適宜用作腸病原體凝集劑的三寡糖和四寡糖的製作方法

2023-11-10 02:10:42 1

專利名稱：適宜用作腸病原體凝集劑的三寡糖和四寡糖的製作方法
技術領域：
本發明涉及三^t和四寡糖或它們的提取物或它們的衍生物或其
混合物作為病原體凝集劑(agglutination agent)的用途。尤其是，本 發明涉及三寡糖和四寡糖或它們的提取物或它們的衍生物或其混合物 通過腸病原體的特異性計數(enumeration)及隨後的特異性排洩來改善 動物胃腸道中的微生物生態系統從而改善動物重量的增加、降低祠料 轉化並以這種方式改善動物的飼養價值、健康和良好狀態(well-being) 的用途。
背景技術：
在現代動物生產體系中，腸內孩￡生物區系和宿主動物間的平衡是 一種微妙的平衡，該平衡的擾亂(例如通過細菌感染)將對動物的總體 性能產生負面影響(Eckel, 1999)。關於牲畜中腸內微生物感染問題的知 識使通過穩定腸內微生物區系而影響以飼料添加劑進行的生物調節過 程、降低腹瀉頻率以至減重(loss)的全新方式成為可能。過去，這種 感染問題部分通過提供含抗生素作為生長促進劑的飼料來解決。
但在自傳統抗微生物劑(例如青黴素)的發現以來已有50年的今 天，許多細菌已對一種、很多情況下是多種抗微生物劑具有耐性 (Guillot, 1989)。這種耐性證明每年對成千上萬的人是致命性的並導致 高的醫療成本和沉重的經濟成本(Barton， 1998)。對抗孩i生物劑的耐性 問JHA全球性的，但部分由於抗微生物劑在動物營養物中的廣泛使用 所引起，抗微生物劑之所以在動物營養物中被廣泛使用是因為其向飼 料配方中的添加導致更佳的性能(降低的飼料轉化和較高的生長速率) (Dupont和Steele, 1987; Prescott, 1997)且因為所有抗微生物劑的使用 中超過半數與動物生產相關(Aarestrup, 1999)。對於一些國家，例如歐 盟，這已導致可在飼料配方中用作生長促進劑的所有抗孩史生物劑的禁 用(Muirhead, 1998; Ross, 1999)。
今天仍在使用的大多數傳統抗微生物劑及其他生長促進劑的問題在於其以細胞內水平攻擊細菌(Guillot，1989)。也就是i兌，它們抑制用 來構建細胞的化合物的合成中的關鍵酶。當使用這種方法時，細菌會
制。或者，它們會產生直接降解抗微生物劑的酶(例如p-內醯胺酶)(Neu 等人，1980; Chirica等人，1998)。通過質粒轉移(經由微生物4^)，耐 性可快速地從一種微生物細胞轉移到另一種(耐藥性擴大)(Finland, 1971; Hedges和Jacob, 1974; Thompson, 1986; Hamilton, 1994)。
由於在動物飼料中使用傳統抗微生物劑(作為生長促進劑)帶來的 世界性負面反應，人們進行了研究來尋找新型的(天然)抗微生物劑或 生長促進劑(主要釆用另一種作用模式)(Mazza， 1998)。在研究替代的 (天然)抗微生物劑的過程中，目前人們注意的焦點主要放在若干(有機) 酸(Eckd， 1997; Liang, 1997; Radecki等人，1988)、新的活性益生菌 (Chiquette and Banchaar, 1998; Garriga等人，1998; Tannock， 1999)、 益生元(Olsen， 1996; Bower等人，1998; Brown等人，1998; Iji和Tivey， 1998; Houdijk等人，1999)、 一些植物(洋蔥和大蒜)提取物和藥草提取 物(精油)(De Koning和Hongbiao, 1999; Nielsen, 1999)的使用上。
如今，不同類型的^瞎已用於不同的應用中。在這些應用的一些 中，寡糖被(共價)連接到支承物或載體上。
WO2006022542要求保護不可消化的寡糖和可消化的半乳糖組合 用於製備呼吸道感染和/或呼吸道感染疾病的治療和/或預防的方法中 所用組合物的用途，所述方法包括向哺乳動物口服施用組合物，所述 組合物包含a)含不可消化的寡糖的半乳糖，所述不可消化的寡糖含至 少兩個端基糖單元，其中至少一個端基糖單元選自葡萄糖和半乳糖， 至少一個端基糖選自半乳糖和巖藻糖；和b)佔組合物總乾重的至少 5重量％的可消化半乳糖，所述糖選自半乳糖和包含含有至少兩個端 基糖單元的糖的可消化半乳糖，其中至少一個端基糖單元選自葡萄糖 和半乳糖，至少一個端基糖選自半乳糖和巖藻糖。劑量為每100克組 合物千重0.1-12克聚合度為2-10的反式半乳寡糖 (transgalactooligo-saccharide )。
WO2004074496涉及一種製備新型S^的方法，所述方法包括將 底物與乳酸桿菌Utf"Ma"7/ws) a-半乳糖苷酶組合。該發明也涉及所 述寡糖本身及包含所述寡糖的組合物。該發明還涉及所述寡糖以及包含所述寡糖的組合物用來增加動物胃腸道中的有益菌的用途。所述寡 糖由半乳糖和葡萄糖組成。
JP2002226496提供了 一種通過不加酸水解多糖來獲得寡糖及獲 得含所述寡糖的抗傳染病試劑的方法。方案讓硫酸酯化多糖(以巖藻 多糖為例)通過含g和硫B作為交換基的H型陽離子交換樹脂柱 然後加熱以使硫酸酯化多糖水解得到寡糖。通過該方法獲得的寡糖主 要由巖藻糖組成，並且在用作抗傳染病試劑時通過阻止病原真菌粘附 到腸道上而具有對抗大腸桿菌(五sc/^n'c/wVi "//)、弧菌(W6nV )等 的活性。
CN1370784描述了甲殼胺低聚糖的製備方法，所述方法包括用醋 酸將曱殼胺溶解、加酶進行反應、加入鹽酸和最後的噴霧乾燥，其特 徵在於所加入的包括半纖維素酶、纖維素酶和p-澱粉酶的酶以A^應 過程中的減壓蒸發。該方法將甲殼胺降解為含2-12個甲殼胺的曱殼胺 低聚糖，平均分子量為1500。曱殼胺低聚糖可用以抑制腫瘤、防治肝 病、改善腸道功能、防治老年病。
JP2002121138描述了用來預防腸道傳染病的組合物的製備，所述 組合物能預防因腸道傳染病的致病菌引起的傳染病。方案該用於預 防腸道傳染病的組合物包含選自衍生自雞蛋黃、寡糖結合蛋白和^t 結合肽的寡糖中的一種或更多種。該組合物特別是為唾液酸寡糖、唾 液酸寡糖蛋白和唾液酸，肽。此外，該組合物對腸道傳染病的致病 菌向宿主細胞上的粘附具有抑制作用。
US6069137描述了一種治療由對象中腸產毒性大腸桿菌介導的旅 行者腹瀉的方法，該方法包括向需要這類治療的對象施用有效量的包 含與衍生矽膠顆粒(derivatized silica particle)共價連接的選自 P-Gal(l-4).|5-Glc 、 .p.Gal(l-3).p.Ga歸c 、 p.GalNAc(l-4).(5.Gal 、 P.Gal(l-3).p.Gal、 (3.Gal(l-3).p.GalNAc(l-4).p.Gal 和
a.NeuAc(2-3).|5.Gal的M序列的組合物，其中所述S^序列與腸產毒 性大腸桿菌的至少 一種血清型結合，且其中所述組合物能從胃腸道中 消除。
EP1018342描述了 一種試劑在製備用於預防或治療由SLT介導的 腸道傳染病的藥物中的用途，其中所述試劑為能從胃腸道中消除的藥 學可接受的固體惰性親和栽體，所述載體有通過間隔臂共價連接於其上的親和配體，其中所述配體被表徵為含與SLT結合的二糖亞單元 aGal(l-4).(5Gal 的寡糖；前提是所述二糖不是 aGal(l-4)ssGal(l-4).j5GlcNAc三糖或aGal(l國4)ssGal(l畫4).pGlc三糖的 一部分。
US5939397描述了 一種治療由對象中霍亂弧菌(K C7io/eni)傳染 病引起的霍亂和電解質失衡及腹瀉的方法，所述方法包括向需要這類 治療的對象施用有效量的包含通過非肽勤目容的連接臂與藥學可接受 的固體惰性載體共價連接的寡糖序列的組合物，其中所述寡糖序列在 如此結合到所述固體惰性載體上時能與霍亂弧菌的一種或更多種血清 型結合，且其中所述組合物能從胃腸道中消除。所述S^t為1-3 。
本發明的一個目的是提供更具特異性和活性的一系列對胃腸道中 的微生物生態系統具有改進效果的g。更具體而言，本發明旨在提
洩來選擇性地控制和調節有此需要的對象的胃腸道中的微生物生態系 統。當作為(飼料)組合物施用給動物時，相信所述活性出人意料地導 致其成為有效的(飼料)組合物而導致改進的飼料轉化率(即每千克體重 增加所消耗飼料的重量)和改進的動物飼養價值、健康和良好狀態。

發明內容
本專利申請尤其是通過下述措施來改進現有技術
-其他生物活性寡糖結構，所述結構主要包含戊糖(如核糖、阿拉 伯糖、木糖和來蘇糖)、己糖(如阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、 塔羅糖和甘露糖)、葡糖醛酸、半乳糖醛酸或它們的衍生物和混合物，
-明確限走的較小範圍的聚合度(3-4)，
-較^氐的包合率，
_無需支承載體或連接臂，
-僅對病原微生物有凝集活性。
本發明涉及S^的三聚體和四聚體(也稱三(寡)糖和四(寡)糖)或其 -時生物作為具有生長促進能力的新型創新性試劑的用途。
在第一方面，本發明涉及包含選自包括戊糖、己糖、其L或D異構體、其a或(5形式、其組合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合 的組分的均三聚體、異三聚體、均四聚體和/或異四聚體的組合物用作 凝集腸病原體的凝集劑的用途。本發明提供了選定的糖低聚物(寡糖) 或其衍生物的用途。本發明涉及低聚反應程度低的寡糖或其衍生物的 用途，更具體而言涉及三(寡)糖和四(寡)糖或其衍生物。有利的是，本 發明的糖低聚物本身將提供令人滿意的效果。它們不需要(共價)連接 到任何類型的載體或支承物上。此外，另一優勢在於選定的糖低聚物 具有較低的包合率且僅對腸病原體具有活性。
優選本發明的組合物為用以選擇性地控制和調節有此需要的對象 的胃腸道中微生物生態系統的固體或液體飼料組合物，所述方法包括 用如本文中所定義的組合物餵所述對象。本發明還提供了控制有此需 要的對象的腹瀉的方法，所述方法包括向所述對象施用如本文中所定 義的組合物。本發明的另一方面包括改善有此需要的動物的體重增加 和降低有此需要的動物的飼料轉化率的方法，所述方法包括向所述動 物施用如本文中所定義的組合物。
本發明至少部分地基於這樣的觀察，即作為伺料添加劑向動物提 供三(寡)糖和四(寡)糖或其提取物或衍生物將以下述特定方式改變動
物胃腸道中的微生物生態系統。第一階段，通過避免其粘附到胃腸道 壁上而出人意料地計算出胃腸道腔中腸病原體的總量(=胃腸道內選 擇性產生的腸病原體)，第二階段，計數的腸病原體非常快速地從動物 的胃腸道中排洩出去(優選在施用三(寡)糖和四(寡)糖後兩周內)。腸病 原體可包括病原菌、真菌、酵母菌和病毒。在第二種情況下，通過從 胃腸道中快速消除腸病原體，獲得更好的動物性能，所述性能反映在 日生長和飼料轉化中。三(寡)糖和四(寡)糖的生長促進效應已以來自動 物胃腸道中的富腸病原體菌林的洗提水平清晰可見。


圖1示出了在餵飼後的不同時間點小雞的胃腸道中腸病原體的數量。
圖2示出了對A)大腸桿菌K88和B)食澱粉乳桿菌(￡""o^c///ws "/^/ww"s)使用三甘露糖和/或四甘露糖的凝集試驗的結果。
具體實施例方式
本發明涉及一種組合物及其用作凝集腸病原體的凝集劑的用途。 更具體而言，本發明的組合物包含寡糖，更優選選自包括戊糖、
己糖、其L或D異構體、其a或p形式、其組合、其氧化;時生物或其 任意混合物的集合的組分的均三聚體、異三聚體、均四聚體和/或異四
聚體。術語絲指短鏈糖分子。術語"低聚物"在本文中用來指具有多 於一個的單體單元的化合物。本發明的組合物中存在的低聚物大體包
含(寡)糖化合物的三聚體和四聚體，更具體而言包含均三聚體和/或異
三聚體。
可以使用至高約1%的濃度、優選0.01-0.2重量％的量以及可能與 其他原料或其他生長促進物質如抗生素、益生菌、益生元、酸等組合 來達到此特定目標。已經發現0.125g/100g飼料是特別適宜的(參見實 施例)。
總的來說，三，和四斜t(或它們的提取物或它們的衍生物)首 先引起腸病原體的生長(腸病原體的生長促進)，然後清除所計數的腸 病原體菌林。
本發明的新穎性在於三寡糖和四寡糖(或它們的提取物或它們的 衍生物)可用作動物飼養中的特異性生長促進劑，而本發明的創新性特 徵在於對動物胃腸道中腸病原體的計數，之後清除所計數的腸病原體。 結果，實現了較少的腹瀉和更佳的性能。此外，由於腸病原體從動物 中排洩出去，動物將變得更健康。動物可包括鳥類(家禽等)和哺乳動 物(豬、反芻動物、寵物等，也包括人)。
所觀察到的效果在(最終乾燥的)三寡糖和四斜奢(或提取物或衍 生物)正常通過動物胃腸道的過程中獲得。
本發明涉及4吏用如本文中所定義的組合物或三，和四，或它 行特異性計數之後ii行特異性排洩來改善動物胃腸道中的樣吏生物生態
系統從而改善動物的重量增加、降低飼料轉化並以此改善動物的飼養 價值、健康和良好狀態(例如使得少患腹瀉)的方法。
本發明涉及使用如本文中所定義的組合物或三寡糖和/或四寡糖生長促進劑的方法。
本發明涉及一種方法，其中三寡糖和/或四^瞎由戊糖(如核糖、阿 拉伯糖、木糖和來蘇糖)、己糖(如阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、 塔羅糖和甘露糖)、葡糖醛酸、半乳糖醛酸或它們的所有衍生物和組合 組成。這也意味著所述三寡糖或四寡糖為均低聚物或異低聚物。
本發明涉及一種方法，其中己糖通過a鍵或p鍵或二者的組合彼 此連接。本發明涉及一種方法，其中半乳糖醛酸通過a鍵或p鍵或二 者的組合彼此連接。本發明涉及一種方法，其中戊糖通過a鍵或(5鍵 或二者的組合彼此連接。
本發明涉及一種方法，其中所觀察到的效果在所述三S^和四寡 糖或它們的提取物或它們的衍生物或其混合物正常通過動物胃腸道和 消化的過程中獲得。
本發明涉及一種方法，其中所述三^t和/或四S^t或它們的提取 物或它們的^t生物或其混合物的用量為至高約1%。
按前述權利要求的方法，其中三寡糖和/或四寡糖或它們的提取物
抗生素、益生菌、i生元、酸等組^使用。
本發明涉及一種方法，其中三，和/或四S^或它們的提取物或 它們的衍生物或其混合物的劑量為0.125g/100g飼料(幹基)。
本發明涉及一種方法，其中所述腸病原體包括埃希氏菌屬 (五sc/im.c/wVi )、沙門氏菌屬(5W歸we〃")、志賀氏菌屬(57w》e〃")、
克雷伯氏菌屬(7T/e^/e〃tt)、歐文氏菌屬(Enw7i/fl)、耶爾森氏菌屬 (KM/mVi )、彎曲桿菌屬(Cfl柳/^/"^"w )、螺桿菌屬(He/ZcoZ^"w )、
弧菌屬(W6n》)、假單胞菌屬(」P^M^7附OWfl )以及其他革蘭氏(Ofl附)
陰性菌。
本發明涉及一種方法，其中所述腸病原體包括諾如病毒屬
(iV^Y v/mS)、輪狀病毒屬(i Otov/raS)以及其他病毒。
本發明涉及一種方法，其中所述動物為鳥類(家禽等)或哺乳動物 類(豬、反芻動物、寵物等，也包括人)。
本發明涉及一種方法，其中所述寡糖以固相或液相提供給動物。為了可以更清楚地理解本發明，將參照下述實施例對其優選形式 加以描述。
實施例
實施例1:三甘露寡糖和四甘露寡糖對家禽胃腸道中微生物生態 系統的影響
給3x40隻一日齡的小雞提供如下飼料對照飼料、添加了3ppm 黃黴素的對照伺料和添加了 0.025%三甘露，和/或四甘露*#的對 照飼料。對照飼料為搗碎的飼料，由適合作為動物營養物的原料組成。 水和飼料隨意供給。在第2天時用三周齡小雞(胃腸道問題最嚴重時期) 的盲腸內容物來傳染小雞。以一定的時間間隔解剖小雞並通過在麥氏 瓊脂上平板計數來測定小腸中的腸病原體含量。結果匯總在圖1中。
從圖l清楚地看出，三甘露 和/或四甘露*#在第一周對腸內 微生物區系的生長/存活具有積極作用。僅一周後，腸道中的腸內微生 物區系含量非常快速地降低，甚至達到比對照和黃黴素處理還要低的 水平。
實施例2:三半乳糖搭酸S^和/或四半乳糖醛酸，(tri- and/or tetra國galacturonic-oligo-saccharide)對小，鳥小生能的景》響
採用與實驗1中所勤目同的實驗條件。在本實施例中於13天後監 測曰生長和飼料轉化。結果匯總在表1中。
表l:四寡糖對小雞.性能的影響
對照對照+黃黴素對照+四寡糖
第l天時重量/小雞43.143.5443.66
第13天時重量/小雞164.1208.8211.5
飼料轉化/小雞1.801.511.48
從表1可以推斷，在該特定試驗中三半乳糖醛酸寡糖和/或四半乳 糖醛酸寡糖的使用給出了與使用傳統生長促進劑(黃黴素)所獲類似的 結果。但作用模式沒有可比性(參見實施例1)。
11實施例3:三半乳糖醛酸S^和/或四半乳糖醛酸S^t對小豬性能 的影響
試驗開始時，每欄圏養5隻小豬。每欄裝一飼料槽(隨意裝S己)以 便給予固體丸粒狀飼料。每欄裝一飲水乳頭。開始時溫度為28。C，直 至斷奶後的10天。之後將溫度降至25。C。給予市售的不含藥物的飲 食。不含藥物是指小豬在試驗前和試驗過程中未接受任何治療用抗生 素。所述飲食以丸粒形式給予。
所述飲食如下
■Co:對照飲食
-Tr:對照飲食+0.125%的甘露，
試驗設計如下2種處理(Co和Tr)xl6組平行測定x5隻小豬。
在試驗開始時，將小豬(體重約7kg)按重量分配進不同的欄中。進 行這種分配是為了佳:每個處理和每一欄具有相等的平均重量和相等的 平均重量標準偏差。以一定的時間間隔對小豬稱重並監測飼料消耗。 得到日生長、日採食量和飼料轉化率(表2)。
M^接受甘露寡糖的小豬的畜牧學性能
飼料參數斷奶生長總計
Co曰生長(g/豬/d)116.0320.9218.4
採食量(g/豬/d)156.3419.5287.9
飼料轉化率1.731.631.65
Tr曰生長(g/豬/d)131.9322.2224.8
採食量(g/豬/d)225.2515.1363.7
飼料轉化率1.731.681.65
42可以推斷，供給甘露寡糖改善了小豬的畜牧學;f^。
實施例4:三甘露寡糖和/或四甘露寡糖對病原體凝集的影響
以0.025%的劑量將三甘露，和/或四甘露寡糖與大腸桿菌K88 和食澱粉乳桿菌細胞在pH 7.0的液體中孵育10分鐘。10分鐘後通過 顯微分析目測凝集情況。圖2給出了結果。從圖2中清楚地看到，三 甘露*#和/或四甘露寡糖能凝集大腸桿菌K88細胞而不凝集食澱粉 乳桿菌細胞。這意味著病原微生物被三甘露*#和/或四甘露^#所凝集。
實施例5:木寡糖的聚合度對病原體凝集的影響
以0.025%的劑量將^4#、三木JMt、四木*#、五木S^t和十木 寡糖與大腸桿菌K88和食澱粉乳桿菌在pH 7.0下孵育10分鐘。10分 鍾後通過顯微分析目測凝集情況。清楚地看到，用三木寡糖和四木寡 糖獲得了最佳凝集。這意味著病原微生物優選被三木寡糖和/或四木寡 糖所凝集。
參考文獻
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chemical composition of free and particle associated bacterial populations of the rumen.
Can.丄Anim. Sci.，迅"5-120.formula see original document page 14
權利要求
1. 包含選自包括戊糖、己糖、其L或D異構體、其α或β形式、其組合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合的組分的均三聚體、異三聚體、均四聚體和/或異四聚體的組合物用作凝集腸病原體的凝集劑的用途。
2. 根據權利要求l的用途，其中所述戊糖為戊醛糖，優選包括 核糖、阿拉伯糖、木糖和/或來蘇糖。
3. 根據權利要求l的用途，其中所述己糖為己醛糖，優選選自 包括阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔羅糖的集合。
4. 根據權利要求1的用途，其中所述組分包含葡糖醛酸和/或半乳 糖酪酸。
5. 根據權利要求l-4中任一項的用途，其中所述戊糖、己糖、其 L或D異構體、其a或p形式、其組合、其氧化;肝生物通過a和/或p 糖苷鍵彼此連接。
6. 根據權利要求l-5中任一項的用途，其中所述均三聚體、異三 聚體、均四聚體和/或異四聚體以佔所述組合物乾重的至多1%的量、 優選0.01-0.2%的量存在。
7. 根據權利要求l-6中任一項的用途，其中所述腸病原體為選自 包括埃希氏菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、克雷伯氏菌屬、歐文氏 菌屬、耶爾森氏菌屬、彎曲桿菌屬、螺桿菌屬、弧菌屬、假單胞菌屬 以及其他革蘭氏陰性菌的集合的細菌。
8. 根據權利要求l-6中任一項的用途，其中所述腸病原體為選自 包拾若如病毒屬、輪狀病毒屬以及其他病毒的集合的病毒。
9. 根據權利要求1-8中任一項的用途，與一種或更多種選自包括 抗生素、益生菌、益生元和/或酸的集合的其他組分組合。
10. 根據權利要求l-9中任一項的用途，其中所述組合物以固體或 液體形式使用。
11. 根據權利要求1-10中任一項的用途，其中所述組合物為固體 或液體飼料組合物。
12. —種選擇性地控制和調節有此需要的對象的胃腸道中微生物生態系統的方法，所述方法包括用如權利要求l-ll中任一項所定義的 組合物餵飼所述對象。
13. —種控制有此需要的對象的腹瀉的方法，所述方法包括向所 i^t象施用如權利要求l-11中任一項所定義的組合物。
14. 一種改善有此需要的動物的體重增加和降低有此需要的動物 的飼料轉化率的方法，所述方法包括向所述動物施用如權利要求1-11 中任一項所定義的組合物。
15. —種如權利要求1-11中任一項所定義的組合物。
全文摘要
本發明涉及包含選自包括戊糖、己糖、其L或D異構體、其α或β形式、其組合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合的組分的均三聚體、異三聚體、均四聚體和/或異四聚體的組合物用作凝集腸病原體的凝集劑的用途。本發明還提供了一種選擇性地控制和調節有此需要的對象的胃腸道中的微生物生態系統的方法。
文檔編號A61K31/702GK101454011SQ200780019619
公開日2009年6月10日 申請日期2007年5月29日 優先權日2006年5月30日
發明者卡特林·德謝佩, 格特·布呂熱曼 申請人:營養科學股份有限公司