD圖BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n，p)-Mix-II。圖7示出了結晶相F的XRPD圖BrHPP8-羥基奎寧鹽，結晶相-I。圖8示出了結晶相G的XRPD圖BrHPP千星青黴素G鹽(Rac)-Mix-I。圖9示出了結晶相N的XRPD圖BrHPP千星青黴素G鹽(Rac)畫Mix-n。圖10示出了結晶相O的XRPD圖BrHPP千星青黴素G鹽(Rac)-Mix-III。圖11示出了實例5中獲4尋的C-HDMAPP的(E)A/f可異構體的XRPD圖；所示出是結晶相H的XPRD圖(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-I。圖12示出了實例5中獲4尋的C-HDMAPP的(E)幾4可異構體的XRPD圖；所示出是結晶相I的XPRD圖(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-II。圖13示出了結晶相J的XRPD圖(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G結晶體(E)-相-I。圖14示出了實例6中獲得的C-HDMAPP的(E)幾何異構體的XRPD圖；所示出是結晶相K的XPRD圖(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-II。圖15示出了結晶相L的XRPD圖IPP套寧鹽，結晶相-I。圖16示出了結晶相M的XRPD圖IPP套寧鹽，結晶相-II。圖17a是測定根據本發明方法獲得的磷酸抗原鹽(IPP奎寧鹽，結晶相III)化學純度(陰離子純度)的HPAEC曲線圖的實例。圖17b是測定根據本發明方法獲得的磷酸抗原鹽(C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶體(E)-相II)化學純度(陰離子純度)的HPAEC曲線圖的實例。圖18示出了無定形的BrHPP鈉鹽的DSC/TG分析。圖19示出了根據實例4(BrHPP千星青黴素G鹽，結晶體(Rac)-Mix-I)製備的(非溶劑化)結晶相的DSC分析，揭示了高熱穩、定性曲線，因為熔融-分解^^又在高於146。C時出玉見。圖20示出了BrHPP鈉鹽的DVS分衝斤圖20A表示才羊品質量變化和實驗相對溼度對時間的圖，圖20B表示20°C時的吸附和解p及等溫曲線。圖21示出了BrHPP卡星青黴素G鹽(Rac)-Mix-I的DVS分析圖21A表示樣品質量變化和實驗相對溼度對時間的圖，圖20B表示22°C時的p及附和解p及等溫曲線。圖22是磷酸抗原結晶工藝的總體一既況的流程圖。具體實施方式除非另外限定，本文所有使用的技術和科學術語具有本發明所屬寺支術領域普通技術人員所通常理解的意義。本發明的實施，除了另外指出，都採用了化學、生化和孩i生物的常規j支術以及其中使用的基本術語學。所給百分數(％)除非另外說明都是表示為按重量計。術語"分離的"是指一種化合物或產品，即，是指一種化合物，它代表在混合物至少存在30%,更優選至少50%、60%或70%,並且最優選至少90%、95%或98%的該化合物。當樣品的至少98%是具體某種,粦酸抗原時，則石粦酸抗原或石粦酸抗原組合物就是"基本純的"。優選如果樣品的至少99%是某種具體的A粦酸抗原，則該-疇酸抗原是"基本純的"。當樣品的至少99.5%是某種具體的磷酸抗原時，則磷酸抗原或磷酸抗原組合物就是"本質上純的"。優選當樣品的至少99.9°/。是某種具體的;粦酸抗原，則該-粦酸抗原是"本質上純的"。如果其他化合物含量不超過該^粦酸抗原組合物量的1%，則;粦酸抗原或》粦酸抗原組合物就是"基本沒有"另一種化合物。如果其他化合物含量不超過該磷酸抗原組合物量的0.5%，則磷酸抗原或磷酸抗原組合物就是"本質上沒有"另一種化合物。如果另一種或多種化合物含量不超過該;粦酸抗原組合物製劑的0.1%，則^N臾抗原或^粦酸抗原組合物就是"沒有"另一種或多種化合物。作為替代，如果在4全測限為約0.05%或更低量的磷酸抗原製劑時的最大靈敏度條件下通過HPAEC不能檢測到另一種化合物，則^粦酸抗原就"沒有"該〗t合物。示例性的HPAEC方法在本文於標題為"實例"的部分中描述。"純化的"磷酸抗原或磷酸抗原組合物是指基本純的磷酸抗原，本質上純的磷酸抗原，或其鹽，或就是指基本上沒有、本質上沒有、或沒有另一種化合物的磷酸抗原、或其鹽。"部分純化的"磷酸抗原或磷酸抗原組合物是指純度低於90%的磷酸抗原、或其鹽。磷酸抗原或其它化合物的純度是指在其配製到藥物組合物之前的該石粦酸抗原或其4也〗匕合物。純度可以通過包4舌核石茲共4展(NMR)、液相色譜/質語(LC/MS)或微生物化驗在內的任何方法進行測定。測定磷酸抗原純度優選的方法是通過分析用的高壓液相色鐠如HPLC或測定陰離子純度的HPAEC。有機或無機^鹹包括但不限於金雞納一對皮的天然生物》鹹，包括但不限於查寧、辛可尼丁、辛可寧和套尼丁；p查啉石威，包括但不限於8-羥基-喹啉和5-氯-8-羥基喹啉；和藥學上可接受的i鹹，包括但不限於千星青黴素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、p底。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石鹹、以及鹼性和極性胺基酸，例如賴氨酸和精氨酸；以及概括地講，與酸性磷酸抗原一旦反應形成熱力學穩定的結晶體(鹽)相的任何鹼性物質。術語"有機溶劑，，包括，但不限於，1,4-二氧六環(二噁烷)、1,2-二氯乙烷、二曱氧基乙烷、二乙二醇、二甲醚、四氫呋喃、二異丙醚、烴類如己烷、庚烷、環己烷、曱苯或乙烯，醇類如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、；敘丁醇或乙二醇，酮類:^甲乙酮或異丁基甲酮，醯胺類如二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。正如本文所使用的，術語"藥學上可接受的鹽，，是指由藥學上可接受的陽離子例如但不限於藥學上可接受的金屬陽離子、銨、胺陽離子或季銨陽離子製備的鹽。特別優選的金屬陽離子是衍生於鹼金屬例如鋰、鈉和鍾，以及石成土金屬、鎂和鈣的那些陽離子，儘管其他金屬例如鋁、鋅和4失的陽離子形式也在本發明的範圍內。藥學上可接受的胺陽離子是衍生於伯、仲和叔胺的那些，特別是N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級烷醇銨和其他藥學上可接受的有機胺的鹼鹽。如本文所使用的，術語"結晶相"是指具有確定的晶體堆積的一種組成。如本文所-使用的，術語"多晶型物"是指其晶體堆積不同的而糹且成相同的結晶相。如本文中所使用的，術語"溶劑化物"是由溶質(例如磷酸抗原或鹽)和〉容劑形成的固定或可變的立體化學的結晶絡合物。具有相同組成的幾種溶劑化相能夠存在，表示溶劑化相的多晶型物形式。如本文中所使用的，術語"治療有效量"是指一種療法(例如治療劑)的用量，它足以糹爰解疾病或病症，或其一種或多種症狀，或預防疾病或病症的加重，或改善另一種療法(例如治療劑或其估j物^裡醫治)的療歲丈。如本文所使用的的，術語"醫治"、"醫治"以及"進行醫治"是指由於給予一種或多種療法(例如一種或多種預防劑和/或治療劑)而〗吏疾病或病症，或其一種或多種症狀的惡4b、嚴重性、和/或持續期間發生了減輕或緩解。如本文所使用的，術語"預防"、"進行預防"和"防止"都是指對受試者的疾病或病症，或其一種或多種症狀的復發、發作或惡^f匕的阻止，所述阻止是由於療法(例如糹合予預防劑或治療劑)，或組合療法(例如給予預防劑或治療劑的組合)所致。如本文所使用的，術語"醫治癌症"包括防止癌症的擴散，減車聖癌症的症4犬，和/或#卩制生長，減小已患癌症的病灶尺寸和/或導致的創傷。在其他方面，出於降4氐發展癌症的危險向有發展癌症的危險的受試者給予藥品。如本文所使用的，術語"輔助給藥"是指除了藥學上可接受的石粦酸抗原組合物之外還給予一種或多種化合物或活性成分，同時進行給藥，或者在磷酸抗原組合物給藥之前、期間或之後進行給藥以實現所需治療或預防效果。在本發明的框架內，表達方式"結構式i至nr，是指衍生於結構式I至III的所有化合物I,II，IIa,III，Ilia,IIIal，Hla2，IHa3，a，B,nib，nibi,nib2,nib3，c，nic，nici，nic2，nic3,d，e，f和g。一般方法的4笛述在圖22中陳述了能夠用於一般模式進行結晶磷酸抗原製備的方法，並在以下進一步描述。而且，這種方法的詳細方案在實例部分中提供。應該理解到，是可以進行修改以適用於每一種具體的磷酸抗原的方法。出於這類型修改的舉例說明的目的，在實例中採用了許多不同的示例性有機鹼對許多不同磷酸抗原進行了結晶。4吏磷酸抗原化合物結晶的方法起始材料》^r日3力拜吸？;u/眾^r估"r夂if5W;W2^爾迎。起士臺材^H尤選以足夠穩定的形式來4是供，如果可能，就以酸性形式，或作為單價無機陽離子如鈉、鉀、鋰或鋁的鹽，這種單價無機陽離子在樹脂上是更易於交換的。在化合物以酸形式方便可得的某些情況下，例如用某些二;粦酸(二膦酸)一樣，則不需要酸化(步驟l)。磷酸抗原術語"磷酸抗原"是指含有一個^粦酸部分(moiety)的一種化合物。在某些情況下，磷酸抗原具有免疫調節活性，例如優選能夠直接地或間接地激活或刺激免疫細胞。優選的非限制性實例是激活或刺激免疫細月包(例如T細月包，特另'j是T細月包(例如Vy9V52T細i包)，NK細月包，樹突細月包)的石粦酸抗原。為ot匕原因，具有例如;敫活或刺激WT細胞性能的磷酸抗原被稱為"y5T細胞激活劑"。T細胞激活劑優選但非必須是Y5T淋巴細胞的T受體的配體，即使在其直接作用於y5T淋巴細胞時也是如此。其他實例包括Toll樣受體(TLR)的配體(或具有配體的絡合物的部分，或信號^各徑中所涉及的)。應該理解到，y5T細月包〗敫活劑可以直4妄或間衝妻刺j敫或糹敫活y5T細胞，後者一般通過隨之導致y5T細胞激活的另一免疫細胞的刺激或激活出現。也適合用於本方法的是磷酸抗原化合物(即含有石粦酸部分的化合物)，其在結構上與激活或刺激Y5T細力包的;粦酸抗原有關，但是其自身並不能激活或刺激yST細胞。這種化合物的實例包括具有或不具有免疫調節活性的核普酸及其衍生物或類似物。也適合用於本方法的是含有結構上與激活或刺激Y5T細胞但經調節用作YST細胞抑制劑(稱為"y5T細胞抑制劑")的磷酸抗原相關的磷酸部分的任何化合物。WT細胞抑制劑的實例7>開於美國專利號6,624,151中，其4皮露內容以引用方式結合於此。作為yST細胞激活劑的磷酸抗原優選提高yST細胞的生物活性或促使其增殖，優選提高^T細胞的活性，特別是，提高yST細胞的細胞因子分泌或提高yST細胞的細胞溶解活性，進行或不進行刺激y3T細胞的增殖或擴展。因此，yST細胞激活劑以足夠提高受試者中yST細胞的活性的用量和條件來給予，優選以足夠提高yST細胞的細胞因子分泌和/或提高yST細胞細胞溶解活性的用量和條件。細胞因子分泌和細胞溶解活性能夠採用任何合適的體外化—驗分析進行評價。在任何示例性化驗分析中，細胞因子分泌能夠根據Espinosa等人(J.Biol.Chem.,2001,Vol.276,Issue21，18337-18344)描述的方法進行測定，其描述了生物檢定中採用TNF-a-敏感細胞進行TNF-a釋》文的測定。簡而言之，在37。C下24h內於100pL的培養介質中用刺激物加上25單位的IL2/孔培養104個yST細胞/孔。然後，向在培養介質中以3xio4細胞/孔平鋪並加放射菌素D(2jug/ml)和LiCl(40mM)的50|liLWEHI細胞中加入50|ul上清液，在37。C培養20h。TNF-a-敏感細胞的活力採用溴化3-(4,5-二曱基蓬唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鑰分析進行測定。每孔加入50pL溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鑰(Sigma;2.5mg/ml磷酸鹽緩衝鹽水)並在37。C培養4h之後，加入50|iL增溶糹爰沖液(20%SDS，66%二甲基甲醯胺，pH4.7),測定吸光度(570nm)。然後，就由採用純化的人體rTNF-a(PeproTech,Inc.,RockyHill,NJ)獲得的標準曲線計算出TNF-a釋放的水平。激活的T細胞釋放的千擾素-Y通過夾心酶聯免疫方法測定。在37°C下24h內於lOOpL的培養介質中用刺激物加上25單位的IL2/孔培養5xio4個YST糹田胞/孑L。然後，採用小鼠單克隆抗體(BIOSOURCE，Camarillo,CA)收穫50pL上清液用於酶寫關免疫法。細胞溶解活性的優選分析方法是51Cr釋》文分析法。在典型的分析中，yST細胞的細胞溶解活性是逆著自體標準和腫瘤靶細胞線，或控制敏感靶細胞線如Dauli和控制抗性靶細胞線如Raji在4h51Cr釋力欠分析中進4亍測定的。在具體的實例中，革巴細月包用量為2xi03細胞/孔，用lOOjiCi"Cr標記60min。效應物/輩巴(E/T)比率範圍為30:1至3.75:1。特異性溶解(表示為百分數)採用標準公式[(實驗-自發釋放/總-自發釋放)x100]進行計算。如所討論的，本發明的方法總體上能夠採用任何能夠刺激T細胞活性的yST細胞激活劑來進行。這種刺激正如以下所討_論的採用能夠在純yST細胞培養基中刺激丫ST細胞的化合物在T細胞上直接作用進行，或者這種刺激能夠通過間接才幾制進行，例如用藥物試劑如導致IPP累積的二膦酸鹽(酯)處理。優選yST細胞激活劑是能夠在培養基中調節yST細胞克隆增殖中的yST細胞活性的化合物。yST細胞激活劑能夠在微摩爾濃度下調節yST細胞克隆的^T細胞種群活性，優選當丫ST細胞激活劑在培養基中存在的濃度低於100mM之時。可任選地，^T細胞激活劑能夠在微摩爾濃度下調節yST細力包克隆增殖的yST細胞的活性，優選y5T細胞激活劑在培養基中的存在濃度4氐於10mM之時，或更優選4氐於1mM之時。調節yST細胞的活性能夠通過任何合適的方法進行評價，優選通過評價細胞因子分泌，最優選通過如本文所述的TNF-a分泌，進行評-f介。獲得純y5T細胞克隆增殖的方法由Davodeau等人(l"3)和Moreau等人(1986)描述，其公開內容通過引用結合於在此。優選激活劑能夠在培養基中促使yST細胞數量上增加至少20%、50%或更多，或者更優選在培養基中促使yST細胞數量上呈至少2倍的i曾力口。在一種具體實施方式中，激活劑可以是能夠選擇性激活Vy9V52T淋巴細力包的合成化學物質。Vy9V52T'淋巴細力包的選一奪性激活表明該化合物對特異性細胞增殖具有選^奪性的作用，優選以更大的速率4是高V丫9V52T細胞的活性，或者比其他T細胞類型如VS1T細胞激活到更大的程度，或根本就不激活其他T細胞類型。這種選擇性能夠在體外T細胞激活分析中進行評價。這種選擇性，正如在本申請中所披露的，表明了優選的化合物能夠促使Vy9V52T淋巴細月包的增殖或生物活性的選擇性或靶向激活。優選的多種磷酸抗原在一個優選的實施方式中，該^粦酸抗原是結構式I的化合物，特別是根據結構式i至m的一種yst細胞激活劑，尤其是選自由BrHPP、CBrHPP、IPP、epoxPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N國HDMAPP和H-當歸醯基PP(化合物A至G)構成的組的yST細胞激活劑。在本發明的框架中，表達"結構式i至nr，是指衍生於結構式i至III的所有化合物I,II,IIa,III,Ilia,IIIal,IIIa2,IIIa3，A,B,IIIb,nibi，nib2，nib3,c，nic，nici,nic2，nic3,d,e,f和g。最優選地，這些化合物選自由BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-當歸醯基PP構成的列表。然而，應該理解到，許多作為效能較低的yST細胞激活劑的磷酸抗原化合物也是可以利用的，也可以根據本發明進行使用。例如，在一種變型中，二磷酸鹽(酯)^i合物3口帕米膦f臾鹽(Novartis，Nuernberg,德、國)或口坐來膦酸鹽(酯)都可以使用。用於本發明的其他T細胞激活劑是WO95/20673中4皮露的石粦酸^t原、異戊埽基焦石岸酸(IPP)(US5，639，653),前述兩個文獻的公開內容通過引用結合於此，以及步克基胺(t者如《象乙胺、異丙胺(iso-propyulamine)、正丙胺、正丁胺和異丁胺)。異丁胺和3-氨基丙基磷酸由Aldrich(Chicago,IL)獲得。在一個方面，4艮據本發明的磷酸抗原包括結構式(I)的化合物01Y——P——YO-Cat+結構式(I)其中Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有才幾或無才幾陽離子(包括質子)；Y表示CTCat+，C廣Q、或更優選C廣C3烷基，基團-B-R,或選自由核苷、寡核苷酸、核酸、胺基酸、肽、蛋白、單糖、4氐聚衝唐、多糖、脂肪酸、單脂、復脂、葉酸、四氫葉酸、膦酸、月幾醇、維生素、輔酶、類黃酮、醛、環氧4匕合物和滷^C醇構成的組的基團；B表示O、NH、CHF、CF2或CH2或R廣C-R2，其中R4和R2如R所限定的，但是可以分別相互獨立變化；並且R是直鏈、支鏈、或環狀、芳香性或非芳香性、飽和或不飽和d-C2。烴基，可任選地由至少一個雜原子中斷，其中所述烴基包括烷基、烯基、或炔基，優選烷基或亞烷基，它可以被一個或幾個選自以下組成組的取代基所取代烷基、烯基、炔基、環氧烷基、芳基、雜環基、烷氧基、醯基、醇、羧基(-COOH)、酯、胺、氨基(-NH2)、醯胺基(-CONH2)、亞胺基、氰基、羥基(-OH)、醛基(-CHO)、卣素、卣代烷基、硫醇基(-SH)、烷硫基、碸、亞碸及其組合。優選和R2限定為表1中所示的&和R2中的4壬意一個。在另一方面，才艮據本發明的磷酸抗原包括結構式(II)的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage41CTCatTJmO—Caf結構式(II)其中Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有機或無機陽離子(包括質子)；m是1至3的整悽史；A為O、NH，或能夠水解的任何基團；Y和B具有前述意義。術語"獨立地，，在本說明書中使用是指獨立應用的變量從應用到應用是獨立變化的。因此，在諸如R-C-R的化合物中，其中"R獨立地作為碳或氮而變化"，是指兩個R能夠是碳，兩個R能夠是氮，或一個R為碳而另一個R為氮。在另一個具體實施方式中應該理解到，本發明以及特別是製備結晶相的方法適用於結構上相關的化合物至本文特別糹是及的那些化合物。在優選的具體實施方式中，本發明也涵蓋核香酸和核苷酸類似物或衍生物或類核苷酸化合物以及二膦酸鹽(酯)化合物。在優選的方面，結構式II的化合物是二膦酸鹽(酯)化合物，優選結構式IIa的化合物。二膦酸鹽(酯)4匕合物優選包括結構式(IIa)的結構0—結構式(IIa)優選地，和R2限定為表1中所示的和R2中的任^可一個。tableseeoriginaldocumentpage42表1優選地，二膦酸鹽(酯)型的化合物選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽，或其任何水合物組成的組3-氨基-1-羥基丙烷-1,1-二膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸鹽(酯)(APD);3-(iV，,二甲基氨基)-l-羥基丙烷-l，l-二膦酸，例如二曱基-APD;4-氨基-l-羥基丁烷-l，l-二膦酸(阿侖膦酸)，例如阿侖膦酸鹽(酉旨)；l-羥基-亞乙基-二膦酸，例如依替膦酸；l-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸,伊班膦酸，例如伊班膦酸鹽(酯)；6-氨基-l-羥基己烷-l,l-二膦酸,例如氨基-己基-BP;3曱基-7V-戊基氨基)-1-羥基丙烷-1,1-二膦酸，例如曱基-戊基-APD(=BM21.0955);l-羥基-2-(咪唑-l-基)乙烷-l,l-二膦酸；l-羥、基-2-(3-吡啶基)乙烷-l,l-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸鹽(酯)，包括其7V-曱基吡咬鹽，例如碘化7V-甲基吡咬如NE-10244或NE-10446,l-(4-氯苯硫基)甲烷-l，l-二膦酸(替魯膦酸),例如替魯膦酸鹽(酯)；3-[7V-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-l-羥基丙烷-l,l-二膦酸；l-羥基-3-(吡咯烷-l-基)丙烷-l,l-二膦酸，例如EB1053(Leo);l-(iV-苯基氨基石克羰基)曱烷-l,l-二膦酸，例如FR78844(Fujisawa);5-苯甲醯基-3，4-二氫-2H-吡唑-3,3-二膦酸四乙S旨，例如U-81581(Upjohn);l-羥基-2-(咪唑[l，2-o)吡啶-3-基)乙烷-l,l-二膦酸,例如YM529;和l,l-二氯曱烷-l,l-二膦酸(氯膦酸)，例如氯膦酸鹽(酯)。優選該二膦酸鹽(酯)是導致yST細胞激活的化合物。商業4匕的二膦酸鹽(酯)的實例如上表1所示，包括-對每一分子中R!和112的識別。核苷酸和核苦酸類似、物或書t生物或類核苦酸4匕合物也預期與本發明方法相容。術語"核苷酸"用於表示含有連接於磷酸基團和可交換有枳〃喊的糖(例如，核糖或脫氧核糖)的分子，它要麼是取代的嘧啶(例如，胞嘧咬(C)，胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)),要麼是取代嘌呤(例如，腺。票呤(A)或鳥嘌呤(G))。核苷酸也包括取代。票呤和嘧，定如CV丙炔(C5-propyne);嘧咬和7-脫氮-7-取^/票呤^修飾的石鹹(『flg"eri『e/"990TV"//5/ofec/mo/".'<^^-開內容通過引用合併於此。還有另一個實例是替諾福韋富馬S交酯(tenofovirdisoproxilfumarate)。*#諾福韋是HBV聚合酶和HIV逆轉錄酶的無環核苷抑制劑，化學結構上4艮類似於阿德福韋酯。能夠^修飾而含磷酸的類似物的實例能夠包括例如4立米夫定(Lamivudine)、恩4#卡韋(Entecavir)、恩、曲4也;賓(Emtricitabine)、艾夫4也;賓(Elvucitabine)和2',3'-二脫氧-3'-氟鳥苷(FLG)。恩替卡韋是選擇性抑制HBV複製的環戊基鳥苷類似物；恩曲他濱(FTC)是氟化的胞嘧啶類似物(扁/c/zC釘/畫WgDr，細/她y;2(^」677-27);艾夫他濱是L-構型胞香類似物；2',3'-二脫氧-3'-氟鳥苷(FLG)是對HIV-1和HBV二者具有抑制作用的脫氧鳥苷類似物。其他實例包括L-核苦類似物、L-脫氧胸腺嘧啶苷(LdT;替比夫定(telbivudine))和纈氨醯-L-脫氧胞芬(val-LdC;伐託他濱(valtorcitabine))，是HBV複製的強效選4奪性抑制劑非常具有前景的化合物。其他實例包括咪唾p查啉胺，咪會莫特(imiquimod)(化學名1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑[4,5-(;]喹啉-4-胺或4-氨基-l-異丁基-1//-口米口坐[4，5-(^^奎啉)、；臭匹利明(bropirimine)、口米"坐p奎淋和艾沙才乇立賓(isatoribine),尤其是經由toll樣受體(TLR)介導的信號直接刺激至少NK細胞和/或樹突細胞的那些化合物。核酸基化合物的實例據信通過其他TLR受體作用，如CpG寡核苦酸經由TLR9起作用。其他實例包括鳥苷類似物如洛索立賓(loxoribine)(7-烯丙基-8-氧代鳥香)i5，"a/,Ce〃w/ar/m薦"o/ogy/奶，762鄰33-339」和戶，e"/,Jow簡/。/7麵畫/，辨3,"A.6f，7-術7」。才艮據本發明所用的優選磷酸抗原的另一實例包括結構式(III)的4匕合物廠oformulaseeoriginaldocumentpage460—Cat+Jm(TCat+結構式(HI)其中*Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有才幾或無才凡陽離子(包括質子)；*m是1至3的一個整數;*A為O、NH,或能夠水解的任何基團；*Y表示CTCat+，C廣C克基，-B-R基團，或選自由以下組成組的一個基團核苷、寡核苷酸、核酸、胺基酸、肽、蛋白、單糖、低聚糖、多糖、脂肪酸、單脂、復脂、葉酸、四氫葉目吏、膦酸、力幾醇、維生素、輔酶、類黃酮、醛、環氧化合物和囟代醇；*B表示O、NH、CHF、CF2或CH2;和*R是直鏈、支鏈、或環狀、芳香性或非芳香性、飽和或不飽和d-C加烴基，可任選地由至少一個雜原子中斷，其中所述烴基包括烷基、烯基、或炔基，優選烷基或亞烷基，它可以被一個或幾個選自以下組成組的取代基所取代烷基、烯基、炔基、環氧烷基、芳基、雜環基、烷氧基、醯基、醇、羧基(-COOH)、酉旨、胺、氨基(-NH2)、醯胺基(-CONH2)、亞胺基、氰基、羥基(-OH)、醛基(-CHO)、滷素、滷代烷基、硫醇基(-SH)、烷硫基、碸、亞碸及其組合。最優選所述磷酸抗原化合物是^T細胞激活劑。所限定的取代基一皮至少一個以上指定的取代基所取代。優選地，取代基選自由以下組成的組(C廣C6)烷基、(CVC6)烯基、(C2-Q0炔基、(C2-C6)環氧烷基、芳基、雜環基、(d-C6)烷氧基、(Qz匿C6)醯基、(C廣C6)醇、羧基(-COOH)、(C2-C6)酯、(d-C6)胺、氨基(-NH2)、醯胺基(-CONH2)、(d-C6)亞胺基、氰基、羥基(-OH)、醛基(-CHO)、滷素、(C廣C6)滷代烷基、硫醇基(-SH)、(C廣C6)烷硫基、(C廣C6)碸、(d-Q)亞碸及其組合。更優選地，取代基選自由以下組成的組(C廣C6)烷基、(C2-C6)環氧烷基、(C2-C6)烯基、(C廣C6)烷氧基、(CVC0醯基、(C-Q)醇、(C2-C6)酯、(C廣C6)胺、(d-C6)亞胺基、羥基、醛基、卣素、(C廣C6)卣代烷基及其組合。更加優選地，取代基選自由以下組成的組(C3-C6)環氧烷基、(C廣C3)烷氧基、(CVC3)醯基、(d-C3)醇、(C2-C3)S旨、(C廠C3)胺、(C廣C3)亞胺基、羥基、卣素、(C廣C3)卣代烷基及其組合。優選地，R是(C3-C25)烴基，更優選(C5-C1G)烴基。在本發明的背景中，術語"烷基"更具體地是指諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基以及它們的其他異構體形式的基團。(C廣C6)烷基更具體地是指曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基以及它們的其他異構體形式。(d-C3)烷基更具體地是指甲基、乙基、丙基或異丙基。術語"烯基"是指具有至少一個不飽和乙烯基4建的以上限定的烷基，而術語"炔基"是指具有至少一個不飽和乙炔基鍵的以上限定烷基。(C2-Q)烯基包括乙烯基、丙烯基(l-丙歸基或2-丙烯基)、1-或2-甲基丙烯基、丁烯基(l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基)、甲基丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基(l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基)、己晞基(l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)以及它們的其他異構體形式。(C2-C6)炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基以及它們的其他異構體形式。術語"環氧烷基，，是指具有一個環氧基團的以上限定烷基。更具體而言，(CVC6)環氧烷基包括環氧乙基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基以及它們的其他異構體形式。(C2-C3)環氧烷基包括環氧乙基和環氧丙基。"芳基"基團是具有6至18個碳原子的單、雙或三環芳香烴。具體而言，實例包括苯基、a-萘基、P-萘基或蒽基。"雜環"基團是含有5至8個具有一個或多個雜原子、優選1至5個環內雜原子的環的基團。它們可以是單、雙或三環的。它們可以是芳香性的或非芳香性的。優選地並更確切地，Rs為芳香雜環。芳香雜環的實例包括吡啶、噠，秦、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁口坐、漆峻、異漆口坐、咪口坐、p比哇、噁二峻、三哇、p塞二峻和？秦基團。雙環的實例具體包括壹啉、異p奎啉和唾峻啉基團(兩個六員環)和吲口呆、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並p塞唑和。引唑(6員環和5員環)。非芳香雜環特別包括哌嗪、哌啶等。"烷氧基"基團對應於通過-O-(醚)鍵連接到分子的以上限定的烷基。(d-C6)烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基以及它們的其他異構體形式。(C廠C3)烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。"醯基"基團對應於通過-CO-基(羰基)鍵連接到分子的此處以上限定的烷基。(C2-C6)醯基包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基以及它們的其他異構體形式。(C2-C3)醯基包括乙醯基,、丙醯基和異丙醯基。"醇，，基團對應於含有至少一個羥基的此處以上限定烷基基團。醇可以是伯、仲或^又醇。(cvc6)醇包括曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇以及它們的其他異構體形式。(d-C3)醇包括甲醇、乙醇、丙醇,口異丙醇。"酯，，基團對應於通過-coo-(酯)鍵鍵連到分子的此處以上限定的烷基基團。(C2-C6)酯包括曱基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯以及它們的其他異構體形式。(C2-C3)酯包括甲基酯和乙基酯。"胺，，基團對應於通過-N-(胺)4建4定連到分子的此處以上限定的烷基基團。(d-QO胺包括曱基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺以及它們的其他異構體形式。(d-C3)胺包括曱基胺、乙基胺和丙基胺。"亞胺，，基團對應於具有(-C=N-)鍵的此處以上限定的烷基基團。(CrQ)亞胺包括甲亞胺、乙亞胺、丙亞胺、丁亞胺、戊亞胺、己亞胺以及它們的其他異構體形式。(d-C3)亞胺包括曱亞胺、乙亞胺和丙亞胺。卣素可以是C1、Br、I或F，更^f尤選Br或F。"囟代烷基"基團對應於具有至少一個囟素的此處以上限定的烷基基團。該基團能夠是單囟代的或含有相同或不同滷原子的多由代的。例如，該基團能夠是三氟烷基(CF3-R)。(C廣Q)囟代烷基包括滷代曱基、卣代乙基、卣代丙基、卣代丁基、卣代戊基、卣代己基以及它們的其他異構體形式。(d-Q)卣代烷基包括卣代甲基、卣代乙基和卣代丙基。"烷石克基"基團對應於通過-S-(石克醚)4龕4龕連到分子的此處以上限定的烷基基團。(d-C6)烷硫基包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基以及它們的其他異構體形式。(d-Q)烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。"石風，，基團對應於通過-SOO-(石風)4定4建連到分子的此處以上限定的烷基基團。(C廠C6)石風包括甲石風、乙石風、丙石風、丁石風、戊石風、己石風以及它們的其他異構體形式。(C廣C3)石風包括曱石風、乙石風和丙石風.。"亞石風"基團對應於通過-SO-(亞碸)基團鍵連到分子的此處以上限定的烷基基團。(C廣C6)亞石風包括曱亞石風、乙亞石風、丙亞石風、丁基亞碸、戊亞碸、己亞碸以及它們的其他異構體形式。(d-C3)亞石風包4舌甲亞s風、乙亞S風、丙亞石風^口異丙亞石風。"雜原子"是指N、S或O。"核香"是指由連接到雜環特定位置或嘌呤(9-位置)或嘧啶(l-位置)的天然位置或其類似物中對等位置的任何戊糖或修飾戊糖部分構成的化合物。術語核香包括^f旦不限於腺苷、胸A泉嘧咬、尿嘧，定、"包苷和鳥苷。在一種具體實施方式中，烴基是環烯基如環戊二烯或苯基，或雜環^口p夫喃、p比。各、p塞。分、p塞口坐、。米口坐、三口坐、p比。定、。密"定、p比響或吡。秦。伊C選環烯基或雜環選自由環戊二烯、p比p各或。米口坐構成的組。在優選的具體實施方式中，環烯基或雜環是由醇耳又代的。優選所述醇是(c廣c3)醇。在另一種具體實施方式中，烴基是具有一個或多個雙4定的烯基。優選烯基具有一個雙鍵。優選烯基是(C3-do)烯基，更優選(CrC7)烯基。優選所迷烯基被至少一個官能團取代。更優選所迷官能團選自由羥基、(C廣C3)烷氧基、醛基、(C2-C3)醯基、(C2-C3)酯基組成的組。在更優選的具體實施方式中，該烴基是被基團-CH20H耳又代的丁烯基。可任選地，所述烯基可以是異構形式反式(E)或順式(Z),更優選反式異構形式(E)。在最優選的實施方式中，烯基是(E)-4-羥基-3-甲基-2-丁烯基。在其他優選的實施方式中，烯基是異戊烯基、二曱基烯丙基或羥基二曱基烯丙基。在一個另外的實施方式中，烴基是被醯基取代的烷基。更優選烴基是被(d-C3)醯基取代的(CrC7)烷基。在一個進一步優選的具體實施方式中，該;粦酸抗原是結構式(IIIa)的4匕合物formulaseeoriginaldocumentpage51其中R2是卣代(C廣C3)烷基，(C廣C3)烷氧基-(C廣C3)烷基，卣代(C2-C3)醯基或(C!-Q)烷氧基-(。2《3)醯基，R4是(C廣C3)烷基，m是1至3的一個整悽史，n是2至20的一個整悽t,A表示O、NH或能夠水解的任何基團，B表示O、NH、CHF、CF2或CH2,Y表示CTCat+，Q-C3烷基，基團-B國R,或選自由以下組成的組的基團核苷、寡核苷酸、核酸、胺基酸、肽、蛋白、單糖、低聚糖、多糖、脂肪酸、單脂、復脂、葉酸、四氫葉酸、膦酸、"幾醇、維生素、庫乾酶、類黃酮、醛、環氧<匕合物和卣4戈醇；R是直鏈、支鏈、或環狀、芳香性或非芳香性、飽和或不飽和d-C20烴基，可任選地由至少一個雜原子中斷，其中所述烴基包括烷基、烯基、或炔基，優選烷基或亞烷基，它可以^皮一個或幾個選自以下組成組的取代基所取代烷基、烯基、炔基、環氧烷基、芳基、雜環基、烷氧基、醯基、醇、羧基(-COOH)、酯、胺、氨基(-NH2)、醯胺基(-CONH2)、亞胺基、氰基、羥基(-OH)、醛基(-CHO)、鹵素、滷代烷基、石克醇基(-SH)、烷碌L基、石風、亞碸及其組合。最優選所述磷酸抗原化合是yST細胞激活劑，和Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有才幾或無才幾陽離子(包括質子)。優選地，R2是卣代曱基(-CH2-X,X是滷素)、滷代(C2-C3)乙醯基，或(C廣C3)烷氧基-乙醯基。卣代甲基或乙醯基可以是單、二或三滷代的。更優選R2是CH2-X基團，X表示滷原子。優選R^是曱基或乙基。更優選是甲基。優選A是O而B是O或CH2。優選n是2至10的整數或2至5的整數。在一個更優選的實施方式中，n是2。優選m是l或2。更優選m是l。優選Y是CTCat+,或核苷。更優選Y是O—Cat+。在一個最優選的實施方式中，n是2，R4是曱基而R2是滷代甲基，更優選單卣代曱基，還更加優選溴曱基。在特別優選的實施方式中，n是2，R,是曱基，R2是溴代曱基。在最優選的實施方式中，R是3-(溴曱基)-3-丁醇-l-基。在另一實施方式中，R2是CH2-X基團，A和B表示O。formulaseeoriginaldocumentpage53mO.Cat(IIIal)在另一實施方式中，112是CH2-X基團，A表示O而B表示formulaseeoriginaldocumentpage53(nia2)其中R!、X、n、m、Y和Cat+具有以上l是及的含意,在一個優選的實施方式中，磷酸抗原包括具有結構式(HIa3)的4匕合物formulaseeoriginaldocumentpage54其中X是卣素(優選選自I、Br和Cl),&是曱基或乙基，Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有機或無機陽離子(包括質子)，n為2至20的整悽t。優選R!為曱基。優選n為2。優選X是溴。在一種最優選的實施方式中，；壽酸抗原包4舌具有結構式(A)的4匕合物formulaseeoriginaldocumentpage54優選xCat+為1或2個Na+。在另一最優選實施方式，磷酸抗原包括具有結構式(B)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage54優選xCat+為1或2個Na4在一個進一步優選的實施方式中，磷酸抗原是具有結構式(nib)的4匕合物其中n是2至20的一個整悽t,m是1至3的一個整悽t，Ri是曱基或乙基，A表示O、NH，或能夠水解的^H可基團，B表示O、NH、CHF、CF2或CH2，Y表示CTCat+,核香或-B-R,其中R具有以上提及的含意，並且Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有4凡或無才幾陽離子(包括質子)。優選地，n是2至10的整悽t或2至5的整悽t。在一個更優選的實施方式中，n是2。優選Ri是甲基。優選Y是CTCat+，或核苦。更優選Y是CTCat+。優選B是O、NH或CH2。更優選B是O。優選A是O。^f尤選m是l或2。更優選m是l。例如，辨酸抗原可以包括具有結構式(IIIbl)或(mb2)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage56(IIIb2)其中Ri、n、m、Y和Cat+具有以上提及的含意。在另一優選的實施方式中，》舞酸抗原包4舌具有結構式(HIb3)的4匕合物formulaseeoriginaldocumentpage56(HIb3)其中R!是曱基或乙基，Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有枳^或無機陽離子(包括質子)，n為2至20的整數。優選R!是甲基。優選n為2。在另一個優選的實施方式中，磷酸抗原包括具有結構式(C)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage56(C)EpoxPP優選xCat+為1或2個Na4在一個進一步J尤選的實施方式中，所述》粦酸:阮原具有結構式(IIIc):其中R3、R4、R5和R7相互獨立i也表示氪原子或(C廣C3)》克基，Rfi為(C2-C3)醯基、醛基、(d-C3)醇或(C2-C3)酯，W為-CH-、—N-或—C-R7,B為O、NH、CHF、CF2或CH2，A表示O、NH或^f壬4可能夠水解的基團，m是1至3的整H,Y為CTCat+,核香或基團-B-R，其中R具有以上提及的含意，Cat+表示一個(或幾個，相同或不同)有4幾或無才幾陽離子(包括質子)。更優選地，R3和Rs是甲基而R4是氫。更優選R6是-CH2-OH、-CHO、-CO-CH3或-CO-OCH3。可任選地，W和C之間的雙鍵是反式(E)或順式(Z)構型。更優選W和C之間的雙4建是反式(E)構型。基團Y能夠容許一種前藥設計。因此，Y是可酶解的基團，它能夠在受試者內特定區域被切割。基團Y亦能夠是靶向基團。在優選的實施方式中，Y表示CTCat+,基團-B-R,或選自由核苷、單糖、環氧化合物和卣代醇組成的組的基團。優選Y是可酶解的基團。優(IIIc)選Y是0-Cat+、基團-B-R、或核苷。在第一優選實施方式中，Y是CTCat+。在一個第二優選實施方式中，Y是核苷。在一個優選實施方式中，Cat+是H+、Na+、NH4+、K+、Li+、(CH3CH2)3NH+。在一個優選實施方式中，A是O或NH。更優選A是O。在一個優選實施方式中，B是O、NH或CH2。在一個優選實施方式中，m是l或2。更優選m是l。在另一個實例中，磷酸抗原包括具有結構式(IIIcl)或(IIIc2)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage58其中R3、R4、R5、Re、R7、W、m、Y和Cat+具有以上提及的含意。在一個優選的實施方式中，W是-CH-。優選R3和R4氳。優選Rs是甲基。優選R^是-CH2-OH。58formulaseeoriginaldocumentpage58在另一個優選的實施方式中，-疇酸抗原包括具有結構式(D)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage59再有另一個優選實施方式中，^粦酸抗原包括具有結構式(E)的化合物:(formulaseeoriginaldocumentpage59)再有另一個優選實施方式中，-粦酸抗原包括具有結構式(F)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage59F)NHDMAPP在另一個實例中，磷酸抗原包括具有結構式(IIIc3)的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage59其中R3、R4、R5、R6、R7和B具有以上提及的含意。優選R3和R4是氫。優選R6和R7是曱基。優選R5是-CH2-OH。優選B是CH2、NH或O。在一個優選實施方式中，-壽酸抗原包4舌具有結構式(G)的4t合物化合物的具體實例還包括(E)l-焦磷酸丁-l，3-二歸；(E)l-焦磷酸戊-l，3-二烯；(E)l-焦磷酸-4-甲基戊-l,3-二埽；(E,E)l-焦磷酸-4,8-二曱基壬-1,3,7_三烯；(E,E,E)i-焦磷酸4,s,i^三甲基十三碳-1,3,7，11-四烯；(E,E)l-三膦酸-4,8-二甲基壬-l,3,7-三烯；4-三膦酸-2-甲基丁烯；a，p-二-[3-甲基戊-3-烯基]-焦磷酸鹽(酯)；1-焦磷酸-3-曱基丁-2-烯；a，Y-二-[3-甲基丁-2-烯基]-三膦酸鹽(酯)；a，P-二-[3-甲基丁-2-烯基]-焦磷酸鹽(酯)；烯丙基-焦磷酸鹽(酯)；烯丙基-三膦酸鹽(酯)；a,二-烯丙基-焦磷酸鹽(酯)；a，P-二-烯丙基-三膦酸鹽(酯)；(￡3)4-[(5，-焦磷酸-6，-甲基-戊-2，，4，-二烯基氧基曱基)-苯基]-苯基-甲酮；(E,E)4-[(5，-三膦酸-6，-甲基-戊-2，，4，-二烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-曱酮；(E,E,E)[4-(9，-焦磷酸-2，，6，-二甲基-壬-2，，6，,8，-三烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-曱酮；(E,E,E)[4-(9，-焦磷酸-2，,6，，8，-三曱基-壬-2，,6，,8，-三烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮；5-焦磷酸-2-甲基戊烯；5-三膦酸-2-曱基戊烯；a,Y-二-[4-曱基戊-4-烯基]-三膦酸鹽(酯)；5-焦磷酸-2-曱基戊-2-烯；5-三膦酸-2-曱基戊-2-烯；9-焦磷酸-2,6-二甲基壬-2，6-二烯；9-三膦酸-2,6-二甲基壬-2,6-二埽；oc,Y-二-[4，8-二甲基壬-2,6-二烯基]-三膦酸鹽(酯)；4-焦磷酸-2-曱基丁烯；4-甲基-2-氧雜-戊-4-烯基氧基曱基焦磷酸鹽(酯)；4-曱基-2-氧雜-戊-4-烯基氧基甲基三磷酸鹽；a，P-二-[4-甲基-2-氧代-戊_4-烯基氧基曱基]-焦磷酸鹽(g旨)；和a,Y-二-[4-甲基-2-氧雜-戊-4-烯基氧基曱基]-三磷酸鹽(酯)。在其j也具體實施方式中，所述石粦g臾4元原可以選自由以下物質紐—成的組3-(卣代曱基)-3-丁醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；3-(卣代曱基)-3-戊醇_1-基—二磷酸鹽(酯)；4-(囟代曱基)-4-戊醇-1-基-二磷酸鹽(酯);4-(卣代甲基)-4-己醇-l-基-二磷酸鹽(酯);5-(卣代曱基)-5-己醇_1_基_二磷酸鹽(酯)；5-(卣代甲基)-5-庚醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；6-(滷代曱基)-6-庚醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；6-(滷代曱基)-6-辛醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；7-(囟代甲基)-7-辛醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；7-(卣代曱基)-7-壬醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；8-(滷代曱基)-8-壬醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；8-(卣代甲基)-8-癸醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；9-(滷代甲基)_9-癸醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；9-(滷代甲基)-9-十一烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；10-(滷代甲基)-10-十一烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；10-(卣代甲基)-10-十二烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；ll-(滷代曱基)-ll-十二烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；ll-(滷代甲基)-ll-十三烷醇-l-基畫二磷酸鹽(酯)；12-(卣代曱基)-12-十三烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；12-(滷代曱基)-12-十四烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；13-(滷代甲基)-13-十四烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；13-(滷代曱基)-13-十五烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；14-(鹵代曱基)-14-十五烷醇-1-基-二磷酸鹽(酉旨)；14-(卣代甲基)-14-十六烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；15-(滷代曱基)-15-十六烷醇-1-基-二磷酸鹽(S旨)；15-(卣代曱基)-15-十七烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；16-(滷代甲基)-16-十七烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；16-(滷代曱基)-16-十八烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；17-(滷代曱基)-17-十八烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；17-(卣代曱基)-17-十九烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；18-(滷代甲基)-18-十九烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；18_(滷代甲基)-18-二十烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；19-(卣代曱基)-19-二十烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)；19-(滷代曱基)-19-二十一烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；20-(囟代曱基)-20-二十一烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；20-(滷代曱基)-20-二十二烷醇-1-基-二磷酸鹽(酯)；21-(卣代甲基)-21-二十二烷醇-l-基-二磷酸鹽(酉旨)；和21-(滷代曱基)-21-二十三烷醇-l-基-二磷酸鹽(酯)。更特別的是，；粦酸抗原可以選自以下物質組成的組3-(溴甲基)-3-丁醇-l-基-二磷酸鹽(BrHPP);5-溴-4-羥基-4-甲基戊基焦磷酸鹽(CBrHPP);3-(石典甲基)-3-丁醇-l-基-二磷酸鹽(IHPP);3-(氯甲基)-3-丁醇-1-基-二磷酸鹽(C1HPP);3-(溴甲基)-3_丁醇-1-基-三磷酸鹽(BrHPPP);3-(碘曱基)-3-丁醇-l-基-三磷酸鹽(IHPPP);oc,y-二-[3-(溴曱基)-3-丁醇-l-基]-三磷酸鹽(diBrHTP);和ot，y-二-[3-(硪曱基)-3-丁醇-l-基]-三磷酸鹽(diIHTP)。在另一具體的實施方式中，石粦酸抗原能夠選自由以下組成的組3,4-環氧-3-甲基-1-丁基-二磷酸鹽(Epox-PP);3,4,-環氧-3-曱基_1—丁基一三磷酸鹽(Epox-PPP);a,Y-二-3,4,-環氧-3-曱基-l-丁基-三磷酸鹽(di-Epox-TP);3,4-環氧-3-乙基-l-丁基-二磷酸鹽；4,5-環氧-4-甲基-l-戊基-二磷酸鹽；4，5-環氧-4-乙基-1-戊基-二磷酸鹽；5，6-環氧-5-甲基-1-己基-二磷酸鹽；5，6-環氧-5-乙基-1-己基-二磷酸鹽；6，7-環氧-6-甲基-1-庚基-二磷酸鹽；6,7-環氧-6-乙基-1-庚基-二磷酸鹽；7,8-環氧-7-甲基-1-辛基-二磷酸鹽；7，8-環氧-7-乙基-1-辛基一二磷酸鹽；8,9-環氧-8-甲基-1-壬基畫二磷酸鹽；8,9-環氧-8陽乙基-1-壬基-二磷酸鹽；9，10-環氧-9-甲基-1-癸基-二磷酸鹽；9,10-環氧-9-乙基-1-癸基-二磷酸鹽；10，11-環氧-10-曱基-1-十一烷基-二磷酸鹽；10，11-環氧-10-乙基-l-十一烷基-二磷酸鹽；11,12-環氧-11-曱基-l-十二烷基-二磷酸鹽；11，12-環氧-11-乙基-1-十二烷基-二磷酸鹽；12,13-環氧-12-甲基-1-十三烷基-二磷酸鹽；12,13-環氧-12-乙基-l-十三烷基-二磷酸鹽；13,14-環氧-13-曱基-1-十四烷基-二磷酸鹽；13，14-環氧-13-乙基-1-十四烷基-二磷酸鹽；14，15-環氧-14-甲基-l-十五烷基-二磷酸鹽；14,15-環氧-14-乙基-1-十五烷基-二磷酸鹽；15,16-環氧-15-甲基-1-十六烷基-二石粦酸鹽；15,16-環氧-15-乙基-l-十六烷基-二磷酸鹽；16,17-環氧-16-甲基-1-十七烷基-二磷酸鹽；16,17-環氧-16-乙基-1-十七烷基-二磷酸鹽；17,18-環氧-17-曱基-1-十八烷基-二磷酸鹽；17，18-環氧-17-乙基-1-十八烷基-二磷酸鹽；18,19-環氧-18-曱基-l-十九烷基-二磷酸鹽；18,19-環氧-18-乙基-1-十九烷基-二磷酸鹽；19,20-環氧-19-甲基-1-二十烷基-二磷酸鹽；19，20-環氧-19-乙基-1-二十烷基-二磷酸鹽；20,21-環氧-20-曱基-1-二十一烷基-二磷酸鹽；20,21-環氧-20-乙基-1-二十一烷基-二磷酸鹽；21，22-環氧-21-曱基-1-二十二烷基-二磷酸鹽；和21,22-環氧-21-乙基-1-二十二烷基-二磷酸鹽。在另一個具體的實施方式中，所述磷酸抗原能夠選自由以下組成的組3,4-環氧-3-曱基-1-丁基-二磷酸鹽(Epox-PP);3，4，-環氧-3-曱基-1-丁基-三磷酸鹽(Epox-PPP);a,Y-二-3,4-環氧-3-曱基-1-丁基-三磷酸鹽(di-Epox-TP);和尿苷5'-三磷酸-(3,4-環氧甲基丁基)(Epox-UTP)。在另一個優選實施方式中，石粦酸抗原能夠選自由以下組成的組(E)-4-羥基-3-甲基-2-丁烯基焦磷酸鹽(酯)(HDMAPP)和(E)-5-羥基-4-曱基戊-3-烯基焦磷酸鹽(酯)(CHDMAPP)。這些化合物可以才艮據本4支術領域中本身已知的各種才支術生產，其中一些乂>開於PCT乂^開號為WO00/12516、WO00/12519、WO03/050128、WO02/083720和WO03/009855中，其4皮露內容通過引用結合在此。在一種優選的實施方式中，磷酸抗原是yST細胞激活劑，是描述於PCT/^開號為WO00/12516、WO00/12519、WO03/050128、WO02/083720、WO03/009855和WO05/054258之一中描述的化合物，這些專利中的結構式和具體結構以及合成方法的#皮露內容通過引用結合於此。在另一個優選的實施方式中，磷酸抗原是y5T細胞;敫活劑，並且是選自由HDMAPP、CHDMAPP、NHDMAPP、H-當歸醯基PP、Epox-PP、BrHPP和CBrHPP組成組的化合物。可替代地，儘管作為yST細胞激活劑在其功能上功效較低，但是用於本發明的其他激活劑是披露於WO95/20673中的磷酸抗原、異戊烯基焦磷酸鹽(酯)(IPP)(美國專利No.5,639,653)和3-甲基丁_3-烯基焦磷酸鹽(酯)(C-IPP)。兩篇文獻的披露內容通過引用結合於此。所涵蓋的有含有磷酸(鹽)部分並起到yST細胞抑制劑作用的化合物；一個實例是乂>開於美國專利6,624,151Bl中的化合物，其披露內容通過引用結合於此。有關化合物及其合成的每一篇前述文獻都通過引用結合於此。步驟1:酸化(優選使用陽離子樹月旨)在這個第一步驟中磷酸抗原化合物在溶液中l是供，優選以水溶液或水醇溶液才是供。能夠用於酸化的陽離子樹脂通常包括4壬何強酸陽離子樹月旨，例如Dowex50WX8,可/人商業來源如SigmaAldrich獲得。步驟2:用有才;U^液進行成鹽化。酸化的-粦酸抗原成分然後通過加入有枳J鹹溶液成分進4於成鹽化或被中和。任何合適的有機鹼都能夠使用，其實例包括列於標題為"有機鹼，，的部分中的那些。在疏水鹼的情況下，有必要在該步驟之前向》粦酸抗原水溶液中加入共溶劑，以確<呆該鹽溶液的均一性。優選採用藥學上可接受的有機鹼如千星青黴素G,以便於通過避免藥學上可接受的鹼與非藥學上可4妄受的》威的下遊交換，而簡化最終對人體給藥的一種成分的生產工藝。通過舉例的方式描述了幾種有枳〃喊；應該理解到，結構上相關的化合物會具有相似的性質，而能夠以相同的方式進行使用，這樣的化合物也在本發明的範圍內。合適的有機鹼的優選實例包括金雞納樹皮的天然生物-威，包括f旦不限於套寧、辛可尼丁、辛可寧和奎尼丁；喹啉^威，包括但不限於8-羥基-喹啉和5-氯-8-羥基-喹啉；藥學上可接受的鹼，包括但不限於千星青黴素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙基胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石鹹，以及石鹹性和才及性胺基酸，例如賴氨酸和精氨酸。formulaseeoriginaldocumentpage65在一個實例中，金雞納樹皮的天然生物鹼被用於使磷酸抗原化合物成鹽；優選所述^威選自由查寧、辛可尼丁、辛可寧和奎尼丁組成的組。優選金雞納樹皮的天然生物鹼包括結構式IV的化合物。普嚇礎在另一個優選實例中，壹啉》鹹用於使-疇酸抗原化合物成鹽，優選選自由8-羥基-查啉和5-氯-8-羥基-查啉組成的組的石鹹。ciOH8-羥基-喹啉5-氯-8-羥基-喹啉藥學上可接受的鹼在另一個優選的實例中藥學上可接受的石威用於該》粦酸抗原化合物的成鹽，優選選自由以下組成的組千星青黴素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙基胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石威，以及鹼性和極性胺基酸，例如賴氨酸和精氨酸。千星青黴素G奴弗卡因formulaseeoriginaldocumentpage67步驟3:溶劑的蒸發(蒸餾)固體狀態的形成(無定形的或半結晶的)。蒸發是部分的或完全的，優選在真空下加熱進行。如果必要，該步驟能夠通過加入少量的揮發性共溶劑由此降低混合物的沸點而得以簡化。如果蒸發是全部的蒸發，則殘餘物要在少量的合適溶劑中均質化。合適的溶劑包括但不限於藥學上可接受的溶劑，例如7jc、乙醇、異丙酉事、甲@享、丙酮、DMSO、乙二西事、丙二酉事。濁口果蒸發僅僅是部分的，則結晶就由所獲得的濃溶液中進行。步驟4:結晶(結晶的第一lVha——懸浮液的形成)這個過程通過許多合適的任何方法都能夠實現，包括加入抗溶劑、緩慢冷卻、溶劑蒸發或其任意組合。替代地，優選緩慢冷卻，或糹爰'f"曼蒸發)容劑。總體而言，最優選4吏用的方法是添加抗溶劑；優先次序降低的其次優選的方法是(i)緩慢冷卻和(ii)在受控氣氛下緩慢蒸發溶劑。步驟4':漿料熟化該步驟是可選的，但是優選進行，以便改善結晶度(長程晶序的質量)和結構純度(僅存單一相，例如沒有伴生多晶型物或各種共存溶劑化物)。該步驟涉及在步驟5中的固體分離之前進行步驟4懸浮液的熟化循環，一個循環通常包i舌一個快速加熱步艱《和隨之的一個緩'隄冷卻步驟。步驟5:分離結晶的固體。該步驟有利地是通過懸浮液的過濾或離心進^f亍。步驟5':可選的洗塗或製漿(slurries),該步驟是可選的，^旦是會是有利的。步驟5的殘餘濾液夾留在固體濾餅中，需要除去，這種操作一般會提高純度，在某些情況下(例如丙酮洗滌)能促進乾燥更快，這要取決於具體使用溶劑的固有性質。步驟6:結晶固體的乾燥將步驟5或5'的晶體在合適的條件下進行乾燥，必須小心，以防導致固相變性。溫度和條件能夠基於固體的性質而確定；然而，認為在室溫下進行乾燥，一^:是可4亍的。步驟7:重結晶儘管步驟7是可選的，但是為了改善組合物的純度，連續進行幾個循環的重結晶才乘作是高度優選的。將步驟6的結晶固體在步驟3中的少量合適溶劑中均質化，並進行剩餘步驟(即步驟4和以後的步驟)。這將可以改善固相的純度和結晶度。重結晶能夠任意進行多次，但是優選在固體進行配製之前至少進行1、2、3或4個重結晶循環。可任選的獲得用於藥物應用的組分在結晶過程中使用的有機鹼不是藥學上可接受的，或者出於任何其他原因是否需要使用不同的鹼的情況下，則採用基本上按照上述步驟(l)中所描述的陽離子交換技術，純化的石粦酸抗原鹽就能夠轉化成任何其他合適的藥學上可接受的鹽，而用於藥物製劑或藥物開發。藥學上可接受的^5威如節星青黴素G的鹽，然而，能夠直接用於藥物產品製劑中，這就使得該步驟不必要。在這之後所獲得的組分就能進一步才艮據任何合適的方法進4亍配製，在標題"藥物"的部分中提供了幾個實例。新穎的結晶相本發明的一種實施方式涵蓋了磷酸抗原鹽的結晶溶劑化物，特別是磷酸抗原查寧鹽的結晶溶劑化物、磷酸抗原辛可尼丁鹽的結晶溶劑化物、磷酸抗原8-羥基p奎啉鹽的結晶溶劑化物和磷酸抗原千星青黴素G鹽的結晶溶劑化物。本發明的另一實施方式涵蓋了結構式I至III化合物的結晶鹽，特別是結構式I至III化合物的結晶奎寧鹽、辛可尼丁鹽、8-羥基喹啉鹽和千星青黴素G鹽。在一個進一步的實施方式中，本發明涵蓋了結晶BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-當歸醯基PP鹽，尤其是BrHPP、IPP、HDMAPP、C畫HDMAPP、N-HDMAPP和H-當歸醯基PP的結晶奎寧鹽、辛可尼丁鹽、8-羥基喹啉鹽和千星青黴素Gi卜再有其他的多個實施方式中，本發明涵蓋了二膦酸(鹽)、核苷酸、核苷酸類似物或含-粦酸核苦或核香類似物的結晶溶劑化物。特別優選的是二膦酸(鹽)、核苦酸、核普酸類似物或含A粦酸核芬或核苷類似物的奎寧鹽的結晶溶劑化物、辛可尼丁鹽的結晶溶劑化物、8-羥基喹啉鹽的結晶溶劑化物和千星青黴素G鹽的結晶溶劑化物。在另一種優選的實施方式中，所4皮露的是一系列磷酸抗原鹽的結晶相，在此標記為相A至O。XRPD圖峰由2-0角表示，所述圖根據以下提及的步驟獲得；應該理解到，由於測量中具有誤差，峰也會具有+/-0.02°2-e的變化。其中"約"與2-e角關聯使用時，優選意指數值+/-0.02。5"H屍屍查尹J,錄濕體r"，/^畫^^cJBrHPP的第一個新穎的結晶相是相A，通過粉末X-射線衍射(XRPD)圖進行表徵包括的特徵峰(2-e角)在約5.64、7.52、11.28、11.60、12.92、13.80、15.71、16.75、17.49、18.11、18.44、18.91、19.25、20.08、20.82、22.30、23.96、25.72、26.56和27.24度2-0。優選該相通過XRPD圖進4亍表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的上述峰(2-0角)，更4爭別選自在約7.52、11.28、16.75、18.91和20.82處的峰所組成的組。該結晶相也能夠表徵為具有基本如照圖lA所描述的粉末X-射線衍射圖。以上峰或圖1A中那些峰的^壬意兩個、4壬意三個、-f壬意四個、-f壬意五個或^f壬意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)Mix-I。製備BrHPP奎寧鹽，結晶體(n，p)Mix-I的方法示於實例1中。y眾必.'醜T^香^J^錄夢旁體BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括的特徵峰(2-0角)在約5.82、7.71、8.22、15.55、15.93、16.45、16.78、17.60、18.07、18.68、19.47和20.70度2-9處。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約7.71、16.78和20.70處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進4亍表徵基本如圖2所示。以上峰或圖2中那些峰的任意兩個、任意三個、任意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)Mix-n。製備BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)Mix-n的方法示於實例1中。;/藎C:5r好屍P香f"i，錯濕體(《，/>M^-//JBrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.81、7.66、16.70禾口18.40度2-0處的淨寺4正峰(2-9角)。4尤選該相通過XRPD圖進^f亍表4正包4舌至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約7.66、16.70和18.40處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖3所示的。以上峰或圖3中那些峰的任意兩個、^f壬意三個、4壬意四個、4壬意五個或4壬意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)Mix-III。製備BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)Mix-in的方法示於實例1中。BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約4.64、6.65、13.89、14.24、16.93、18.54、20.50、23.68和27.90度2-e處的特徵峰(2-e角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約6.65、18.54和23.68處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖5所示。以上這些峰或圖5中那些峰的任意兩個、任意三個、任意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)Mix-I。製備BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)Mix-I的方法示於實例2中。一《五,fi/^rpp辛^TyS7"i,錄濕體(>1，/^-^^-//BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.96、7.37、9.34、9.70、11.10、12.38、12.66、13.69、14.87、16.06、16.40、18.20、18.76、19.27、19.80、20.86、22.60、23.00、23.65、24.32、25.10、25.50、26.24、26.62和27.03度2畫0處的對爭4正峰(2-0角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的上述峰(2-6角)，更特別是選自由在約5.96、7.37、16.06和19.27處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明，提供的結晶相通過粉末X-射線4汙射圖進行表徵基本如圖6所示。以上峰或圖6中那些峰的^f壬意兩個、4壬意三個、4壬意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n，p)Mix-n。製備BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)Mix-II的方法示於實例2中。7BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.53、10.69、13.30、13.97、15.18、15.51、15.84、16.69、17.78、18.12、20.13、20.67、22.42、23.85、24.50、25.42、25.76、26.24、26.73和28.84度2-6處的特4i峰(2-6角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別選自由在約15.18、15.51、16.69、17.78和26.24處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明4是供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖7所示。以上峰或圖7中那些峰的4壬意兩個、4壬意三個、4壬意四個、4壬意五個或4壬意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP8-羥基喹啉鹽，結晶相I。製備BrHPP8-羥基喹淋鹽，結晶相I的方法示於實例3中。V/^GVfir及屍屍f產素蓽素G^，BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.79、11.46、16.19、17.14、17.39、18.94,口21.52度2-0處的淨爭徵峰(2-e角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約5.79、11.46和17.14處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖8所示。以上峰或圖8中那些峰的^f壬意兩個、<壬意三個、^壬意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP苄星青黴素G鹽(Rac)-Mix-I。製備BrHPP節星青黴素G鹽(Rac)國Mix-I的方法示於實例4中。初好,C匿朋Af^P屍會f^,錄濕體還披露了C-HDMAPP的結晶相。在一個實例中，(E)-C-HDMAPP的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約8.58、9.17、10.07、10.70、14.33、14.82、16.04、16.88、17.13、18.67、20.03、20.95、22.42、23.33、25.34#口25.64度2-0處的鬥爭4正峰(2-0角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-9角)，更特別是選自由在約8.58、17.13、18.67和20.03處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明4是供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖11所示。以上峰或圖11中那些峰的4壬意兩個、-f壬意三個、-f壬意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-I。製備(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-I的方法示於實例5中。;/《/:(^)-C-iyDM/lP屍查，盜，錄^體另一個實施方式涵蓋的(E)-C-HDMAPP結晶相通過粉末X-射線書亍射圖進行表4正包括在約8.38、15.74、16.15、18.14、19.71、19.96、23.00、25.06禾口25.99度2-0處的對爭4i峰(2-6角)。^f尤選i亥衝目通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更淨爭別是選自由在約8.38、18.14、19.71和19.96處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過4分末X-射線書f射圖進4亍表徵基本如圖12所示。以上峰或圖12中那些峰的^f壬意兩個、^壬意三個、<壬意四個、<壬意五個或<壬意六個(或更多)的組合，也能用於表徵(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-II。製備(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-II的方法示於實例5中。Y藎/:化)-C-H2X/^AP屍卡差素霍素G^，錄濕沐另一個實施方式涵蓋的(E)-C-HDMAPP結晶相通過粉末X-射線f;亍射圖進行表徵包括在約4.98、5.92、7.16和12.61度2-0處的特徵峰(2-e角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-0角)，更特別是選自由在約5.92和7.16處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖13所述。以上峰或圖13中那些峰的4壬意兩個、4壬意三個、4壬意四個、^壬意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-I。製備(E)-C-HDMAPP千星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-I的方法示於實例6中。另一個實施方式涵蓋的(E)-C-HDMAPP結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.53、9.02、10.61、11.10、14.31、17,53、19.83、20.87、23.49禾口24.82度2畫9處的4爭4正峰(2-9角)。伊C選i亥相通過XRPD圖進4亍表4i包4舌至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-9角)，更特別是選自由在約5.53、20.87和24.82處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖14所示。以上峰或圖14中那些峰的任意兩個、^壬意三個、任意四個、4壬意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-n。製備(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-II的方法示於實例6中。Y《丄香，i，錄濕^存畫/也公開了IPP的結晶相。在一個實例中，IPP的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵包括在約8.33、13.56、15.93、16.74、17.54、18.06、19.23、19.89、23.18、24.98、26.14和28.27度2-Q處的4爭4i峰(2-0角)。優選該相通過XRPD圖進4亍表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約8.33、15.93、18.06和19.89處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖15所示。以上峰或圖15中那些峰的任意兩個、任意三個、任意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵IPP奎寧鹽，結晶相-I。製備IPP奎寧鹽，結晶相-I的方法示於實例7中。*脫.查，盜，錄伊旁無//另一個實施方式涵蓋的IPP結晶相通過4分末X-射線衍射圖進行表徵包括在約6.83、6.98、7.79、9.78、13.71、14.17、14.41、14.94、15,38、16.14、17.28、17.51、17.85、18.53、18.77、19.12、19.50、20.07、20.93、21.56、21.73、22.14、24.09、24.58、24.96和25.68度2-e處的特徵峰(2-e角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約7.79、17.51、17.85和18.53處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖16所示。以上峰或圖16中那些峰的任意兩個、任意三個、任意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵IPP奎寧鹽，結晶相-II。製備IPP奎寧鹽，結晶相-II的方法示於實例7中。BrHPP的另一結晶相通過粉末X-射線書f射圖進4亍表徵包括在約5.62、10.26、10.54、11.22、11.63、12.37、13.83、14.88、15.72、16.41、16.89、17.12、18.21、18.70、19.41、20.63、21.44、21.85、22.50、23.31、23.64、24.11、24.48、25.06、26.39、27.14和29.62度2-e處的特徵峰(2-e角)。優選該相通過XRPD圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更淨爭別是選自由在約5.62、12.37、16.41、18.21、18.70、21.44、25.06處的峰組成的組。在另一個具體實施方式中，本發明4是供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖9所示。以上峰或圖9中那些峰的任意兩個、任意三個、任意四個、任意五個或任意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP苄星青黴素G鹽(Rac)-Mix-II。製備BrHPP千星青黴素G鹽(Rac)-Mix-n的方法示於實例4中。V萆0:醜/jy屍屍卡產素黴素G益(l^c)-3^v-/JJBrHPP的另一結晶相通過4分末X-射線衍射圖進行表徵包括在約5.80、8.68、10.58、11.36、11.60、16.06、16.70、17.15、17.45、19.07、19.52、21.02、21.82、23.32、24.11、24.91、25.33和28.16度2-e處的特徵峰(2-e角)。優選該相通過xrpd圖進行表徵包括至少一個、兩個、三個、四個或所有的以上峰(2-e角)，更特別是選自由在約5.80、8.68、11.36、23.32、24.11處的峰糹且成的糹且。在另一個具體實施方式中，本發明_提供的結晶相通過粉末X-射線衍射圖進行表徵基本如圖10所示。以上峰或圖IO中那些峰的任意兩個、^壬意三個、4壬意四個、^f壬意五個或4壬意六個(或更多)的組合，也能用於表徵BrHPP苄星青黴素G鹽(Rac)-Mix-in。製備BrHPP苄星青黴素G鹽(Rac)-Mix-III的方法示於實例4中。此處提供的一般方法能夠用於製備上述的任何結晶相。所述製備結晶相的方法包括以下步驟在水溶液中溶解磷酸抗原以及在鹼溶劑化物存在下交換陽離子，由此用鹼形成鹽；沉澱成結晶體形式，優選奎寧鹽、辛可尼丁鹽、8-羥基喹啉鹽或千星青黴素G鹽；以及將晶體分離，優選通過蒸發溶劑進行。該方法可以進一步包括在分離該晶體之前,令卻溶'液。磷酸抗原的結晶相可以是脫水物、無水物、半水合物或二水合物、用各種化學計量溶劑化的和/或水化的。本發明還有另一個實施方式涵蓋了含有選自相A至O的至少一種磷酸抗原結晶相的藥物組合物。藥物本發明另一個實施方式提供了一種藥物組合物，它含有根據本發明的》岸酸抗原，優選高純度、穩定的和/或非吸溼性的-岸酸抗原。優選用於製備藥物的該-疇酸抗原藥用物質是結晶^粦酸抗原，包括<旦不限於可4企測量的結晶相A至O中的一種或多種，或其混合物。"藥用物質"是指活性藥物成分(API)。在該藥用物質中磷酸抗原結晶相的用量-例如包括但不限於結晶相A至O中的一種或多種或其混合物——能夠通過物理方法如X-射線粉末書1"射(XRPD)、固態氟-19二維魔角旋轉(MAS)核》茲共振譜、固態碳-13交叉極化魔角旋轉(CPMAS)核^茲共振譜、固態傅立葉變換紅外光譜和拉曼光語進行定量。在這種實施方式的一個類別中，藥用物質中存在按重量計約5%至約100%的結晶-疇酸抗原。在第二類這種實施方式中，藥用物質中存在按重量計約10%至約100%的結晶磷酸抗原或其混合物。在第三類這種實施方式中，藥用物質中存在按重量計約25%至約100%的結晶磷酸抗原或其混合物。在第四類這種實施方式中，藥用物質中存在按重量計約50%至約100%的結晶磷酸抗原或其混合物。在第五類這種實施方式中，藥用物質中存在按重量計約75%至約100%的結晶-粦S吏抗原或其混合物。在第六類這種實施方式中，基本上所有的磷酸抗原藥用物質都是結晶磷酸抗原或其混合物，即磷酸抗原藥用物質基本上或根本就是純磷酸抗原或其混合物。最優選所述磷酸抗原選自由結構式I至III的化合物或其混合物組成的組。在本發明的框架範圍內，表達方式"結構式i至in"是指所有衍生於結構式I至III的化合物I,II,Ila,III,IIIa,IIIal,11Ia2，nia3,a，b，nib，nibi，nib2，nib3，c,nic，nici,nic2,nic3,d,e,f和G。本發明也l是供本發明的磷酸抗原在預防或醫治磷酸抗原是必要或有用的臨床病症的藥品生產中的用途，例如，癌症的醫治，用於免疫目的，傳染病醫治和/或預防，自身免疫性障礙的醫治，骨質疏鬆症、畸形性骨炎("骨骼佩吉特式病")、骨轉移(有或沒有高鈣血)、多發性骨髓瘤和以骨骼發脆為特徵的其他病症。本發明也4是供與一種或多種藥學上可4妻受的載體或l!武形劑相結合的含有結晶;粦酸抗原的藥物ia合物。在一個具體實施方式中，藥物組合物含有與藥學上可〗姿受的賦形劑4參混的預防或治療有效量的活性藥物成分(API),其中該API含有可檢測量的本發明結晶磷酸抗原。在第二種實施方式中，藥物組合物含有與藥學上可接受的賦形劑摻混的預防或治療有效量的活性藥物成分(API),其中該API含有按重量計約5%至約100%的本發明的結晶磷酸抗原。在一類這種第二實施方式中，在這種組合物中的API含有4安重量計約10%至約100%的結晶磷酸抗原。在第二類這種實施方式中，在這種組合物中的API含有按重量計約25%至約100%的結晶磷酸抗原。在第三類這種實施方式中，在這種組合物中的API含有4姿重量計約50%至約100%的結晶磷酸抗原。在第四類這種實施方式中，在這種組合物中的API含有按重量計約75%至約100%的結晶磷酸抗原。在第五類這種實施方式中，基本上所有的API都是結晶磷酸抗原，即API基本上或本質上是純的-粦酸抗原或其混合物。衝艮據本發明的組合物是合適的單位劑量形式(單位劑型)如片劑、丸劑、膠嚢、粉末、顆粒、無菌溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴霧、滴劑、針劑、自動注射器裝置或栓劑。組合物用於口服、非腸胃、鼻內、舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹入法^^藥。才艮據本發明的組合物的配製能夠很方便地通過本領域已知的方法進行，侈寸^口,"^口Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,Easton，PA(1990)中所描述的。劑量方案的選擇根據各種因素進行，包括患者的類型、人種、年齡、體重、性別和醫療條件；所醫治的病症的嚴重程度；給藥途徑；和患者的肝腎功能。普通訓練的醫師、獸醫或臨床醫生能夠方便確定和開出預防、抑制或控制病症發展所需的有效量的藥物。本發明的劑量，當是用於激活或刺激免疫細胞的目的時，通常在約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/d)至約100mg/kg/d,優選0.01mg/kg/d至10mg/kg/d，而最優選O.l至5.0mg/kg/d範圍。對於靜脈給藥，當是用於激活或刺激免疫細胞的目的時，優選組合物提供的劑型含有約0.01毫克至約5g，或高達約10g的API，要才艮據待要醫治的患者的症候調整劑量。藥品典型地含有約0.01mg至約500mg的API,優選約lmg至約200mg的API。在一個示例性實例中，靜月永注射方式，在恆定速率的灌輸期間以約0.1至約100mg/kg/min的劑量進4於給藥。對於例如用於醫治癌症的y5T細胞激活劑磷酸抗原的優選劑量和^^藥方案在2003年12月2日l是交的共同未決的PCT申諱-PCT/IB2003/006375中提供。在用作與抗原結合醫治或預防疾病尤其是傳染疾病和癌症的輔助劑的劑量和糹會藥方案，在2005年4月25日提交的共同未決的PCT申請PCT/IB2005/001485、2005年2月8日提交的共同未決的PCT申請PCT/IB2005/000509和2004年12月20日提交的美國臨時專利申請60/637,619中提供。與氣道高反應性相關的病症醫治方法在PCT/US00/26684,口美國專利第6,737,398號中提供。前述文獻每一篇的公開內容通過引用結合於此。有利的是，結晶磷酸抗原可以以單日劑量給藥，或總日劑量可以以每日兩、三或四次分開的劑量糹合藥。而且，結晶石粦酸抗原可以經由合適的鼻內賦形劑的局部使用以鼻內形式給藥，或經由皮膚滲透途徑，採用本領域普通技術人員熟知的滲透皮膚的貼的那些形式給藥。為了以經由皮膚的遞送系統形式給藥，該劑量《合藥在整個劑量方案中當然應該是連續的而不是間斷的。本發明的劑型的組成、形狀和類型典型地才艮據其用途進4亍變化。例如，與用於相同疾病和病變的'f曼性醫治中〗吏用的劑型相比，用於疾病或病變的急性醫治的劑型可以含有更大量的活性成分。同樣，非腸胃劑型可以含有比用於相同疾病和病變的醫治中<吏用的口服劑型更小量的活性成分。在本發明的方法中，結晶磷酸抗原能夠形成API,典型地與具有根據所需給藥形式進行選擇的合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(此處共同稱為"載體"物質)摻混進行給藥，也就是，口服片劑、膠嚢、酏劑、糖漿等，與傳統的藥物實踐一致。血漿峰值濃度在藥學上可接受的載體或稀釋劑存在下通過向患者給予有效量的活性化合物或藥學上可接受的前藥或其鹽，能夠醫治主體，包括人類。活性物質通過任何合適的途徑例如口服、非腸胃、靜脈、皮內、皮下或局部以液體或固體形式進4亍*會藥。用於激活或刺激免疫細胞尤其是ySt細胞的化合物優選劑量在此進一步描述。待要遞送的藥物組合物的有效劑量範圍能夠基於待要遞送的磷酸抗原化合物的重量計算出來。如果藥物的其他成分自身表現出活性，有效劑量就按照以上使用其他成分的重量，或通過本領域那些技術人員熟知的其他方法進行估算。理想地，^T細胞激活劑磷酸抗原的給藥應該達到的活性化合物的血漿峰值濃度為約0.01)LiM至10mM，優選約1iaM至10mM,優選約10至約lmM。這可以例如通過,爭月永注射0.1%至5%的活性成分的溶液或者作為口服劑型實現。在藥物la合物中活性〗b合物的濃度取決於該藥物的吸收、失活和排洩速率，以及本4頁域，技術人員熟知的其^f也因素。應該注意到，劑量值也是隨所需緩解的病症嚴重程度、或在yST細胞激活劑的情況是所需激活或刺激的程度或性質，而進行變化。應該進一步理解到，任〗可具體的主體，特定的劑量方案應該才艮據個體需要和組合物給藥或監督組合物給藥人的專業判斷而隨時間進行調整，以及此處列出的濃度範圍僅僅是作舉例說明之用，並不是為了限制所要求主張權利的組合物的範圍或實踐。活性成分可以一次給藥，或可以在不同的時間間隔內分許多更小的劑量進行給藥。口服劑型適合口服給藥的本發明藥物組合物可以做成離散劑型，例如但不限於，片劑(包括無限層疊或包衣的片劑)、丸劑、顆粒、錠劑、嚢片、膠嚢、咀嚼片劑、粉末袋裝、扁囊劑、糖錠、薄片、氣溶膠噴霧，或-液體，例^"旦不卩艮於鬥唐漿、酏劑、；容'液或在7JC液體、非7jC液體、水包油乳液，或油包水乳液中的懸浮液。這才羊的組合物含有預定量的藥學上可接受的^粦酸抗原鹽，並通過本領域技術人員熟知的製藥方';去製備。總之，參見文南<Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,Easton,PA(1990)。本發明典型的口服劑型是根據傳統藥物複合技術通過把藥學上可接受的磷酸抗原鹽與至少一種U武形劑結合到緊密摻合物中進行製備的。賦形劑能夠根據給藥所需組合物的形式採用許多形式。例如，適合用於口服液或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限於，(a)表面穩定劑，(b)分散助劑，(c)粘合劑，(d)填充劑，(e)潤滑劑，(f)助流劑，(g)懸浮劑，(h)甜味劑，(i)芳香劑，(j)防腐劑，(k)IC沖劑，(l)潤溼劑，(m)崩解劑，(n)泡騰劑，(o)保溼劑，(p)緩釋劑，(q)吸收促進劑，(r)吸附劑，(s)增塑劑。由於它們給藥的方便性，片劑和膠嚢是最有利的固體口服單位劑量形式，在其中每種情況都使用了固體藥物賦形劑。如果需要的話，片劑能夠通過標準的水或非水技術包衣。這些劑型能夠通過任何製藥方法進行製備。一般而言，藥物組合物和劑型通過均一地或緊密地用液體載體、精細細分的固體載體或者這二者摻混活性成分，然後如果必要的話就4巴產品成型成所需的形式。例如，片劑能夠通過壓制或模製進行製備。壓制的片劑能夠通過在合適的機器中4巴活性成分壓製成無流動形式，如粉末或顆粒，可選地與一種或多種賦形劑混合。模製的片劑能夠通過在合適的機來製備。具體而言，能夠用於本發明口服劑型的賦形劑實例，包括但不限於，粘合劑、填料、崩解劑和潤滑劑。適用於藥物組合物和劑型的粘合劑包括，但不限於，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠，如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末化的黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其^f汙生物(例如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、預膠質化澱粉、羥丙基曱基纖維素，(例如No.2208,2906，2910)、微晶纖維素及其混合物。合適的樣i晶纖維素的實例包括{旦不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH畫103、AvicelPH102、AvicelPH112和AvicelPH302、AVICELRC-581和AVICEL-PH-105(由FMCCorporation,AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA，U.S.A.商購獲得)銷售的物質及其混合物。示例性的合適粘合劑是樣史晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，以AVICELRC-581進行銷售。合適的無水或低溼賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103和Starch1500LM。適合用於此處披露的藥物組合物和劑型的填料實例包括但不限於，滑石、碳酸釣(例如顆粒或粉末狀的)、磷酸鈣、微晶纖維素、粉末化的纖維素、乳糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、蔗糖、麥芽糊精、澱粉、預膠質化澱粉、聚甲基丙烯酸酯及其混合物。在本發明藥物組合物中的粘合劑或填料典型的存在含量為藥物組合物或劑型的約50wt。/。至約99wt%。在本發明組合物中使用崩解劑，以便提供在暴露於含水環境時發生崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑在儲存時就會發生溶脹、破裂或碎裂，然而含太少崩解劑的那些片劑則不會足以產生崩解，這才羊就會改變活性成分乂人該劑型中釋》丈的速率和程度。因此，既不太多或不太少會損害性地改變活性成分的釋放的足夠量的崩解劑應該用於形成本發明的口服劑型。所用崩解劑的量是基於配方的類型和給藥方式變化的，對於本
技術領域：
普通的^支術人員而言是4艮容易辨別的。典型的藥物組合物含有按重量計約0.5%至15%,優選按重量計約1%至5%的崩解劑。能夠用於形成本發明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限於，瓊脂、海藻酸、瓜爾膠、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、交耳關聚乙烯p比p各步克酮、波4i克4木4f(polacrilinpotassium)、澱#分乙醇酸鈉(sodiumstarchglycolate)、馬鈴薯或木薯澱並分、其4也;定鬥分、預膠質化澱粉、粘土、其他藻酸、其他纖維素、膠及其混合物。能夠用於本發明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限於，硬脂酸鈣、硬脂S吏《美、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、硬脂酸、十二烷基石克酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉衝予油、葵花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、苯曱酸鈉、石更脂基富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)、石更脂酸4辛、油酸乙酯、月才圭酸乙酯、瓊脂及其混合物。其4也潤滑劑包括例如矽酸鹽氧化矽凝膠(syloidsilicagel)(AEROSIL200,W.R.GraceCo.ofBaltimore,MD生產)、合成氧化石圭的;疑結氣溶月交(DegussaCo.ofPlano，TX銷售)、CAB-O畫SIL(CabotCo.ofBoston,MA銷售的熱解二氧〗匕石圭產品)，及其混合物。如果〗吏用，潤滑劑用量一般低於它們被引入的藥物組合物或劑型的約1wt%。本發明進一步涵蓋無乳糖藥物組合物和劑型，其中這種組合物即{更含有乳糖或其他單-或二糖，優選才及少。此處所4吏用術語"無乳糖，，是指乳糖的存在量，即便含有，也是不足以實質上增加活性成分的降解速率。本發明無乳糖組合物能夠含有本領域所熟知的賦形劑，其列於USP(XXI)/NF(XVI)中，該文獻通過引用結合於此。一般而言，無乳糖組合物含有藥學上相容和藥學上可接受量的藥學上可接受的磷酸抗原鹽(例如磷酸抗原鈉)、粘合劑/填料和可〗壬選的潤滑劑。優選的無乳糖劑型含有磷酸抗原藥學上可接受的鹽、孩i晶纖維素、預月交質化澱粉和;更脂酸《美。本發明進一步涵蓋含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水能夠有助於一些化合物的降解。例如，加水(例如5%)在製藥技術中作為模擬長期儲存的方式確定藥物特性例如貨架壽命或製劑隨時間的穩、定性，是廣泛地淨皮4妻受的。參見，例如，JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,379-80(2nded.，MarcelDekker，NY,NY:1995)。水和熱都會加速某些化合物分解。因此，水對製劑的影響可能是巨大的，因為潮溼和/或溼氣通常在製劑的生產、加工、包裝、儲存、運輸和4吏用期間都會遇到。本發明的無水藥物組合物和劑型能夠採用無水或含水低的成分和低水分或低溼度條件進行製備。如果在生產、包裝和/或儲存期間預計會實際上接觸溼氣和/或潮溼，則含有乳糖和至少一種含伯或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選是無水的。無水的藥物組合物應該維持其無水的性質進^f於製備和儲存。因此，無水組合物優選採用已知防止暴露於水的材並+進4於包裝而使它們能包含在合適的試劑盒內。何時的包裝實例包括但不限於，氣密性的密封錫箔、塑料、有或無千燥劑的單位劑量容器(如，小瓶)、氣泡包裝和條帶包裝(strippack)。絲賴糊型藥學上可接受的磷酸抗原鹽能夠通過受控或緩釋方式進行給藥。受控釋放藥物產品具有一個共同的目標，就是提高藥物療效超過非受控釋》丈對應成分所達到的治療效果。理想地，在醫療中採用優化設計的受控釋放製劑特徵在於，釆用最<氐的藥用物質以最少的時間治癒或控制病症。受控釋》丈製劑的優點包括l)延長藥物活性；2)縮短劑量頻率；3)提高患者順從性；4)降低用藥總量；5)降低局部或系統副作用；6)藥物累積最低化；7)減^氐血液水平起伏；8)，提高療效；9)降低藥物活性的增強或損失；和10)改善控制疾病或病症的速度。Kim,Cherngju,ControlledReleaseDosageFormDesign,2(TechnomicPublishing,Lancaster,PA:2000)。傳統的劑型一般提供迅速或立即的從製劑釋放藥物。才艮據藥物的藥理學和藥物動力學，採用傳統的劑型能夠導致藥物在患者血液和其他組織中的濃度發生4交寬的波動。這些波動能夠影響許多參數，如服藥頻率、起效時間、療效持續、治療血液水平的維持、毒性、副作用等。有利的是，受控釋放配方能夠用於控制藥物的起效時間、療效持續、在治療窗口的血漿濃度以及血液峰值水平。具體而言，受控或延長釋放劑型或製劑，能夠用於確保實現藥物的最大效用而同時最小化潛在的有害作用和安全擔憂，這在一種藥品的低量劑量(即低於最低治療水平)並同樣在超過該藥品的毒性水平的情況下均會出現。絕大多數受控釋放配方被設計成初始釋放藥物(活性成分)劑量能迅速產生所需的治療效果，並逐漸地繼續釋》文其餘藥物量而在一個延長的時間內維持這種治療或預防效果的水平。為了維持藥物在體內的這種恆定水平，藥物必須以補充從體內被代謝和排洩的藥量的速率從劑型中釋放。活性成分的受控釋放能夠通過各種條件進行模擬，這些條件包括但不限於，pH、離子強度、滲透壓、溫度、酶、水和其他生理條件或化合物。各種已知的受控或延長釋放劑型、製劑和裝置都能經過調節而適用於本發明的^粦酸抗原鹽和組合物。實例包括，但不限於，描述於美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566和6，365，185中的那些，其每一篇同樣引用結合於此。這些劑型能夠使用以下物質用於提供緩釋或受控釋放一種或多種活性成分例如海藻酸、脂肪族聚酯、膨潤土、纖維素乙酸酯、鄰苯二曱酸鹽、棕櫚蠟(carnubawax)、殼聚糖、乙基纖維素、瓜爾膠、微晶蠟、石蠟、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、黃原膠、黃蠟、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透性膜、滲透系統(如OROSX(AlzaCorporation,MountainView,CAUSA))多層塗層、微顆粒、脂質體或微球粒或其組合，以不同比例下提供所需的釋放特性曲線(releaseprofile)。另夕卜，離子交換材料能夠用於製備磷酸抗原固定的、吸收的鹽形式，由此進行藥的受控遞送。具體的陰離子交換劑的實例包括4旦不限於DuoliteA568和DuoliteAP143(Rohm&Haas，SpringHouse,PAUSA)。本發明的一種實施方式涵蓋的單位劑量形式含有藥學上可接受的磷酸抗原鹽(例如鈉、鉀或鋰鹽)，或多晶型物、溶劑化物、水化物、脫水物、無水物，或其無定形形式，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑，其中所述藥物組合物或劑型被配製成用於受控釋》丈。具體的劑型利用了滲透藥物遞送系統。特定的眾所周知的滲透藥物遞送系統-陂稱為OROS(AlzaCorporation,MountainView,CAUSA)。該^支術能夠4艮容易調節用於遞送本發明的化合物和組合物。該技術的各個方面公開於美國專利號6,375,978、6,368,626、6,342,249、6,333,050、6,287,295、6,283,953、6,270,787、6,245,357和6,132,420，每一篇通過引用結合於此。能夠用於對本發明的化合物和組合物進行給藥的OROS具體修改包4舌4旦不限於，OROSPush-Pull、DelayedPush國Pull、Multi-LayerPush-Pull和Push-Stick系統，所有這這些都是眾所周知的。參見，例如，http:〃www.alza.com。其他能夠用於受控口月良遞送本發明的化合物和組合物的OROS系統包括OROS-CT和L-OROS;同樣參見文獻DeliveryTimes,vol.11,issueII(AlzaCorporation)。傳統的OROS口服劑型是通過把藥物粉末壓製成硬片劑，再用纖維素衍生物塗覆片劑，形成半滲透膜，然後在包衣(塗層)上鑽孑L(侈寸^口，用；敦光)。Kim,Cherng，ControlledReleaseDosageFormDesign,231-238(TechnomicPublishing,Lancaster,PA:2000)。這種劑型的優點在於藥物的遞送速率不受生理或實驗條件的影響。即使是具有pH依賴性溶解度的藥物也能夠以恆定速率遞送而不管遞送介質的pH如何。但是因為這些優點是靠給藥之後在劑型中滲透壓的建立實現的，所以傳統的OROS藥物遞送系統不能用於有凌文遞送^f氐水溶性的藥物。因為本發明的磷酸抗原鹽和絡合物(例如磷酸抗原鈉)比例如無定形;粦酸抗原鈉鹽或磷酸抗原原並+更易溶於水，所以很適合用於對患者基於滲透的遞送。因此，本發明的具體劑型包括限定一個空腔的外壁，該壁具有在其中形成或可形成的一個出口孔，而該壁的至少一部分是半滲透性的；可膨脹的層位於空腔內遠離出口孔的位置並與壁上可半滲透的部分流體連通；乾燥的或基本乾燥狀態的藥物層位於毗鄰出口孔附近的空腔內，與可膨脹層為直接或間接地接觸聯繫；而助流層介於壁的內表平面和至少位於空腔內的藥物層的外表面之間，其中藥物層含有磷酸抗原鹽，或其多晶型物、溶劑化物、水化物、脫水物、無水物或無定形形式。參見美國專利No.6,368,626，其全文通過引用結合於此。本發明另一具體劑型包4舌限定一個空腔的外壁，該壁具有在其中形成或可形成的一個出口孔，而該壁的至少一部分是半;參透性的；可膨脹的層位於空腔內遠離出口孔的位置並與壁上可半滲透的部分流體連通；藥物層位於空腔內毗鄰出口孔附近的位置，並與可膨脹層為直接或間接地接觸關係；藥物層含有吸附於多孔顆粒的液體活性試劑製劑，該多孔顆粒適用於抵禦足以形成沒有液體活性劑製劑顯著外滲的壓實藥物層的壓縮力，該劑型可選地在出口孔與藥物層之間具有一個安慰劑層，其中活性劑製劑含有磷酸抗原鹽，或其多晶型物、溶劑4b物、水4b物、脫水物、無水物或無定形形式。參加美國專利第6,342,249號，其全文通過引用結合於此。腸胃外劑型腸胃外劑型能夠通過各種途徑向患者給藥，包括但不限於皮下、靜脈、肌肉和動脈內。由於腸胃外劑型的給藥一般繞過了患者本身對汙染物的防禦，則腸胃外劑型優選是滅菌的或能夠在向患者給藥之前進行滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限於，即時注射的溶液，即時溶解或懸浮於注射用的藥學上可4妻受的載體中的乾產品，即時注射的懸浮液，以及乳液。另夕卜，也能夠製備受控釋放的腸胃外劑型。能夠用於提供本發明腸胃外劑型的合適載體對本領域技術人員是眾所周知的。實例包括〗旦不限於消毒的水；注射USP的水；生理鹽水；葡萄^唐溶液；水性載體諸如〗旦不限於氯化鈉注射液、林才各注射'液(Ringer'sInjection)、葡萄片唐注射液、葡萄4唐,口IU匕鈉注射液，以及乳酸化的林格注射液；水互溶性載體諸如但不限於乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和非水性載體諸如j旦不限於玉米油、棉衝予油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸異丙脂和苯甲酸苯曱酯。能夠改變或改性本文7>開的-壽酸抗原的藥學上可4秦受的鹽溶解度的化合物也能夠引入到本發明的腸胃外劑型中，包括傳統的受控釋放腸胃外劑型。局舉的、經i5^:應的和祐if的^/型本發明的局部劑型包括但不限於霜劑、洗劑、油膏、凝n香波、噴霧、氣溶月交、溶液、乳液和本領域:技術人員所熟知的其4也形式。參見,例如,Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing,Easton，PA(1990);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thed.,Lea&Febiger,Philadelphia,PA(1985)。乂t於非可噴霧局部劑型，典型地採用含有與局部施用相容的載體或一種或多種賦形劑且優選動力學粘性大於水的粘性半固體或固體。合適的製劑包括但不限於，溶液、懸浮液、乳液、霜劑、油膏、粉末、擦劑、膏劑等，如果要求，它們可以進行消毒或與助劑混合(例如，防腐劑、穩定劑、潤溼劑、緩衝劑或鹽)，以影響各種性能，如，例如，滲透壓。其他合適的局部劑型包括可噴霧氣;容力交製劑，其中活性成分優選結合固體或液體惰性載體，包裝在具有壓縮的揮發物質的混合物中(例如氣態驅動氣體，如氟利昂)，或包裝於擠瓶中。如果需要的話，^f呆溼液或^f呆溼劑也能夠加入到藥物組合物和劑型中。這種添加劑的實例在本領域是眾所周知的。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,l她Ed.，MackPublishing,Easton，PA(1990)。本發明經皮月夫和粘力莫的劑型包括-f旦不限於，眼用溶液、貼劑、噴霧、氣溶膠、霜劑、洗劑、栓劑、油膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液或本領i或^支術人員已知的其〗也形式。參見文獻，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18tl'Ed.,MackPublishing,Eastern,PA(1990);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thEd.，Lea&Febiger,Philadelphia,PA(1985)。適用於醫治口腔內黏膜組織的劑型能夠配製成漱口水、口嚼凝l交或口腔貼劑。其他經皮膚的劑型包括"儲藥嚢型"或"基質型"貼劑，它們能夠施用於皮膚，並貼住特定的一段時間，以使所需數量的活性成分滲入。經皮力夫的劑型的實例和能夠用於本發明活性成分給藥的糹合藥方法包4舌-f旦不限於4皮露於以下美國專利中的那些4,624,665;4,655,7674,880,6335,163,8995,356,6325,505,9585,698,2175,833,647於此。4,687,4814,917,8955,232,7025,358,7155,554,3815,741,5115,879,322和5,906,830，它們每一篇文獻同過引用結合;4,797,284;4,810,499;4,834，978;4,877,618;;4,927,687;4，956，171;5,035,8945,091,186;;5,234,690,5,273,755;5,273,756;5,308,625;;5,372,579,5,421,816;5,466,465.5,494,680;;5,560,922;5,585,111;5,656,285;5,667,798;;5,747,783,5,770,219;5,814,599.5,817,332;合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其他能夠用於提供本發明涵蓋的經皮膚和黏膜的劑型的物質對製藥領域的技術人員而言是眾所周知的，並取決於既定藥物組合物或劑型將要施用的具體組織或器官。注意到這些事實，典型的賦形劑包括但不限於，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-l，3-二醇，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，而形成的劑型是無毒的和藥學上可接受的。根據所治療的特定組織，其他成分可以在用本發明石壽酸抗原的藥學上可4妄受的鹽醫治之前、同時協同治療、或之後4吏用。例如，滲透增強劑能夠用於輔助活性成分的遞送到或穿過組織。合適的滲透增強劑包括f旦不限於丙酮；各種醇類如乙醇、油醇、四氮吹喃醇；烷基亞石風如二曱亞石風；二曱基乙醯胺；二曱基曱醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；科利當級(Kollidongrade)(聚維酮，聚乙烯吡咯酮)；脲；以及各種水溶性或不溶性糖酯如土溫(TWEEN)80(聚山梨t復酯80)禾口司盤(SPAN)60(脫水山梨壽唐醇單^更脂酸酯)。藥物組合物或劑型的pH值，或藥物組合物或劑型施用的組織的pH^直，也可以進4亍調節以改進活性成分的遞送。類似地，溶劑載體的極性、其離子強度或毒性都能進行調節而改進遞送。化合物如硬脂酸酯也能夠加入到藥物組合物或劑型中以有利地改變活性成分的親水性或親脂性，從而改進遞送。在這一點上，硬脂酸酯能夠起到製劑脂質載體、乳化劑或表面活性劑和遞送增強或滲透增強劑的作用。^疇酸抗原藥學上可4妾受的鹽的不同水化物、脫水物、溶劑化物、多晶型物、無水物或無定形形式都能〗吏用，以進一步調節所產生組合物的性質。說'逸浙量本發明的化合物能夠用於許多病症的醫治，這取決於化合物和其具體的治療性能與適應症。在一個實例中，^舜酸:^原4匕合物致<吏激活或擴張yST細胞，該病症是免疫性紊亂，或需要免疫調節的病症，例如在癌症或傳染病之中，或疫苗4妾種中。這些^f匕合物也可以用於自身免疫障礙、過敏或哮喘的醫治和/或氣道高反應性症的醫治。典型的化合物包括二膦酸鹽(酯)化合物、BrHPP、EpoxPP、HDMAPP、C-HDMAPP和IPP,此處描述了它們的化學結構。本發明提供了基本或本質純的組合物和製劑，優選對人給藥的劑型。優選的劑型包括含有基本或本質純的磷酸抗原的組合物，可選地與藥物載體一起糹會藥，該^磷酸抗原以以下量存在(1)結構式nia和IIIb及其衍生物(IIIal、IHa2、Hla3、A、B、IIIb、IIIbl、Hlb2、IHb3、C)的糹且合物a.約0.1mg/kg至100mg/kg之間，或j尤選約10mg/kg至約100mg/kg之間，優選約5mg/kg至約60mg/kg之間，或約10、15、20、30、40或50mg/kg;或b.約5mg至10g之間，或優選約200mg至約10g之間，優選約200g至約1.2g之間，或約200mg/m2身體表面積至400、600、800、1000、1200、1400、1600或l譜mg/m2身體表面積。(2)結構式iiic及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、F和G)的組合物a.約1pg/kg至約100mg/kg之間，或優選約10(ag/kg至約20mg/kg之間，優選約20[^g/kg至約5mg/kg之間，約20pg/kg至2.5mg/kg之間，或約O.l、0.2、0.3、0.4或0.5mg/kg;或b.約50ng至10g之間，或^f尤選約100jug至約2g之間，式B進行計算，單劑量(mg/kg)=(5至100)*N;(B)更加優選i也4艮糹居7〉式C進4於計算，單劑量(mg/kg)=(10至100)*N;(C)或還更加優選根據7>式D進行計算，單劑量(mg/m2)=(5至60)*N;(D)其中，在7>式A至D的每一個中，N為約2至約8或優選約3至4(對應於醫治之間約2至約8周和約3至約4周間隔)星期；結構式IIIa和IIIb的4匕合物及其書亍生物(nial、Hla2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C,特另'J是BRHPP(A))，的給藥優選按以下進行(a)約每三個星期至約每四個星期，優選每三個星期或每四個星期，在人體內給藥劑量為約0.1mg/kg至約1.2g/kg之間，優選約10mg/kg至約1.2g/kg之間，更優選約5mg/kg至約100mg/kg之間，更力口^f尤選約5mg/kg至60mg/kg之間，或優選約20mg/kg;或(b)約每四個星期至約每八個星期，優選約每五個星期、每六個星期、每七個星期或每八個星期，在人體內給藥劑量為約0.1mg/kg至約1.2g/kg之間，優選約10mg/kg至約1.2g/kg之間，更^f尤選約5mg/kg至約100mg/kg之間，更力口^f尤選約5mg/kg至60mg/kg之間，或優選約20mg/kg;給藥過禾呈優選通過2至120min之間，更優選約5至約30min之間，最優選約10至約30min之間例如約30min的時間內的l爭月永注射進4亍。(2)本發明優選也涉及腫瘤疾病的醫治，最優選選自以下具有轉移性的肺瘤疾病的治療，所述腫瘤是選自胃腸的腫瘤，例如結腸直腸肺瘤；肺胂瘤，尤其是非小細胞肺癌；乳腺肺瘤；表皮樣肺瘤；腎肺瘤；洩殖系統腫瘤，例如前列腺肺瘤；胰腺胂瘤；和腦瘤(和/或其4壬4可轉移瘤)，最優選胃腸腫瘤，尤其是結腸直腸癌，更特別的是胃腸癌，尤其是結腸直腸癌；或洩殖器官系統的腫瘤，尤其是前列腺癌；其中結構式IIIa和IIIb的化合物及其衍生物(IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C)，尤其是BRHPP(A)或EpoxPP(C)，^皮症會藥到一個溫血動物，尤其是一個人。(3)本發明也優選涉及在個體中刺激^T細^^包的體內治療方案，優選醫治腫瘤疾病，優選固體腫瘤，或自身免疫性障礙或傳染性疾病的治療方案；其中UL合物《會藥到個體，而4吏結構式IIIa和IIIb的化合物及其書f生物(IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C),尤其是BRHPP(A)或EpoxPP(C),按以下劑量一次給藥(a)只於一個人約EC50式(a)進4亍計算單劑量(mg/kg)=(0.1至y)*N;(A)其中n(整數或分數)是醫治之間的星期數(約2至約8個星期)，即n為約2至約8,優選約3至4;更優選醫治劑量根據公式b進行計算，單劑量(mg/kg)=(0.001至100)*N;(b)甚至更加優選根據公式c進行計算，單劑量(mg/kg)=(0.01至5)*N;(C)或還更加優選一艮據/>式d進4於計算，單劑量(mg/m2)=(0.02至2.5)*N;(d)其中，在/^式a至d每一個，n為約2至約8或優選約3至4星期(對應於醫治之間約2至約8星期和約3至約4周的間隔)；結構式nic的化合物及其書亍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),特別是hdmapp(d)或c-hdmapp(e)的給藥優選按以下進行(a)約每三個星期至約每四個星期，優選每三個星期或每四個星期，在人體內給藥劑量為約0.1jag/kg至約100mg/kg之間，優選約10jug/kg至約20mg/kg之間，更優選約20ng/kg至約5mg/kg之間，甚至更加優選約20jug/kg至2.5mg/kg之間，或優選約0.5mg/kg;(b)約每四個星期至約每八個星期，優選每五個星期、每六個星期、每七個星期或每八個星期，在人體內給藥劑量為約1pg/kg至約100mg/kg之間，<尤選約10jug/kg至約20mg/kg之間，更^尤選約20jug/kg至約5mg/kg之間，更加優選約20|ug/kg至2.5mg/kg之間，或優選約0.5mg/kg;糹會藥過程優選通過2至120min期間，更優選約5至約30min期間，最優選約10至約30min期間，例如約30min期間的靜脈注射進行。(2)本發明優選也涉及腫瘤疾病的醫治，最優選具有轉移性的選自以下肺瘤疾病的醫治胃腸的腫瘤，例如結腸直腸肺瘤；肺胂瘤，尤其是非小細胞肺癌；乳腺腫瘤；表皮樣腫瘤；腎腫瘤；洩殖系統腫瘤，例如前列腺腫瘤；胰腺腫瘤；和腦瘤(和/或其任何轉移瘤)，最優選胃腸腫瘤，尤其是結腸直腸癌，更特別的是胃腸癌，尤其是結腸直腸癌；或洩殖器官系統的腫瘤，尤其是前列&良癌；所述結構式iiic化合物及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp(d)或c-hdmapp(e),祐:鄉會藥到一個溫血動物，尤其是一個人。(3)本發明也優選涉及在個體中刺激yST細胞的體內治療方案，優選醫治腫瘤疾病，優選固體肺瘤，或自身免疫性障礙或傳染性疾病的治療方案；其中結構式IIIc的化合物及其衍生物(IIIc，IIIcl，IIIc2，IIIc3,D，E，FandG)，尤其是HDMAPP或C-HDMAPP按以下劑量一次糹會藥(a)對於一個人約EC50至EC100之間，更優選至少110%、120%、150%或175%的EC50,(b)只于于一個人約10jug/kg至約20mg/kg之間，並且，如果必要的話，每一個在上述第一個劑量中提及的劑量範圍內的一個或多個(優選至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個或至少十個)進一步的劑量，在進一步醫治循環中進4亍*合藥，伊G選每一劑量在一定時間之後容i午t細月包增殖/人每前一個劑量給藥足夠恢復到所醫治個體基礎水平時進行給藥，特別是在前一醫治之後超過一個星期，超過二個星期，在前一醫治之後的更特別是二至八個星期，最特別的是三至四個星期，特別是那一醫治之後的三個星期。更優選地，在(i)至(3)的情況下，結構式nic的化合物及其書亍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp或C-HDMAPP,以以下劑量範圍每三星期向人給藥約1jag/kg至約100mg/kg之間，優選約10]ug/kg至約20mg/kg之間，更優選約20iug/kg至約5mg/kg之間，甚至更加優選約20jug/kg至2.5mg/kg之間，或優選0.5mg/kg,或優選0.5mg/kg;或者結構式IIIc的化合物及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g)，尤其是HDMAPP或C-HDMAPP，以以下劑量每四個星期(隔4個星期)給藥約1jug/kg至100mg/kg之間，優選約10mg/kg至約20mg/kg之間，更優選約20jug/kg至約5mg/kg之間，甚至更加優選約20"g/kg至2.5mg/kg之間，或優選約0.5mg/kg。該劑量優選在2至120min期間，更優選在約5至約30min期間，最優選在約10至約30min期間例如約30min通過靜脈注射(i.v.)對人給藥。更優選所述醫治重複進行直至遇到病情發展、不可接受的毒性、1或J尤選2個超出完全響應4企測的循環，或患者因為4壬4可理由同意4敬藥才終止。(4)本發明優選也涉及肺瘤疾病醫治的體內治療方案，特別是(i)選自以下固體胂瘤的醫治胃腸的胂瘤，例如結腸直腸腫瘤；肺腫瘤，尤其是非小細胞肺癌；乳腺腫瘤；表皮樣腫瘤；腎腫瘤；洩殖系統胂瘤，例如前列腺肺瘤；胰腺腫瘤；和腦瘤(和/或其任何轉移瘤)，最優選胃腸腫瘤，尤其是結腸直腸癌，更特別的是胃腸癌，尤其是結腸直腸癌；或洩殖器官系統的腫瘤，尤其是前列腺癌；尤其是其中這些腫瘤是轉移性的，其中結構式nic的化合物及其衍生物(iiic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp或C-HDMAPP,以低於最大可承受劑量(MTD)的80%,更優選低於50%的劑量，以每一個星期到y乂個星期間隔之間^t一個溫血動物給藥。優選在用所述結構式XV至XXI的化合物，特別是HDMAPP或C-HDMAPP每星期醫治人的情況下，劑量在MTD的約1%至約60%，優選約10%至約60%,例如約5%至約35%範圍內，例如在MTD的約30%至約35%範圍內。優選對於HDMAPP和C-HDMAPP,該劑量在MTD的約5%至約60%，優選約10%至約60%範圍內，尤其在MTD的約10%至約45%範圍內，最特別在MTD的約30%至約45%範圍內。在具體的病例中，對於HDMAPP和C-HDMAPP該劑量可以在約2至約18mg/m2之間。(5)本發明優選也涉及肺瘤疾病醫治的體內治療方案，特別是選自以下的固體腫瘤疾病的醫治胃腸的腫瘤，例如結腸直腸肺瘤；肺腫瘤，尤其是非小細胞肺癌；乳腺腫瘤；表皮樣肺瘤；腎腫瘤；洩殖系統腫瘤，例如前列腺腫瘤；胰腺肺瘤；和腦瘤(和/或其任何轉移瘤)，最優選胃腸肺瘤，尤其是結腸直腸癌，更特別的是胃腸癌，尤其是結腸直腸癌；或洩殖器官系統的腫瘤，尤其是前列腺癌；尤其是其中這些腫瘤是轉移性的，其中結構式IIIc的化合物及其衍生物(IIIc、IIIcl、IHc2、IHc3、D、E、F和G),尤其是HDMAPP(D)，以提供最大療效一半的有效濃度值(EC50)到所提供最大療效的有效濃度(EC100)之間的劑量，或EC50的110%至200%之間，或優選EC50值的至少110%、120%、130%、150%、160%、175%或200%的劑量，以每一個星期到每八個星期之間對一個溫血動物糹會藥。在此處描述的任何醫治方法的進一步優選方面中，這些方法可以進一步包括給予細胞因子，優選IL-2。對於癌症，最優選白細胞介素-2多肽，進行為期包括1天至IO天之間的一定時間內的給藥。優選白細胞介素-2多肽給藥的每日劑量包括0.2至10MU(百萬單位)/天之間，甚至更優選0.2至1.5MU之間，進一步優選0.2至1MU之間。細胞因子，優選白細胞介素-2多肽的日用劑量作為單針或分兩針注射給藥。優選yST細胞激活劑在醫治開始時作為單劑量給藥。過程XRPD分析過程X-射線粉末衍射測量通過使用具有BraggBrentano幾何儀的SIEMENSD5005衍射儀(Bruker分析X-射線系統(BrukeranalyticalX-RaySystems),D-76187Karlsruhe,德國)以0-0反射才莫式進4亍。該儀器配備X-射線管(銅對陰極，40kV,30mA,Kal輻射1.540598A，Ka2輻射1.544426A),鎳過濾器和閃爍探測器。衍射圖像是通過以在角度範圍3。-30。內以0.04。(2-e)步幅和每步4s計時而進行收集。不使用內標，但用石英樣品作為外標進行分析。樣品的溫度採用室溫或需要加熱時津奇確控制的溫度。採用DIFFRACPLUSEditJob軟體(v.2.00)作為控制軟體，數據處理通過使用Eva軟體(v.9.0和v.IO.O)進一亍。X-射線4分末右f射測定是通過使用具有BraggBrentanoMatic幾4可4義的SIEMENSD5000書亍射4義(Bruker分析X-射線系統，D-76187Karlsruhe,德國)以e-e反射模式進行。該儀器配備X-射線管(銅對陰極，40kV,30mA,Kal輻射1.540598A，Ka2輻射1.544426A)，鎳過濾器和閃爍探測器。衍射模圖像是通過以在角度範圍3°-30°內0.04°(2-e)步幅和每步4s計時而進行收集。不使用內標，但用石英樣品作為外標進行分析。分析在室溫下進行。採用DIFFRACPLUSEditJob軟體(v.2.00)作為控制軟體，數據處理通過l吏用Eva專欠件(v.9.0)完成。DSC分析通過採用SETARAM141差示掃描量熱儀(SETARAM,69300Caluire，法國)完成。不4吏用吹掃氣體。對照物質是無蓋空鋁盤。樣品在敞開鋁盤中稱重，然後放入分析儀中。分析採用2。'min-1的力口熱速率在不同溫度範圍內進行。用SETARAMACQUISITIONModule軟體(v.1.4)作為控制軟體，婆t據處理通過採用SETARAMDATAPROCESSINGModule4欠件(v.1.39)完成。TGA分析過程TGA測定是通過NETZSCHSTA409PC熱重量分4斤4義(NETZSCH,D-95100Selb,德國)進4亍。採用幹^喿氮氣作為吹掃氣體(氣體流量-50mL/min),對照物質是無蓋空鋁盤。樣品在敞開鋁盤中稱量，然後》文入熱重^f義。分4斤過程採用2°'min"的加熱速率在不同溫度範圍內進行。採用PROTEUS軟體用於數據採集和數據處理。TG/DSC分析過程丁G/DSC測定通過採用配備有低溫爐的NETZSCHSTA449CJupitor熱重量分析儀(NETZSCH,D-95100Selb，德國)來進行。採用的吹掃氣體為氦氣(氣體速率=60mL/min),^於照物質為無蓋空鋁盤。樣品在敞開鋁盤中稱量，然後》文入分析儀。分析過程採用2。.min"的加熱速率在不同溫度範圍內進行。用PROTEUS軟體(v.4.7.0)進行悽史據採集和悽史據處理。吸溼性和水分測定過程無定形BrHPP的吸溼等溫線是通過採用自動水分吸收分析儀獲得的。分析溫度為20。C。對於每一測定過程，在預先去皮的盤中精確稱取樣品ca.25mg，然後放入分析儀中。在0%R.H.(R.H.表示相對溼度)下經過穩定階段之後，記錄質量變化同時以20%11.11.的步幅增加11.11.。上限調節到80%R.H.。第二階段在按步幅降低R.H.到0。/。R.H.之後進行。這整個過程構成了一個"完整周期"分析。幾個連續的完整周期分析能夠應用於同一樣品。結晶相吸溼等溫線是通過採用DVS-1自動水分吸收分析儀(表面測量系鄉克(SurfaceMeasurementsSystems)，Alperton，Middlesex,英國)獲得的。對照物質是空玻璃盤，總氣體流量為200sccm'min"(標準立方釐米/分鐘，StandardCubicCentimetersperminute)。分析溫度為22°C。對於每次測定，在預先去皮的玻璃盤中精確稱取樣品ca.15mg,然後力文入分析4義中。作為第一階革殳，施用乾燥氮氣(0%R.H.)直至樣品恆重，以消除吸4文或吸附的7jc分(；昝能脫7jc(potentialdehydration))。i己錄質量變化，同時以10。/。R.H.的步幅增加R.H.。只要樣品質量變化低於5xlO^mg/min",自動分析4義就容許啟動4妄著的步驟。上限調節到低於化合物的潮解點之下，一定不要超過98。/。R,H.。該第二階段在以一定步幅4巴R.H.降4氐到0。/oR.H.之後進4亍。這整個過程構成了一個"完整周期"分析。幾個連續的完整周期分析能夠應用於同一樣品。採用DVSWin(v2.18)作為控制和數據收集軟體，而數據處理採用DVS標準分才斤套件(DVSStandardAnalysisSuite)(v4.3)進4亍。在DVC過程中採用的其他參^:如下>Protocole動'態蒸〉、氣吸4史(DynamicVapourSorption)/Appareil'表面測定系糹克，(SurfaceMeasurementsSystems)>自動水分吸收分析儀(AutomatedWaterSorptionAnalyser)/型號DVS-1>分一斤方法—步幅模式(stepmode),—溫度25。C一步數，—步速dm/dt<0.0005(mg/min)一第一階,殳相對溼度=0%一最後階,史相對溼度=98%一半周期或整周期(或幾個連續整周期)—dm/dt窗口5一最小階4殳20min一最大階段120min一總氣流(TotalGazFlow):200一氮氣200Bar,H20<3ppm，02專欠件一#史據」搜集和數據處理一DVSWinv2.18(控制軟體)一DVS標準分析套件v4.3(分析專欠件)HPAEC分析過程磷酸酯的化學純度(包括幾何異構體的異構體純度)用高效陰離子交換色譜(HPAEC)採用電導抑制檢測進行測定。HPAEC裝置包4舌的DIONEXDX600系統(DIONEXcorporation,SunnyvaleCA:USA)連一妻到裝有DIONEXChromeleon⑧色譜軟體的計算才幾。一個DIONEXCD25電導衝企測器與陰離子自生成抑制器(ASRS⑧-ultraII-4mm)—起使用，該抑制器要麼設置成自動抑制模式，要麼設置成外部水才莫式。所用HPAEC柱是DIONEXIonPacAS11柱(4x250mm)，配備有AG11保護柱(4x50mm)。在該過程中，磷酸酯是從陰離子交換柱用氫氧化鈉或鉀梯度洗脫(以陰離子的形式)的。實例磷酸抗原化合物表2:實例中所引述的磷酸抗原的名稱，化學名和結構(作為酸形式)名稱化學名結構(作為酸形式)BrHPP3-(溴甲基)-3-丁醇-l-基焦磷酸cc:H2Br0OIIII、0——P——0——P——OHOHOHIPP3-甲基-3-丁》希-1_基焦磷酸00IIII、0——P——0——P——OH11OHOHC國HDMAPP(2五)-1-羥基-2-曱基-2-戊烯基-焦磷酸OHO——"0=0工11工1o工BrHPP的合成描述於文獻Espinosa等人(J.Biol.Chem.，2001，Vol.276,Issue21，18337-18344)或美國專利6,660,723,其披露內容通過引用結合於此。EpoxPP的合成描述於歐洲專利號1109818B1中。CHDMAPP的合成根據任何合適的方法就能夠進行。實例包括Nakamuraetal,TetrahedronLettersn°2,p111-112(1973),ZoreticandZhang,TetrahedronLetters,vol37-11,pi751-1754(1996)或UmbreitandSharpless,JACS,99-16,pp5526-5527(1977)的方法，其披露內容通過引用結合於此，以在石粦酸化或^粦酸化作用之前生成E-羥基二曱基烯丙基型合成子。磷酸化或磷酸化作用然後就能夠根據PCT專利公開號WO03/050128、Brondino等人，JournalofFluorineChemistry,76,p193-200(1996)或Valentijn等人，Syn.Lett.,p663-664(1991)中描述的方法進行，這些文獻的披露內容通過引用結合於此。IPP的製備描述於美國專利號5，639，653中。實例13-(溴甲基)-3-丁醇-l-基二膦酸，二奎寧鹽(BrHPP奎寧鹽)的製備BrHPP奎寧鹽，結晶體(n,p)-Mix-I的製備4巴25.45g(49.7mmol,1當量)的BrHPP鈉鹽的夕卜消^走〉'昆合物(INNATEPHARMA，Marseilles,法國-4比次INP-D004-03a，基於HPAEC分析86%純度)在室溫下溶解於lOOmL去離子水中。把所獲得的水溶液載入含有1.216當量(553mL)的IMAC1100陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用650mL去離子水洗脫。在洗脫之後，所4尋的BrHPP酸性溶液的體積為ca.750mL。相同體積的乙醇加入到該溶液中。然後將預先通過4巴32.26g無水奎寧(99.5mmol,2當量，99%純度w/w，購自ACROS⑧，比利時)溶解於300mL乙醇中而製得的奎寧鹼乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到BrHPP酸性溶液(成鹽步驟)。全部量的溶劑在40。C下通過減壓蒸發除去，加入200mL分4分乙醇進4亍逐級蒸餾以<更獲得乾躁殘餘物。在該階,殳獲得了約56.6g淺黃色泡沫。為了進行結晶，乾燥殘餘物溶解於最少量的乙醇(ca.250mL)中，並在室溫4覺^半下IC'隄加入去離子水。當獲得高溼度的漿料時停止加水(約1L水)。然後通過玻璃過濾器過濾收集固相，並在環境氣氛下進行乾燥直至恆重。通過該過程獲得40.5gBrHPP查寧鹽的結晶體(n，p)-Mix-I，產率為約78%。BrHPP奎寧鹽，結晶體(Up)-Mix-II的製備由30。C(n，p)-Mix-I開始，以10°C的步幅(每增量之間為45min)逐漸力口熱。在70。C時，就獲得了(n，p)-Mix-II。BrHPP奎寧鹽，結晶體(n、p)-Mix-ni的製備由30。C(n,p)-Mix-I開始，以10°C的增量(每增量之間為45min)逐漸力o熱。在100。C時，就獲得了(n，p)-Mix國III。X-射線粉末衍射(XRPD)分析(n,p)國Mix畫I、(n，p)-Mix-II和(n，p)-Mix-III的XRPD圖像分別如圖1、圖2和圖3所示(未扣除背景)。對於每一XRPD圖像而言，特徵峰的衍射角(2-e)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。才艮據第二過程(SIEMENSD5000Matic)進行(n,p)-Mix-I的分析，而其餘兩個才艮據第一過程(S正MENSD5005，70。C下分析(n，p)-Mix-II而在100。C下分析(n，p)-Mix-III)進行分析。BrHPP套寧鹽，結晶體(n,pVMix-I的組成儲存於環境條件下的結晶BrHPP奎寧鹽(n，p)-Mix-I的化學計量為l分子BrHPP、2分子奎寧和3分子水。在該實例中，水的量是通過熱重量分析法如圖1'所示採用第一過程(NETZSCHSTA409PC熱重量分析儀)進行測定的。幾個分析之後的平均質量損失為5.15%,這對應於3mol當量的水(理i侖質量變化Amth=5.16%)。脫水出現在55。C至100°C之間。如果對應於BrHPP結晶(n,p)-Mix-III的無水化合物在室溫(ca,20。C)和100%的相對溼度(RH)下儲存24h，則就恢復得到三水合結晶BrHPP奎寧(n，p)-Mix-I:因此該現象是可逆的。實例23"溴甲基〗-3-丁醇-l-基二膦酸，二-辛可尼丁鹽CBrHPP辛可尼丁鹽)的製備無定形態BrHPP辛可尼丁鹽的製備4巴1.120g(2.187mmol，1當量)夕卜消S走BrHPP鈉鹽(INNATEPHARMA,Marseilles,法國-批次INP-D004-03a，基於HPAEC分析86%純度)在室溫下溶解於5mL去離子水中。所獲得的水溶液載入到含有194毫當量(88mL)的IMAC1100陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用90mL去離子水進4亍洗脫。洗脫之後，所得BrHPP的商臾性)容液體積為ca.95mL。向該〉容液力口入50mL乙醇。然後將預先通過4巴1.284g辛可尼丁(4.362mmol,2當量，98.5%最低純度w/w,購自ACROS,比利時)溶解於40mL乙醇中而製得的辛可尼丁鹼乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該BrHPP的酸性溶液(成鹽步驟)。所得混合物是均一的無色溶液。全部量的溶劑在40。C下通過減壓蒸發除去，加入50mL分^f分乙醇進行逐級蒸餾以Y更獲得乾躁殘餘物。通過該過程獲得了約2.266g無定形BrHPP辛可尼丁鹽(淺黃色泡沫)。BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)-Mix-I的製備462mg無定形a犬態的BrHPP辛可尼丁鹽在23.3g去離子水中均質化，同時在室溫(《20°C)下攪拌。幾分鐘之後，固相自發成核而逐漸生成白色沉澱。全部量的的固體通過升高溫度到70。C(採用加熱板)而溶解。然後停止加熱，體系保持在板上使混合物緩慢冷卻到室溫(幾個小時)。通過這種方式，獲得緩速重結晶。通過玻璃過濾器過濾收集固相併用丙酮洗滌，然後在環境氣氛下乾燥直至恆重。通過該過程，獲得25mgBrHPP辛可尼鹽的白色結晶體(n,p)-Mix-I,產率為《5%。BrHPP辛可尼丁鹽，結晶體(n,p)-Mix-H的製備1.697g無定形狀態的BrHPP辛可尼丁鹽在5.93g水/乙醇(75/25,wt.。/。)混合物中均質化，同時在室溫(^20。C)下攪拌。幾分鐘之後，固相自發成核而逐漸生成白色料漿。該體系在室溫下保持攪拌24h。通過3皮璃過濾器過濾收集固相，然後在室溫下千燥直至恆重。通過該過程，獲得BrHPP辛可尼鹽的(n，p)-Mix-n。X-射線4分末書f射(XRPD)分析無定形的(n，p)-Mix-I和(n,p)-Mix-II的XRPD圖i^象分別如圖4、圖5和圖6所示(未扣除背景)。對於(n,p)-Mix-I和(n,p)-Mix-II而言，特徵峰的衍射角(2-e)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。這些分析根據第一過程(SIEMENSD5005,室溫下)進行分析。實例33"溴甲基)-3-丁醇-l-J^:膦酸，二-8-羥基#^鹽(BrHPP8-羥基唾啉鹽)的製備BrHPP8-羥基喹啉鹽，結晶相-I的製備4巴1.034g(2.019mmol,1當量)夕卜消S走BrHPP鈉鹽(INNATEPHARMA,Marseilles,法國-水匕次INP-D004誦03a，基於HPAEC分析86%純度)在室溫下溶解於5mL去離子水中。所獲得的水溶液載入到含有194毫當量(88mL)的IMAC1100陽離子初於脂(H+形式)的柱子上，然後用90mL去離子水進行洗脫。洗脫之後，所得BrHPP的酸性;容液體積為ca.95mL。向該溶液加入20mL曱醇。然後一奪預先通過把594mg8-羥基喹啉(4.092mmo1，2當量，預先在乙醚中重結晶純化)溶解於20mL甲醇中而製得的8-羥基喹啉鹼甲醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該BrHPP的酸性溶液(成鹽步驟)。所得混合物是均一的黃色溶液。全部量的溶劑在40。C下通過減壓蒸發除去，為了獲得乾躁殘餘物，加入50mL分f分甲醇進行逐級蒸餾以便獲得乾躁殘餘物。在該階段獲得了約1.537g黃色固體。在60°C4巴該固體溶解於20mL甲醇中(均一的黃色溶液)。採用了冷卻梯度(coolingramp)(2小時內/人60。C降到20。C)以《更i秀導結晶(在28。C用的少量相-I作為晶種)。在該結晶過程之後進行陳化步驟(採用10°C/h的冷卻速率30°C至10。C之間24個溫度循環)。最後的循環在18。C停止(在冷卻階l殳)並通過3皮璃過濾器過濾收集固相，在室溫下乾燥至恆重。通過該過程獲得411mgBrHPP8-羥基喹啉鹽的黃色結晶相-I,產率《32%。X-射線粉末衍射分析結晶相-I的XRPD圖像如圖7所示(未扣除背景)。特徵峰的衍射角(2-e)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。該分析才艮據第二過程(SIEMENSD5000Matic)進行分析。實例43-(溴曱差-)-3-丁醇-l-基二膦酸,N,N，-二苄基乙二銨鹽(BrHPP苄星青黴素G鹽)的製備BrHPP卡星音黴素G鹽，結晶體(RacVMix-I的製備1.080g(2.109mmol，1當量)的外消旋BrHPP鈉鹽(INNATEPHA畫A,Marseilles,法國一批次INP-D004-03a,基於HPAEC分析的86%純度)室溫下溶解於5mL去離子水中。所獲得的水溶液載入到含有194毫當量(88mL)IMAC1100陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用110mL去離子水進行洗脫。洗脫之後，所得BrHPP的酸性溶液體積為ca.115mL。然後通過4巴520mg苄星青黴素G(2.164mmol,1當量，97%的純度，購自SIGMA-ALDRICH,德國)稀釋於20mL乙醇中而預先製得的千星青黴素G鹼乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該BrHPP的酸性溶液中(成鹽步驟)。所得混合物是無色溶液。全部量的溶劑在40°C下通過減壓蒸發除去，在乾燥氮氣氣氛下乾燥幾個小時完成乾燥。在該階段獲得了約1.383g白色固體。在40。C,同時攪拌下把78g去離子水加入到乾燥殘餘物中，這就形成了白色低粘性的懸浮液。一個緩慢冷卻斜度(從40。C降到2。C，t〉4h)並沒有^f吏結晶物質的量顯著增加。向該懸浮液中加入5.1g乙醇(最後的溶劑組成94/6,wt%)，將體系快速冷卻到-7。C(溶劑-固體體系的結晶)。然後，升溫至0°C，並保持等溫攪拌該漿料16h。通過玻璃過濾器過濾來收集固相，並用20mL丙酮洗滌，然後在室溫下乾燥至恆重。通過該過程獲得了521mgBrHPP千星青黴素G鹽的外消:旋白色結晶體(Rac)-Mix-I，產率《51%。BrHPP千星青黴素G鹽，結晶體(RacVMix-II的製備(自發成核)在33°C將254mgBrHPP千星青黴素G鹽(Rac)-Mix-1(0.435mmol)溶解於2.374g乙酸(50%,wt.%)-水(50%)混合物(乙酸100%,購自Prolabo,VWRInternational法國)。同時進4亍4覺拌下加入7.974g甲醇。然後，出現白色固相自.發成核，並逐漸形成中等粘度的懸浮液。固相通過玻璃過濾器過濾來收集，並在環境氣氛下千燥至恆重。通過這個過程獲得0.182gBrHPP千星青黴素G鹽的非溶劑化外消旋白色結晶體(Rac)-Mix-II，產率為72%。BrHPP辛星青黴素G鹽，結晶體(Rac)-Mix-II的製備(晶種結晶)將259mgBrHPP千星青黴素G鹽(Rac)-Mix-I(0.444mmol)室溫下;容解於932mg乙酸(50%,^.%)-水(50%)混合物(乙酸100%,購自Prolabo,VWRInternational法國)。同時進4亍攪4半下加入1064g曱醇。然後向清澈的》容液中加入幾毫克BrHPP苄星青霹素G鹽絲晶體(Rac)-Mix-II作為晶種:結晶速度表現出相當高。所得懸浮液保持攪拌過夜。再加入5.289g的曱醇，以降低懸浮液的粘度，而由此方〗更過濾。固相通過玻璃過濾器過濾來收集，在環境氣氛下乾燥至恆重。通過這個過程獲得0.193gBrHPP苄星青黴素G鹽的非溶劑化外消旋白色結晶體(Rac)-Mix-II,產率為75%。BrHPP苄星青黴素G鹽，結晶體(Rac)-Mix-III的製備室溫下將249mgBrHPP節星青黴素G鹽(Rac)-Mix-II(0.427mmol)在837mg水中製成料漿。體系保持攪拌過一夜獲得作為白色膏狀的(Rac)-Mix-III(晶化的二水合物)。X-射線粉末衍射分析(Rac)-Mix-I、(Rac)-Mix-n和(Rac)-Mix-III的XRPD圖J象分另'J3口圖8、圖9和圖10所示(未扣除背景)。特徵峰的衍射角(2-0)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。這些分析根據第二過程(S正MENSD5000Matic)進行分析。實例5(2E)-l-羥基-2-甲基-2-戊烯基-焦磷酸二套寧鹽(TE)-C-HDMAPP奎寧鹽)的製備(E)-C-HDMAPP奎寧鹽，結晶體(E)-相-I的製備將861mg(2.127mmol，1當量)的(E)-C-HDMAPP銨鹽(批次NE-014271-A-3-2粗製4弁l，基於HPAEC分析80%純度)室溫下溶解於10mL去離子水中。所獲得的水溶液載入到含有166毫當量(83mL)的DOWEX50WX8-100陽離子初於月旨(H+形式)的^主子上，然後用140mL去離子水洗脫。洗脫之後，所得(E)-C-HDMAPP的酸性〉容液體積為ca.150mL。向該〉容液中加入80mL乙醇。然後，將16.5mL0.278M的奎寧石成(4.587mmol,2.2當量，99。/o純度w/w,購自ACROS,比利時)乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該(E)-C-HDMAPP的酸性溶液(成鹽步駛《)。所得混合物為無色溶液。全部量的溶劑在40°C下通過減壓蒸發除去，加入50mL分^f分乙醇進行逐級蒸餾以^f更獲得乾躁殘餘物。在該階,殳獲得了2.148g(E)-C-HDMAPP奎寧鹽(淺黃色固體)。在45。C,同時進4亍攪拌下4巴17.1g水/甲醇(58/42，wt%)混合物加入到乾燥殘餘物中。生成了低粘度的白色懸浮液。緩慢降溫至20。C,而獲得白色料漿。固相通過玻璃過濾器過濾來收集，在環境氣氛下乾燥至恆重。通過該過程獲得了1.015g(E)-C-HDMAPP查寧鹽的白色結晶體(E)-相-I，產率《53%。(E)-C-HDMAPP查寧鹽，結晶體(E)-相-II的製備在50°C將(E)-相-1加熱2小時15分鐘。所得固體對應於(E)-C-HDMAPP查寧鹽的新結晶相，稱為(E)-相-II。X-射線粉末衍射分析(E)-相-I和(E)-相-II的XRPD圖^f象分別所示於圖11和圖l2(未扣除背景)。特徵峰的衍射角(2-0)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。該分析根據第一過程(SIEMENSD5005，室溫)進4亍分才斤。實例6f2EVl-羥基-2-曱基-2-戊烯基-焦磷酸N,N'-二苄基乙二銨鹽((E)-C-HDMAPP千星青黴素G鹽)的製備〖EVC-HDMAPP節星青黴素G鹽，結晶體(EV相-I的製備11.141g的1.951%(wt.%)水溶液(0.699mmol，1當量)的(E)-C-HDMAPP三銨鹽(批次NE-014271-A-3-4Chrom1#3,基於HPAEC分析89%純度)載入到含有194毫當量(88mL)的IMACIIOO陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用90mL去離子水洗脫。1洗脫之後，所得(E)-C-HDMAPP的酸性溶液體積為大約100mL。然後將通過4巴178.5mg千星青黴素G(0.743mmo1，1.1當量，97%的純度，購自SIGMA-ALDRICH,德國)稀釋於20mL乙醇中而預先製得的千星青黴素G鹼乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該(E)-C-HDMAPP的酸性〉容液(成鹽步-銀)。所4f混合物為無色〉容液。全部量的溶劑在40。C下通過減壓蒸發除去，加入50mL分份乙醇和丙酮進4亍逐級蒸鎦以Y更獲得乾躁殘餘物。那才羊獲得了476mg的無定形狀態的(E)-C-HDMAPP節星青黴素G鹽(白色泡沫和無色油的混合物)。攪拌下加入少量乙醇(<20mL)，這獲得了白色料漿。將這種混合物保持等溫攪拌2h，然後在玻璃過濾器上過濾。收穫的濾餅在環境氣氛下乾燥至恆重。通過該過程獲得了337mg(E)-C-HDMAPP千星青黴素G鹽的結晶體(E)-相-1,產率《71%。(E)-C-HDMAPP苄星青黴素G鹽，結晶(EV相-II的製備1.398g77%(wt.%)的(2E)-l-(2-四氫吡喃氧基)-2-甲基-2-戊烯基-焦石粦酸雙-三丁銨鹽(THP保護的C-HDMAPP,批次NE-014271-A-3-5粗製14#1,基於HPAEC分析77%純度)的油(1.500mmo1,1當量)在室溫下稀釋於5mL去離子水中。獲得的水;容、液載入到含有175毫當量(88mL)的DOWEX50WX8-100陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用145mL去離子水洗脫(去保護/酸化步驟一參加以下注釋)。洗脫之後，所得(E)-C-HDMAPP的酸性溶液體積為ca.150mL。然後將17.0mL0.100M的千星青黴素G磁<(1.700mmo1，1.1當量，97%的純度，購自SIGMA-ALDRICH,德國)乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到該(E)-C-HDMAPP的酸性溶液(成鹽步驟)。所得混合物為無色溶液。全部量的溶劑在40。C下通過減壓蒸發除去，而獲得了0.926g無定形狀態的(E)-C-HDMAPP爺星青黴素G鹽(淺黃色泡沫和油的混合物)。殘餘物用10.2g水均質化同時室溫下擅:4半。所得溶液用少量結晶體(E)-相-I作晶種。這生成高粘度的褐色料漿。然後逐漸降溫至2°C。固相通過玻璃過濾器過濾收集，環境氣氛下乾燥至恆重。通過該過程獲得了192mg(E)-C-HDMAPP千星青黴素G鹽的結晶體(E)-相-n,產率《26%。速在該實例中進行了"一鍋法"去保護/酸化序列，因為烯丙醇的THP保護基在酸性條件下能夠很容易除去。X-射線粉末衍射分析(E)-相-I和(E)-相-II的XRPD圖《象分別示於圖13和圖14(未扣除背景)。特徵峰的衍射角(2-e)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。這些分析根據第二過程(S正MENSD5000Matic)進行分析。實例73-甲基-3—丁烯小基焦磷酸二奎寧鹽(ipp查寧鹽、的製備IPP查寧鹽，結晶相-1的製備對巴791mg(2.535mmol，1當量)的IPP鈉鹽(批次ChP4，基於HPAEC分析70%純度)在室溫下溶解於4mL去離子水中。把該水溶液載入含有194毫當量(88mL)的IMAC1100陽離子樹脂(H+形式)的柱子上，然後用200mL去離子水洗脫。在洗脫之後，所得的IPP商吏性;容'液的體積為大約200mL。4巴100mL乙醇加入到該〉容液中。然後將通過4巴1.644g套寧(5.068mmol,2當量，99%純度w/w,購自ACROS,比利時)溶解於20mL乙醇中而預先製得的奎寧鹼乙醇溶液在同時攪拌下緩慢加入到IPP酸性溶液(成鹽步驟L全部量的;容劑在40°C下通過減壓蒸發除去，並用乙醇進4於一個補充蒸餾步驟。在該階^殳獲得了3.020glPP奎寧鹽(無色膏狀一無定形狀態)。為了進行結晶，將該殘餘物在20mL乙醇中均質化，邊攪拌邊緩慢加入水(Vh2。=190mL-室溫)，而生成低濁度的白色懸浮液。然後混合物在40°C下減壓濃縮。所4尋懸浮'液(V100mL)在環境氣氛下無攪拌保持過夜(16h)。這就允許獲得白色^h漿。通過玻璃過濾器過濾來收集固相，並使得在環境氣氛下乾燥直至恆重。通過該過程獲得1.142glPP奎寧鹽的白色結晶相-I，產率《50%。IPP奎寧鹽，結晶相-11的製備用858mgIPP套寧鹽的相-I和10mL丙酮配製成泮十漿。該混合物在20。C下4呆持4覺拌4天。固相通過J皮璃過濾器過濾來收集固相，並在環境氣氛下乾燥。通過該過程獲得IPP奎寧鹽的相-II。X-射線粉末衍射分析相_1和相-n的XRPD圖4象分別示於圖15和圖16中(未扣除背景)。特徵峰的衍射角(2-e)、強度和相對強度(表示為最強射線的百分數)收集到相關的表中。這些分析根據第一過程(S正MENSD5005,室溫)進4亍分析。實例8化學純度和立體選擇性磷酸酯的化學純度(包括幾何異構體的異構體純度)用高效陰離子交換色譜(HPAEC)採用抑制電導檢測進行測定。如表3所示，根據本發明的結晶方法能夠提高磷酸抗原化合物的化學純度(也指陰離子純度)。表3示出了在單個結晶步驟之後化學純度的提高；單個步艱《可以例如用作起始材料粗製或非結晶-疇酸抗原，或結晶石粦酸抗原，後者起始材料一般比前者的化學純度高，該步驟也可以當作重結晶(參見以下注釋(b)和(d))。在存在幾何異構體的情況下(表3第7、8、9和IO項)，才艮寺居本發明的方法也產生立體選4奪性純化。在圖17中提供了HPAEC曲線的實例。表3:單個結晶步冬聚之前和之後-舞酸抗原化合物基於HPAEC分析的化學純度。項目純化的化合物名稱結晶溶劑起始材料純度純4匕的^S合物純度123BrHPP套寧鹽，結晶體(n,p)-Mix-IMeOH/H20MeOH/H20MeOH/H20<50%a87.1%b94.7%97.5%96.4%99.2%4BrHPP節星青黴素G鹽結晶體(Rac)-Mix-IMeOH/H20<500/oa95.3%5BrHPP卡星青黴素G鹽結晶體(Rac)-Mix-IIH20/乙二醇98.9%d99.4%6IPP查寧鹽，結晶相-IIIEtOH線O95%99.3%789C-HDMAPP查寧鹽結晶體(E)-相-IMeOH/H20MeOH/H20MeOH/H2080%(E/Z比99.5/0.5)77%e(E/Z比98/2)87%(E)(E/Z比94/6)95.4%(未4全測到Z型異構體)94.9%(Z異構體<0.5%)97.1%(E)CE/Z比98/2)10C-HDMAPP節星青黴素G鹽，結晶體(E)-相-]IH2Q77%e(E/Z比98/2)94.4%(Z異構體<0.5%)(a)起始材料是粗產品(溴化步驟粗產品)，含有一摩爾當量的游離溴化物。(b)起始材料是BrHPP查寧鹽，結晶體(n，p)-Mix-I。(c)起始材料對應於實例6中報導的粗THP保護的C-HDMAPP。(d)起始材料是BrHPP苄星青黴素G鹽，結晶體(Rac)-Mix-I。實例9化學穩定性評價根據本發明的結晶形式的化學穩定性能夠採用DSC分析和離子色語(HPAEC)進行評價。任何其他合適的方法也都能夠使用，包括通過舉例的方式磷和質子NMR,反向HPLC分析。圖18示出了BrHPP鈉鹽的TG/DSC分析(參見TG/DSC過程)。DSC信號較低但顯著的波動以及連續的質量損失是發生化學降解的無定形物質的特4正。這種現象即4吏在溫度4妄近環境也會發生。相反，根據實例4製備的(非溶劑化)結晶形式(BrHPP苄星青黴素G鹽，結晶體(Rac)-Mix-1)的DSC分析(圖19)示出了高熱穩定曲線，因為熔化-降解情況僅僅出現在146°C以上。採用HPAEC分析評價了在室溫(20-25。C)和環境氣氛(50-70%相對溼度)下儲存於玻璃小瓶中的BrHPP奎寧鹽結晶體(n，p)-Mix-I樣品的穩定性。發現化合物BrHPP在超過至少5個月的時間內是穩定的。該樣品的陰離子純度在那段時間之後還維持在99.5%±0.2%的值。實例10吸溼性和水分測定DVS測定是根據第一過程用無定形BrHPP二鈉鹽進行的。樣品質量變化和實^r的R.H.作為時間的函悽t於圖20-(a)中作圖。吸附和解吸等溫曲線在圖20-(b)中給出。從40o/。R,H.水分吸收較高(3.8%<Am。64.—種組合物，含有至少10g權利要求1至63中任意一項的一種;粦g臾抗原65.—種組合物，含有至少100g斥又利要求1至63中任意一項的一種》粦酸抗原66.—種組合物，含有至少lkg根據權利要求1至63中任意一項的一種A粦酸抗原鹽。67.根據權利要求1至60中任意一項的組合物，進一步含有一種有機溶劑化物。68.—種組合物，含有根據權利要求1至33中任一項所限定的一種磷酸抗原鹽和一種藥學上可接受的載體。69.根據權利要求68的組合物，進一步含有一種崩解劑。70.根據權利要求68的組合物，其中該劑型可以通過口服、非腸胃、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻部、口月空、陰道或經由一種植入型儲存器進行給藥。71.根據權利要求68至70中任一項的組合物，含有50嗎至10g之間的-粦酸抗原，其中該-粦酸抗原是選自具有結構式I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、a、B、IIIb、IIIbl、IHb2、nib3、c、nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g的化合物組成的組中的一種化合物，並且該組合物是單位劑量形式的。72.根據權利要求71的組合物，其中該單位劑量形式是一種片劑。73.4艮據4又利要求71的組合物，其中該單4立劑量形式是一種月交嚢。74.根據權利要求71的組合物，其中該磷酸抗原基本上是非吸溼性的。75.—種藥物劑型，含有一種藥學上可接受的載體以及一個治療有效量的根據權利要求1至33所限定一種化合物。76.—種單位劑量形式的組合物，含有5mg至10g之間的磷酸抗原並且該石壽酸寺元原具有至少99%的陰離子純度，其中該-粦酉吏抗原是具有結構式a至g中任意一個的一種化合物。77.才艮據^又利要求75或76的單位劑量形式，其中該形式是一種片劑。78.才艮據一又利要求75或76的單位劑量形式，其中該形式是一種月交79.根據權利要求75或76的單位劑量形式，其中該磷酸抗原基本上是非吸溼性的。80.製備一種結晶^疇酸抗原的一種方法，該方法包括(a)將一種》粦酸抗原酸化，(b)用一種有積J威進4亍成鹽4匕，並且(c)分離這些晶體，由此獲得一種結晶磷酸抗原鹽。81.純〗t一種;粦酸抗原的一種方法，該方法包4舌(a)使一種才艮據權利要求80的;壽酸抗原結晶；和(b)使該磷酸抗原重結晶而獲得一種基本純的磷酸抗原。82.根據權利要求80或81的方法，進一步包括配製成一種藥物產品，優選通過加入藥學上可接受的有機鹼來進行。83.根據權利要求80或81的方法，其中該結晶磷酸抗原鹽是一種基本上純的磷酸抗原鹽。84.製備一種結晶磷酸抗原的一種方法，該方法包括(a)^:該z疇酸抗原酸化，優選通過向該^疇酸抗原溶液中加入一種陽離子樹脂來進;f於；(b)用一種有機石鹹溶液進行成鹽化；(c)蒸發溶劑或蒸餾以形成一種固體；(d)在一個最低量的一種合適溶劑中溶解步驟(c)的固體；(e)力口入4元〉容劑；或(e)':在一種受控氣氛下緩慢蒸發溶劑或(e)":冷卻該;容'液。(f)在懸浮液上進行多個熟化循環；(g)分離出一種結晶的固體；(j)可任選地對(g)的結晶固體進行洗滌或製漿；並且(k)乾燥該結晶的固體，由此獲得一種結晶磷酸抗原鹽。85.才艮據一又利要求84的方法，其中該結晶;粦酸抗原鹽包括一種石壽臥吏抗原的一種幾^T異構體。86.根據權利要求84的方法，其中一種磷酸抗原的幾何異構體基本上沒有該"壽酸抗原的一種不同的幾何異構體。87.才艮據權利要求80至84中任意一項的方法，其中步驟(a)的該磷酸抗原起始材料是選自由結構式為I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C、IIIc、IIIcl、nic2、HIc3、D、E、F和G的化合物組成的組的一種化合物。88.根據權利要求80至84中任一項的方法，其中步驟(a)的該石舞酸抗原起始材衝+是具有結構式A至G的1"壬意一個的一種化合物。89.根據權利要求80至84中任一項的方法，其中步驟(a)的該磷酸抗原起始材料是BrHPP。90.根據權利要求80至84中任一項的方法，其中步驟(a)的該磷酸抗原起始材料是C-HDMAPP。91.根據權利要求80至84中任一項的方法，其中步驟(a)的該磷酸抗原起始材料是HDMAPP。92.根據權利要求80至91中任一項的方法，其中該有機鹼是金雞納初t皮的一種天然生物》威。93.根據權利要求91的方法，其中該有機;威選自查寧、辛可尼丁、辛可寧和查尼丁所組成的組。94.根據權利要求80至91中任一項的方法，其中該有機鹼是一種壹啉鹼。95.根據權利要求93的方法，其中該有才幾石成選自8-羥基-喹啉和5-氯-8-羥基-喹啉所組成的組。96.根據權利要求80至91中任一項的方法，其中該有機鹼是選自千星青黴素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、。泉，秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜茱石成、賴氨酸、精氨酸以及其他石威性和才及性胺基酸組成的組的一種藥學上可4妄受的石威。全文摘要本發明提供了作為藥物有用的、新穎的磷酸抗原鹽和磷酸抗原鹽的新穎的結晶相，以及包括非溶劑化多晶型物、溶劑化物的新穎的結晶相。本發明還提供含有新穎的磷酸抗原結晶相的藥物組合物及磷酸抗原結晶相的製備方法。本發明還提供採用這種組合物用於醫治疾病、免疫刺激或免疫響應調節用途的方法。本發明還提供獲取磷酸抗原晶體以及高純磷酸抗原組合物的方法。文檔編號C07F9/38GK101282730SQ200680037327公開日2008年10月8日申請日期2006年10月5日優先權日2005年10月6日發明者埃裡克·奧班,熱拉爾·科克雷爾申請人:依奈特製藥公司