用於治療骨空隙和開放性骨折的組合物和方法

2023-05-01 07:09:21 1

用於治療骨空隙和開放性骨折的組合物和方法
【專利摘要】本發明涉及用於治療骨空隙和骨缺損的組合物、方法和醫療裝置。本發明的方法包括對骨空隙或骨缺損部位施加包含基質的組合物的步驟，該基質在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局部延長釋放。
【專利說明】用於治療骨空隙和開放性骨折的組合物和方法 發明領域
[0001] 本發明涉及用於治療骨空隙（bone void)或骨缺損（bone defect)的組合物、方 法和醫療裝置。具體地，該方法包括對骨空隙部位施加包含基質組合物的組合物的步驟，該 基質組合物提供至少一種抗生素劑（antibiotic agent)的局部控制持續釋放。
[0002] 發明背景
[0003] 可選擇地被稱作骨缺損的骨空隙一般由損傷、疾病或手術幹預引起。大多數由創 傷對骨引起的骨折以及由創傷、疾病或牙缺失引起的頜骨損傷是與骨感染相關的最常見的 那些。必須作出早期努力以清除骨和周圍的軟組織的汙染並且以穩定化骨空隙部位，以便 能夠實現成功的骨癒合。遺憾地，繼這種骨空隙缺損之後的骨感染的比率和嚴重度很高。感 染是開放性骨折的特別嚴重的併發症，並且較高的Gustilo型已被示出具有該併發症的高 發病率。IIIB型和IIIC型開放性骨折已被描述為最危重損傷，在IIIB型骨折之後具有高 達48%的深度骨感染。當前口服和靜脈內的抗生素療法允許血液中的高濃度抗生素，但是 在骨空隙處且特別地在汙染或感染的骨空隙缺損中經常有不足的局部藥物濃度。局部抗生 素施用一般用於克服全身給予的抗生素（靜脈地或口服地）的差的骨滲透。市場上用於局 部治療受感染的骨的第一種產品基於抗生素珠形式的裝載於聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMM) 骨粘固劑中的抗生素 （Osetermann 等，J. Bone and Joint Surgery, 1995, 77B(1) :93-97)。 然而，利用該方法的臨床效果受到>90%的藥物保持受困於粘固劑珠內的事實的阻礙。此 夕卜，骨粘固劑不是生物可降解的並且不是骨傳導的，並且因此必須通過第二次手術過程來 除去。
[0004] 生物可降解的聚合物例如聚乳酸/聚乙交酯（PLGA)、殼聚糖或膠原還用作骨損害 中的抗生素飽和的植入物。然而，這種聚合物藥物遞送系統不能隨著完全根除入侵細菌所 需要的長時期而保持抗生素的恆定且充足的釋放速率（release rate)。而且，聚合物系統 不能支撐骨傳導性骨長入空隙內。為了克服這些主要限制，將抗生素添加至骨傳導性骨填 料例如半水合硫酸鈣小球、磷酸三鈣（TCP)和添加至羥磷灰石鈣陶瓷。在這些骨填料中，抗 生素的釋放通過以下來表徵：第一周內藥物的快速釋放、接著是在快速釋放之後釋放的量 的急劇下降。
[0005] 用於治療骨感染/骨破壞的可選擇的方法是利用脂質體藥物遞送系統來釋放抗 生素。脂質體提供安全且便利的方式來控制遞送的藥物的速率和位置。但是這需要長期且 重複地全身應用包囊藥物，以便實現骨和軟組織的完全滅菌。當脂質體抗生素與骨傳導性 元件（osteoconductive element)組合時，大多數藥物（?60% )在前24h內被釋放，接著 在此後的幾天內的減少的量。因此，當前可用的局部遞送系統在癒合過程中在骨折部位不 提供可持續的高的局部抗生素濃度。因此，儘管為這些局部治療添加了全身性抗生素治療， 但是它們仍不能完全根除大多數患者的細菌感染。
[0006] Osteoset-T?和PerOssal?是經認可的生物可降解的骨填料、基於TCP顆粒並且 用於在矯形術、牙矯正術和面部手術中填充或重塑骨缺損。除它們的骨傳導性能之外，這些 產品還可以局部地釋放抗生素，並且因此它們用於受感染的傷口和骨缺損中。它們的生物 可降解性和骨傳導性表明了相比於PMM珠的顯著優勢。然而，在植入後的僅僅幾天，它們 的藥物（抗生素）的高突釋和短釋放期對它們的抗菌效果表現出明顯限制。
[0007] 本發明的發明人之一及其他人的WO 2010/007623提供了用於活性成分的延長釋 放的組合物，其包含由生物可降解的聚合物形成的脂質飽和基質。該發明還提供生產基質 組合物的方法和用於在需要其的受治療者的身體中利用基質組合物來提供活性成分的控 制釋放的方法。這些藥物遞送基質提供在幾天、幾周或幾個月的時段的活性劑的延長釋放。
[0008] 存在用於治療骨折且特別是開放性骨折的有效手段的未滿足的醫療需求，其促進 骨癒合過程，同時在單次治療中預防感染。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明涉及用於治療骨空隙或骨缺損的組合物、方法和醫療裝置。本發明的方法 包括對骨空隙部位施用包含基質的組合物的步驟，該基質提供至少一種抗生素劑的局部控 制持續釋放。在特定實施方式中，組合物是醫療裝置的形式，該醫療裝置包括塗覆有基質組 合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質組合物在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局 部控制且延長的釋放。在【具體實施方式】中，組合物是在骨缺損部位促進早期快速的骨生長 的未塗覆的骨空隙填料和在塗層降解之後對該部位提供抗生素以及支持骨生長的塗覆的 骨空隙填料的混合物的形式。
[0011] 本發明部分地基於在長骨開放性骨折IIIA型和IIIB型的情況下得到的意外且異 常的臨床數據。儘管建立了由早期施用靜脈注射抗生素、衝洗和清創（I&D)和延遲傷口閉 合組成的護理標準（SOC)，但已知這些類型的骨折仍與高感染率相關。利用本發明的組合 物和方法，甚至在治療後6個月的經治療的患者的任何中未觀察到感染。在單次手術過程 (single operative session)的大多數情況下利用本發明的醫療裝置進行治療之後，超過 75%的受治療者的骨折被完全聯合，而未在靶骨折處發展任何感染，並且未發展嚴重的不 利結果。
[0012] 目前首次公開的是，通過以下治療的嚴重的長骨開放性骨折的人類受治療者使它 們的骨完全復原而甚至在6個月後在骨折部位未發展任何感染：在損傷發生之後的首次手 術幹預期間對骨折部位植入包含塗覆有本發明的基質組合物的生物可相容的骨空隙填料 的醫療裝置，該基質組合物提供多西環素的局部延長釋放。所有經治療的受治療者在植入 後8-12周都觀察到了骨痂形成的早期信號。例外地，甚至當開放性骨折在創傷後多於5天 (即，通過細菌生物膜的存在而表徵的高度汙染的傷口）被首次治療且植入有醫療裝置時， 也實現了無感染恢復。根據一方面，本發明提供了一種基質組合物，該基質組合物在需要骨 生長的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放，該基質組合物任選地以醫療裝置的形式，該 醫療裝置包括塗覆有基質組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質組合物在需要骨生長 的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0013] 根據某些實施方式，生物可降解的基質組合物包含：(a)選自PLA、PGA和PLGA的 生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個碳的脂肪酸部分的磷脂醯膽鹼的組合； 和（e)抗生素劑。在【具體實施方式】中，聚合物和磷脂形成大體上無水的結構有序的脂質飽 和基質組合物。在某些實施方式中，基質組合物具有高度組織化（organized)的多層結構， 其中聚合物和脂質以多交替層形式被組織化。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗 層製劑（基質）包含按重量計至少50%的總脂質。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋 的塗層製劑（基質）包含按重量計至少40%的磷脂。在某些實施方式中，生物可降解的、緩 釋的塗層製劑包含按重量計至少10%的聚合物。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的 塗層製劑（基質）包含按重量計至少5%的抗生素。
[0014] 根據某些實施方式，本發明的基質組合物包含缺乏內部間隙和/或自由體積的連 續性結構。根據某些實施方式，基質組合物是脂質飽和的，表明聚合物層或聚合物主鏈之間 的空間利用脂質分子與抗生素劑的聯合填充到額外的脂質部分不再能夠以可觀程度摻入 基質內的程度。
[0015] 在某些實施方式中，基質組合物能夠以零級動力學釋放至少50%的抗生素劑。在 某些實施方式中，至少60%的抗生素劑以零級動力學從基質組合物被釋放。不受具體理論 或作用機制的限制下，據建議，本發明的基質組合物的這種組織化結構或子結構是在基質 製劑水合之後來自基質製劑的藥物或多種藥物的零級釋放速率的主要原因之一。因此，零 級釋放速率可以歸因於藥物以及製劑成分從脂質和聚合物的高度組織化層的水合表面層 緩慢且連續的"剝離"。根據某些實施方式，本發明的基質是耐水的。由此，水不能容易地 (若不是根本不能的話）擴散到基質內，並且包埋在層之間的藥學活性劑不能容易地（若不 是根本不能的話）從基質擴散出來。根據某些實施方式，藥物隨著基質的逐步表面降解而 從本發明的基質組合物被釋放。因此能夠按3-5周的尺度（scale)延長釋放，其中大多數 (至少50% )的抗生素活性劑以零級動力學被釋放。
[0016] 根據某些實施方式，生物可降解的基質包含（a)PLGA; (b)膽固醇；（C)DPPC ;(d) DSPC和（e)抗生素劑。
[0017] 根據某些實施方式，基質組合物包含約1-20% (w/w)的抗生素劑。根據某些實施 方式，基質組合物包含約5-15% (w/w)的抗生素劑。根據某些典型的實施方式，基質組合物 包含約8-12% (w/w)的抗生素劑。根據某些典型的實施方式，基質組合物包含約10% (w/ w)的抗生素劑。
[0018] 根據某些實施方式，生物可降解的基質組合物包含四環素抗生素劑。根據某些實 施方式，基質組合物包含多西環素（例如，海克酸多西環素 （doxycycline hyclate))、來自 抗菌藥物的四環素家族的抗生素。根據某些實施方式，基質組合物包含約1-20% (w/w)的 多西環素。根據某些實施方式，基質組合物包含約5-15% (w/w)的多西環素。根據某些典 型的實施方式，基質組合物包含約8-12% (w/w)的多西環素。根據某些典型的實施方式，基 質組合物包含約10% (w/w)的多西環素。
[0019] 根據某些實施方式，基質組合物包含約10-30% (w/w)的PLGA。根據某些實施方 式，基質組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA。根據某些典型的實施方式，基質組合物包含 約 20% (w/w)的 PLGA。
[0020] 根據某些實施方式，基質組合物包含約5-20% (w/w)的膽固醇。根據某些實施 方式，基質組合物包含約5-15% (w/w)的膽固醇。根據某些實施方式，基質組合物包含約 7-13% (w/w)的膽固醇。根據某些實施方式，基質組合物包含約9-11% (w/w)的膽固醇。 根據某些典型的實施方式，基質組合物包含約10% (w/w)的膽固醇。
[0021] 根據某些實施方式，基質組合物包含至少約40% (w/w)的具有至少14個碳的脂肪 酸部分的一種或更多種磷脂醯膽鹼分子。根據某些實施方式，基質組合物包含至少約50% (w/w)的具有至少14個碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂醯膽鹼分子。根據某些實施方 式，基質組合物包含約40-75% (w/w)的具有至少14個碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷 脂醯膽鹼分子。根據某些實施方式，基質組合物包含約50-70% (w/w)的具有至少14個碳 的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂醯膽鹼分子。根據某些典型的實施方式，基質組合物包 含約60% (w/w)的具有至少14個碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂醯膽鹼分子。根據 某些實施方式，組合物的磷脂醯膽鹼分子包含DPPC。根據某些實施方式，組合物的磷脂醯膽 鹼分子包含DSPC。根據某些實施方式，基質組合物包含DPPC和DSPC的混合物。通常，製劑 中DPPC和DSPC之間的比在約10:1至1:1之間；優選在5:1和2:1之間；更優選地，製劑中 DPPC和DSPC之間的比為約3:1。根據某些實施方式，基質組合物包含約50-70% (w/w)的 其中DPPC和DSPC之間的比為約3:1的DPPC和DSPC的混合物。
[0022] 根據某些實施方式，基質組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA、約5-15% (w/w) 的膽固醇、約50-70 % (w/w)的其中DPPC和DSPC的比在約5:1和2:1之間的DPPC和DSPC 的混合物、以及約7-12% (w/w)的多西環素。根據某些實施方式，基質組合物包含約20% (w/w)的PLGA、約10% (w/w)的膽固醇、約60% (w/w)的其中DPPC和DSPC的比為3:1的 DPPC和DSPC的混合物、以及約10% (w/w)的多西環素。
[0023] 在某些實施方式中，生物可降解的基質組合物被摻入醫療裝置內，該醫療裝置包 括塗覆有基質組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質組合物在骨空隙部位提供至少一 種抗生素劑的局部控制且延長的釋放。根據某些實施方式，骨空隙填料選自異基因骨空隙 填料（即，來自人類來源）、異種骨空隙填料（即，來自動物來源）、合成骨空隙填料或其任 意組合。根據某些實施方式，骨空隙填料是合成的。根據某些實施方式，合成的骨空隙填料 包括磷酸三鈣（β -TCP)。根據某些實施方式，骨空隙填料是粉末形式，該粉末具有3. Omm或 更小的平均粒徑（粒度）、可選擇地具有小於2mm的平均粒徑、可選擇地具有小於I. 5mm的 平均粒徑；可選擇地，具有小於I. Omm的平均粒徑、可選擇地具有0. 1-0. 5mm的平均粒徑。 根據某些典型的實施方式，骨填料是具有0. 5-1. Omm的平均粒徑的β -TCP。
[0024] 不希望受到理論或作用機制的束縛，繼其植入之後，塗覆的骨填料顆粒隨著預置 的、延長的、控制的時間段將抗生素藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架支撐骨傳導性 骨恢復，同時抗生素藥物製劑塗層的控制的、延長的釋放成功地根除或預防骨感染。經釋放 的抗生素的抗菌活性對骨填料的骨傳導活性是輔助性的，並且預防其潛在的排斥反應或被 與局部骨感染相關的細菌早期吸收。
[0025] 根據某些實施方式，本發明的塗覆顆粒包含80-90% (w/w)之間的骨空隙填料 和10-20% (w/w)的如上所述的基質組合物。根據某些實施方式，本發明的塗覆顆粒包含 約85-90% (w/w)之間的骨空隙填料和10-15% (w/w)的基質組合物。根據某些典型的實 施方式，塗覆顆粒包含80-90% (w/w)的β-TCP、優選是具有LOmm或更小的平均粒徑的 β-TCP。根據某些【具體實施方式】，醫療裝置包括塗覆顆粒，其中塗覆顆粒包含約88% (w/w) 的塗覆有基質組合物的、具有〇. 5-1. Omm的平均粒徑的β -TCP，該基質組合物基本上由約 2. 4%的PLGA、約L 2%的膽固醇、約5. 5%的DPPC、約L 8%的DSPC和約L 2%的海克酸多 西環素組成。
[0026] 根據某些實施方式，本發明的醫療裝置還可以包括任何可商購的非塗覆的骨空隙 填料（例如，異基因的、異種的或合成的）。與本發明的塗覆顆粒混合的非塗覆的骨填料可 以與塗覆的骨填料顆粒相同。例如，塗覆的和非塗覆的骨空隙填料都可以包括β-TCP。可 選擇地，非塗覆的骨填料可以與塗覆的骨填料不同。可選擇地，本發明的醫療裝置可以包括 除塗覆顆粒之外的非塗覆的骨空隙顆粒的混合物。根據某些實施方式，本發明的醫療裝置 可以在其在骨空隙處的植入之前與自體移植骨材料混合。根據某些實施方式，本發明的醫 療裝置中的非塗覆的顆粒的重量低於醫療裝置的總重量的75% (w/w)。根據某些實施方 式，本發明的醫療裝置中的非塗覆的顆粒的重量低於醫療裝置的總重量的70%。根據某些 實施方式，本發明的醫療裝置中的非塗覆的顆粒的重量低於醫療裝置的總重量的60% (w/ w)。根據某些實施方式，本發明的醫療裝置中的非塗覆的顆粒的重量是醫療裝置的總重量 的約50% (w/w)或更低。根據某些實施方式，塗覆的骨填料比非塗覆的骨填料的重量比在 1:3和10:1之間。根據某些實施方式，塗覆的骨填料比非塗覆的骨填料的重量比在1:3和 5:1之間，可選擇地在1:2和2:1之間。可選擇地，塗覆的骨填料比非塗覆的骨填料的重量 比是1:1。
[0027] 根據某些實施方式，醫療裝置包括以1:1的比的具有0. I-Imm的平均粒徑的塗覆 的β-TCP和非塗覆的β-TCP的組合。根據某些【具體實施方式】，醫療裝置包括以1:1的比 的具有0.5-1. Omm的平均粒徑的塗覆的β-TCP和非塗覆的β-TCP的組合。根據另外的具 體實施方式，醫療裝置包括以1:1的比的具有〇. 1-0. 5mm的平均粒徑的塗覆的β -TCP和非 塗覆的β -TCP的組合。
[0028] 根據某些實施方式，醫療裝置包括以1:1的比的塗覆的β -TCP和非塗覆的β -TCP 的組合，其中醫療裝置組分之間的總重量比是90-95% (w/w)的β---Ρ、1.0-2. 0%的PLGA、 約0· 4-0. 8%的膽固醇、約2. 0-4. 0%的DPPC、約0· 7-1. 3%的DSPC和約0· 4-2%的多西環 素。根據某些實施方式，醫療裝置包括以1:1的比的塗覆的β-TCP和非塗覆的β-TCP的 組合，其中醫療裝置組分之間的總重量比是93-94% (w/w)的β---Ρ、1. 1-1.5%的？11^、 約0· 6-0. 7%的膽固醇、約2. 7-3. 2%的DPPC、約0· 9-1. 1 %的DSPC和約0· 6-0. 7%的海克 酸多西環素。根據某些【具體實施方式】，醫療裝置包括以1:1的比的塗覆的β-TCP和非塗覆 的β-TCP的組合，其中醫療裝置組分之間的總重量比是93. 5% (w/w)的β---Ρ、1.3%的 PLGA、約0. 63%的膽固醇、約2. 94%的DPPC、約0. 98%的DSPC和約0. 65%的海克酸多西環 素。根據某些實施方式，β-TCP顆粒具有500-1000 μ m的平均粒徑。
[0029] 根據某些實施方式，每10克根據本發明的醫療裝置包括約0. 4g和約2. Og之間的 多西環素。根據某些實施方式，每10克根據本發明的醫療裝置包括約〇. 4g和約I. Og之間 的多西環素。根據又一些實施方式，每10克根據本發明的醫療裝置包括約〇. 5g和約0. Sg 之間的多西環素。根據某些優選實施方式，每10克根據本發明的醫療裝置包括約65mg的 多西環素。
[0030] 根據本發明的另一方面，醫療裝置用於在需要骨生長的位置處植入。
[0031] 根據另一方面，本發明提供用於治療患者的方法，其包括在需要骨生長的位置處 植入基質組合物，該基質組合物在需要骨生長的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放，該 基質組合物任選地以醫療裝置的形式，該醫療裝置包括塗覆有基質組合物的生物可相容的 骨空隙填料，該基質組合物在需要骨生長的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0032] 根據某些實施方式，本發明提供一種用於治療骨折的方法，該方法包括對骨折部 位施加包括塗覆有基質組合物的生物可相容的骨空隙填料的醫療裝置的步驟，該基質組合 物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0033] 根據某些實施方式，需要骨生長的位置是骨空隙。骨空隙可以是例如損傷（例如， 骨折）、除去骨病理（例如，手術過程）、拔牙、或導致骨骼結構的顯著損失的任何其他情況 的結果。根據某些實施方式，需要骨生長的位置是骨折。根據某些實施方式，需要骨生長的 位置是骨開放性骨折。根據某些實施方式，需要骨生長的位置是長骨開放性骨折。
[0034] 根據某些實施方式，本發明的方法在骨空隙部位在植入時是無菌的、被汙染的或 甚至受感染的情況下是有用的。
[0035] 根據某些實施方式，植入的醫療裝置被成形為符合患者的骨空隙。
[0036] 根據某些實施方式，本發明提供用於治療受治療者的骨折的方法，該方法包括對 骨折部位施加包括塗覆有基質組合物的生物可相容的骨空隙填料的醫療裝置的步驟，該基 質組合物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0037] 根據某些實施方式，本發明的方法對於治療開放性汙染/感染的骨折是有用的。 根據某些典型的實施方式，本發明的方法對於治療開放性長骨骨折是有用的。根據當前優 選的實施方式，本發明的方法對於治療開放性長骨Gustilo骨折II級、IIIa級、IIIb級和 IIIc級是有用的。
[0038] 根據某些實施方式，本發明的方法適合於治療人類受治療者的骨折。根據某些實 施方式，本發明的方法適合於治療男性和女性的骨折。根據某些實施方式，本發明的方法適 合於治療嬰兒、兒童和青少年的骨折。
[0039] 根據某些實施方式，本發明的醫療裝置以每個骨折部位1-40克範圍的劑量被施 用。根據某些實施方式，本發明的醫療裝置以每個骨折部位5-20克範圍的劑量被施用。應 理解，取決於骨折的狀態，在本領域技術人員的判斷下對每個骨折可以施加較高或較低劑 量。將本發明的醫療裝置插入或植入骨折部位之後，塗覆的骨空隙填料以預定的、延長的、 控制的時間段將藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架通過在癒合過程期間再吸收且被 骨替換來支撐骨傳導性骨恢復。此外，其骨傳導性能將增強骨痂形成和骨癒合，同時來自塗 層製劑的抗菌藥物的控制延長釋放成功地根除或預防骨感染。經釋放的抗生素的抗菌活性 對骨空隙填料的骨傳導活性是輔助性的，並且預防其潛在的排斥反應或被與局部骨感染相 關的細菌早期吸收，並且預防汙染之後的急性或慢性骨感染的發展。
[0040] 根據某些實施方式，本發明的方法對於一般性治療和預防骨感染是有用的。
[0041] 根據本發明的醫療裝置被局部（locally)或局部性地（topically)施用。
[0042] 根據本發明的某些實施方式的醫療裝置可以用於不含抗生素的骨填料被禁忌的 應用中。
[0043] 本發明的又一些實施方式和實用性的全範圍將依據下文給出的詳細描述而變得 明顯。然而，應理解，在指出根據本發明的優選實施方式的同時，詳細描述和具體實施例僅 通過例證給出，因為依據該詳細描述本發明的精神和範圍內的各種更改和修改對於本領域 技術人員將變得明顯。
[0044] 附圖簡述
[0045] 圖1示出來自塗覆有本發明的基質組合物（包含約10% (w/w)的膽固醇和約60% (w/w)的磷脂）的水合骨顆粒的多西環素的累積釋放曲線對比從塗覆有包含較少量的膽固 醇或缺少磷脂的組合物的骨顆粒的釋放。
[0046] 圖2示出其中磷脂醯膽鹼用可選擇的脂質替換的製劑的藥物釋放曲線。
[0047] 圖3示出包埋在本發明的基質組合物內的多西環素相對游離多西環素的穩定性。
[0048] 圖4示出從塗覆有本發明的基質組合物的骨顆粒釋放的多西環素的抗微生物活 性對比含水溶液中孵化的多西環素的活性。
[0049] 圖5來自塗覆有本發明的基質組合物的水合骨顆粒的多西環素的累積釋放曲線 對比游離多西環素（三角形）、包括磷脂和多西環素的組合物（菱形）和包括PLGA和多西 環素的組合物（正方形）的釋放曲線。
[0050] 圖6示出創傷後1. 5小時登記的、患有開放性脛骨和腓骨骨折Gustilo IIIA級的、 開放性傷口尺寸為2X2cm的49歲男性的治療結果。X-射線圖像為創傷後的開放性脛骨骨 折部位。
[0051] 圖7示出根據本發明的某些實施方式的方法治療的創傷後1. 5小時登記的49歲 男性的、開放性傷口尺寸為2X2cm的開放性脛骨（包括腓骨）骨折Gustilo IIIA級的X-射 線圖像。A)創傷後的開放性脛骨骨折；B)緊接醫療裝置植入之後第0天的骨折；C)植入後 4周；D)植入後8周。X-射線圖像在最初、唯一的手術幹預之後8周時示出優異的傷口恢 復。
[0052] 圖8示出創傷後4. 5小時登記的患有胚骨骨折Gustilo IIIB的患者的治療結果。 A、B)創傷後的脛骨骨折部位的X-射線圖像；C)植入之後對比植入之後12周的骨折部位 X-射線：僅在塗覆的骨填料被植入骨空隙處看到最初骨痂形成。
[0053] 圖9示出創傷後10小時登記的患者的脛骨骨折部位的X-射線圖像。A)緊接醫療 裝置植入之後的創傷後脛骨骨折；B)植入後4周的骨折部位，箭頭指向骨折部位；C)植入 後8周的骨折部位；D)植入後12周的骨折部位。
[0054] 圖10示出A)利用本發明的醫療裝置治療的受汙染的開放性骨折IIIA型和IIIB 型的16位患者的平均CRP水平；B)在有和無手術後的手術部位感染的情況下的患者的CRP 水平（圖改編自 HO Ayo, SA Orthopaedic J.，2010, P. 24-29 的出版物）。
[0055] 詳細描述
[0056] 本發明涉及用於治療骨空隙或骨缺損的組合物、方法和醫療裝置。本發明的方法 包括對骨空隙部位施用包含基質的組合物的步驟，該基質提供至少一種抗生素劑的局部控 制釋放。在特定實施方式中，組合物是醫療裝置的形式，該醫療裝置包括塗覆有基質組合物 的生物可相容的骨空隙填料，該基質組合物在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局部控 制且延長的釋放。在【具體實施方式】中，組合物是在骨缺損部位促進骨生長的未塗覆的骨空 隙填料和對該部位提供抗生素的塗覆的骨空隙填料的混合物的形式。
[0057] 如本文中使用的可選擇地被稱作"骨缺損"的"骨空隙"是指任何骨缺陷區域，例 如空隙、間隙、凹口或骨中的其他不連續。骨缺損可以被人工或自然地建立，並且可以由於 疾病或創傷而發生。因此，骨缺損可以作為病理性的、炎症性的或腫瘤疾病、手術幹預、先天 性缺陷或骨折等等的結果而發生。例如，在某些疾病例如骨腫瘤的情況下，骨缺損是通過除 去腫瘤組織而人工建立的。因此，根據本發明的方法，可以應用醫療裝置，例如，以修復牙周 缺陷、用於顱面復原、關節重建和骨折修復，從而進行例如整形外科手術。
[0058] 如本文中使用的，"治療骨空隙或骨缺損"涉及通過填充和/或覆蓋骨空隙並且在 骨空隙或骨缺損部位促進骨生長的骨癒合。
[0059] 本發明的某質鉬合物的一般特件
[0060] 根據某些實施方式，生物可降解的基質組合物包含：(a)選自PLA、PGA和PLGA的 生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個碳的脂肪酸部分的磷脂醯膽鹼的組合； 和（e)抗生素劑。在【具體實施方式】中，聚合物和磷脂形成大體上無水的結構有序的脂質飽 和基質組合物。在某些實施方式中，基質組合物具有高度組織化的多層結構，其中聚合物和 脂質以多交替層形式被組織化。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按 重量計至少50%的總脂質。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按重量 計至少約40%的磷脂。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按重量計 約40-75%之間的磷脂。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按重量計 約50-70%之間的磷脂。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按重量計 約55-65%之間的磷脂。在某些實施方式中，生物可降解的、基質組合物包含按重量計至少 10%的聚合物。在某些實施方式中，生物可降解的、基質組合物包含按重量計約10-30%之 間的聚合物。在某些實施方式中，生物可降解的、基質組合物包含按重量計約15-25%之間 的聚合物。在某些實施方式中，生物可降解的、緩釋的塗層製劑包含按重量計至少約5%的 抗生素。
[0061] 本發明的基質組合物使用的生物可降解的聚酯可以選自由PLA(聚乳酸）組成的 組。"PLA"是指聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交酯）和聚（DL-丙交酯）。在另一個實施方式 中，聚合物是PGA(聚乙醇酸）。在另一個實施方式中，聚合物是PLGA(聚（乳酸-共-乙醇 酸）。PLGA中所包含的PLA可以是本領域中已知的任何PLA，例如，對映體或者外消旋混合 物。
[0062] 在另一個實施方式中，本發明的方法和組合物的PLGA具有50:50的乳酸/乙醇酸 t匕。在另一個實施方式中，比為60:40。在另一個實施方式中，比為75:25。在另一個實施 方式中，比為85:15。在另一個實施方式中，比為90:10。在另一個實施方式中，比為95:5。 在另一個實施方式中，比為適合於延長的體內釋放曲線的另一個比。PLGA可以是無規共聚 物或嵌段共聚物。每種可能性表示本發明的單獨實施方式。應強調的是，聚合物可以是任 何大小或長度（即，任何分子量）。
[0063] 本發明的基質組合物是脂質飽和的。如本文中使用的"脂質飽和的"是指基質組合 物的聚合物用膽固醇和磷脂與存在於基質中的任何疏水藥物，以及可以存在的任何其他脂 質的組合的飽和。基質組合物被存在的任何脂質飽和。在另一個實施方式中，"脂質飽和" 是指填充如聚合物主鏈的外部邊界限定的脂質基質內的內部間隙（自由體積）。該間隙利 用磷脂醯膽鹼與膽固醇和可能存在於基質中的其他類型的脂質和抗生素劑的組合填充到 額外的脂質部分不再能夠以可觀程度被摻入基質內的程度。
[0064] 在另一個實施方式中，本發明的基質組合物是大體上無水的。在另一個實施方式 中，"大體上無水"是指組合物含有按重量計小於1%的水。另一個實施方式中，該術語是 指組合物含有按重量計小於0.8%的水。在另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按 重量計小於0.6%的水。在另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按重量計小於0.4% 的水。在另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按重量計小於0.2%的水。在另一個 實施方式中，該術語是指不存在影響組合物的耐水性能的水的量。在另一個實施方式中，該 術語是指在不使用任何水性溶劑的情況下製成的組合物。在另一個實施方式中，利用大體 上無水的工藝生產組合物能夠實現脂質飽和。脂質飽和賦予基質組合物抵抗體內本體降解 (bulk degradation)的能力；因此，基質組合物表現出按幾周或幾個月的尺度介導延長釋 放的能力。每種可能性表示本發明的單獨實施方式。
[0065] 在另一個實施方式中，基質組合物是基本上無水的。"基本上無水"是指組合物含 有按重量計小於0. 1%的水。在另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按重量計小於 0.08%的水。在另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按重量計小於0.06%的水。在 另一個實施方式中，該術語是指組合物含有按重量計小於〇. 04%的水。在另一個實施方式 中，該術語是指組合物含有按重量計小於〇. 02 %的水。在另一個實施方式中，該術語是指組 合物含有按重量計小於〇. 01%的水。每種可能性表示本發明的單獨實施方式。
[0066] 在另一個實施方式中，基質組合物是無水的。在另一個實施方式中，該術語是指組 合物不含可檢測量的水。每種可能性表示本發明的單獨實施方式。
[0067] 在另一個實施方式中，基質組合物是乾燥的。在另一個實施方式中，"乾燥"是指不 存在可檢測量的水或有機溶劑。
[0068] 在另一個實施方式中，基質組合物的滲水性已被最小化。"最小化"滲水性是指在 一定量的脂質的存在下於有機溶劑中生產基質組合物，該一定量的脂質已被確定成使對所 添加的水的滲透的滲透性最小化。
[0069] 參考重量百分比、粒徑和重量比的術語"約"指的是特定變量和在該變量的值的約 10 %內的該變量周圍的範圍。
[0070] 本發明的醫療裝置的摶術平臺
[0071] 藥物功效一般由其局部濃度來確定。局部濃度繼而由從產品釋放的藥物的累積速 率相對其通過對周圍組織的物理分布以及中和和/或降解的消除之間的比率來確定。最佳 的藥物遞送系統應當根據生理需求來釋放藥物，以便以最接近靶點且貫穿預期生物效應所 需的充足時間段來產生有效濃度。這可以通過持續有效的治療效果所需的預期時間段以將 引起在最小有效速率以上但是在毒性水平以下的有效濃度的速率靠近靶點釋放藥物的活 性形式來實現。
[0072] 為了獲得對給定藥物的局部暴露的更好的控制的方式之一是通過控制器供給速 率。供給速率通過1)藥物釋放曲線、2)釋放速率和3)釋放的持續時間來指示。這些參 數是密切相關的；雖然釋放速率很大程度上取決於特定製劑，持續時間是兩個因素的函數： 釋放速率和藥物儲庫（reservoir)的大小。
[0073] 裝載有抗生素劑的包含特定脂質和聚合物的組合的本發明的生物可降解的基質 組合物不僅確定了藥物的釋放速率曲線，而且還允許在延長的零級動力學階段控制釋放速 率。經發現，3-4周的抗生素釋放持續時間是完全根除局部感染的最佳的持續時間，產生了 至少5倍於抵抗細菌（例如，金黃色葡萄球菌（S. aureus))的抗生素劑的MIC(最小抑制濃 度）的局部濃度。此外，汙染部位例如汙染的開放性骨折處抗生素的初始釋放是非常重要 的，因為在涉及血腫的情況下最初受攻擊的抗菌免疫可能會遭受損害。因此，最有效的曲線 將結合產生抗生素的有效局部濃度的初始釋放，接下來是隨著充足持續時間、優選至少3-4 周的連續的、零級動力學釋放。初始釋放應當受限制以便留下充足的儲庫以支持後續的延 長釋放。經發現，本發明的基質組合物顯示出高至約35%的包埋的抗生素和優選高至30% 的包埋的抗生素的初始釋放，該基質組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA、約5-15% (w/w) 的膽固醇、約50-70 % (w/w)的其中DPPC和DSPC的比在約5:1和2:1之間的DPPC和DSPC 的混合物、以及約7-12% (w/w)的多西環素。水合後立即釋放的藥物的量是臨床上安全的， 並且留下大多數（至少65% )以持續約3-5周的延長遞送，並且可以將局部濃度升高至 10-50MIC或更高。
[0074] 用於將抗菌劑局部釋放至受汙染或受感染的骨空隙內的當前可用的產品通常利 用聚合物（一般是囊泡形式）。雖然基於聚合物的藥物遞送系統以持久釋放為特徵，其還具 有最初的高的突釋的缺點。另一方面，雖然基於脂質體的藥物遞送系統以低的突釋為特徵， 其具有持續時間短的釋放的缺點。
[0075] 釋放速率的最佳化對於有效治療是必要的。釋放速率可以補償因隨體液（血漿和 淋巴）清除、由細胞和細菌攝取、經由酶而降解和因 pH和/或水合而化學降解、由骨表面、 蛋白等等中和而產生的活性藥物的損失。釋放速率的確定還需要考慮到抗生素藥物被釋放 至的空間體積，還應當考慮確定所需釋放速率的時間。
[0076] 在本發明的醫療裝置中，空間體積由骨填料顆粒內和之間的自由空間來確定。通 常，細菌能夠滲透至這種自由空間內。空間體積與植入的組合物的體積相關。因此，最佳的 釋放速率主要由產品自身的固有特性來確定。
[0077] 本發明的醫療裝置以恆定的釋放速率（零級動力學）逐漸釋放抗生物劑，在3-4 周產生了骨填料顆粒內的藥物的至少10倍於抵抗金黃葡萄球菌細菌的抗生素的MIC (通常 約0.1-0. 5 μ g/ml)的局部濃度。金黃葡萄球菌是最常見的骨汙染細菌。
[0078] 本發明的醫療裝置能夠包入各種各樣的一種或更多種生物活性分子並且能夠持 續範圍從幾周到幾個月的時段以預定程控速率（pre-programmed rate)釋放它們。
[0079] 藥物載體的該生物可相容和生物可降解的家族針對複雜的醫療情況例如開放性 骨折供給可植入的解決方案。
[0080] 本發明的醫療裝置根據某些實施方式被指示為開放性汙染/感染的骨折中的骨 空隙填料。其包括生物可降解的骨空隙填料（陶瓷移植骨），該骨空隙填料通過其骨傳導性 能來支持骨生長，該骨空隙填料通過包含脂質飽和基質的生物可相容和生物可降解的製劑 進行微塗覆，該脂質飽和基質包含生物可降解的聚合物和抗菌藥物（例如，多西環素）。該 塗層在從其植入約30天期間逐漸將抗菌劑釋放入周圍組織。骨填料被再吸收並且在癒合 過程期間被骨替代，並且抗生素根除或減少了骨感染且允許成功的骨癒合。
[0081] 本發明的醫療裝置以可預測的、長期的速率局部地釋放抗生素。因此，治療性抗生 素水平可以被局部地保持在移植部位處，同時保持低的或無全身水平。
[0082] 因此，本發明的醫療裝置有利地結合經釋放的抗生素的抗菌活性和骨空隙填料的 骨傳導活性，並且預防其潛在的排斥反應或被與局部骨感染相關的細菌早期吸收。治療性 抗生素水平被局部地保持在移植部位處，同時保持低的或無全身血漿水平。
[0083] 由於持續高至30天的局部抗生素的延長釋放，相當於一般靜脈注射施用的單次 劑量的小且安全劑量的局部抗生素在根除開放性骨折中的局部細菌感染時是高度有效的。 舉例來說，10克的本發明的醫療裝置中的抗生素的量約與一般靜脈注射施用的單次劑量或 用於口服應用的單個藥丸（或片劑）中的抗生素的量相同。
[0084] 由於本發明的醫療裝置的可生物再吸收和生物可相容的性能，不需要額外的手術 來除去該裝置（與其他產品例如PMMA相反）。在骨折部位（例如，開放性骨折部位）植入 本發明的醫療裝置促進了骨癒合過程，同時在單次治療中預防感染。因此，通過使用本發明 的醫療裝置，手術過程後的住院時間顯著減少，長期過程的昂貴的和潛在毒性IV抗生素的 需求也一樣降低。
[0085] 本發明的醫療裝置包含用於醫療應用的已知且經認可的部件。
[0086] 本發明的醫療裝置包含塗覆有生物可降解的基質組合物的生物可相容的骨空隙 填料，該生物可降解的基質組合物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。根據某些實 施方式，骨空隙填料顆粒塗覆有生物可降解的基質組合物，其中塗層為200 μ m或更小的厚 度；優選地，塗層為IOOym或更小的厚度；優選地，塗層為80 μ m或更小的厚度；優選地，塗 層為70 μ m或更小的厚度；優選地,塗層為60 μ m或更小的厚度；優選地,塗層為50 μ m或更 小的厚度；優選地，塗層為40 μ m或更小的厚度；優選地，塗層為30 μ m或更小的厚度；優選 地，塗層為20 μ m或更小的厚度。
[0087] 在治療骨折、特別是開放性骨折以及其他矯形外科手術時，最大風險之一是感染。 一般用於治療經歷矯形外科手術的患者的抗生素是氨基糖苷類抗生素例如慶大黴素或妥 布拉黴素。矯形程序中一般而言藥物的四環素家族和特別是多西環素的使用是不常見的。 [0088] 多西環素是四環素抗生素組的成員，並且一般用於治療多種感染。多西環素是從 氧四環素合成衍生的半合成的四環素。
[0089] 多西環素可以有效地用於治療由許多類型的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起 的感染並且用於治療許多病症。最重要地，多西環素抵抗與骨感染相關的最常見細菌的金 黃色葡萄球菌（金黃色葡萄球菌）是高度有效的。此外，細菌學試驗表明負責提供人類的 若干難以治療的感染的細菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA)(也被稱作多藥耐藥的 金黃色葡萄球菌和耐苯唑西林的金黃色葡萄球菌（ORSA))對藥物的適當的易感性。
[0090] 抵抗常見細菌以及這種金黃色葡萄球菌的多西環素的最小抑制濃度（MIC)是相 對較低的，並且可以低達〇. 1 μ g/ml (對於金黃色葡萄球菌），允許抵抗常見骨汙染物的高 的體內效力。包括多西環素的四環素家族通過抑制翻譯來抑制細胞生長。其結合至30S核 糖體亞單位的16S部分並且防止氨醯基tRNA結合至核糖體的A位點。該結合本質上是可 逆的。如對其他四環素一樣，細菌可以通過以下不同機制對多西環素產生耐受性：四環素的 酶失活、外排（efflux)和核糖體保護。然而，對多西環素的耐受性比盤尼西林抗生素罕見 得多（much less frequent),如對於金黃色葡萄球菌證實的一樣，其中臨床上僅約10%的 分離的亞種對多西環素是耐受性的，相比之下，對盤尼西林為多於50%，且對慶大黴素為約 30-40% (Shaarei-Zedek Jerusalem Medical Center Database)〇
[0091] 多西環素以市售的藥物遞送產品ATR1DOX?被批准用於治療骨相關的感染。 該產品被表示為用作包括ATRIGEL?遞送系統的齦下的控制釋放產品，其是可生物吸收 的、包括36. 7%的聚（DL丙交酯）（PLA)的聚合物製劑。所構成的產品具有10%的多西環 素濃度。在與齦溝液接觸時，該液體產品凝固並且接下來允許持續7天的時段的控制釋放。
[0092] 因此，多西環素是有效的且高效力的廣譜抗生素。其高效力和金黃色葡萄球菌對 多西環素相對罕見的耐受性在治療或預防骨感染時是高度有益的。多西環素的整體安全性 以及臨床上治療骨相關的感染的經驗證明使用該有效力的抗生素作為本發明的醫療裝置 的首選。
[0093] 根據某些實施方式，在一個實施方式中，本發明的方法和組合物的抗生素劑是多 西環素。在另一個實施方式中，抗生素是疏水性四環素。疏水性四環素的非限制性實例是 6-去甲基-6-去氧四環素、6-亞甲基四環素、米諾環素（也被稱作7-二甲基氨基-6-去甲 基-6-去氧四環素）和13-苯基巰基-a-6-脫氧-四環素。在另一個實施方式中，抗生素 選自由多西環素、四環素和米諾環素組成的組。在另一個實施方式中，抗生素被整合至基質 組合物內。在另一個實施方式中，至少一種抗生素被整合至基質組合物內。在另一個實施 方式中，抗生素藥物的組合被整合至基質組合物內。
[0094] 在可選擇的實施方式中，抗生素選自由以下組成的組：阿莫西林、阿莫西林/克 拉布蘭酸、盤尼西林、甲硝噠唑、克林黴素、氯四環素、去甲四環素、氧四環素、阿米卡星、慶 大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布拉黴素、頭抱輕氣節、頭抱卩坐琳、頭抱氣 苄、頭孢黴素、頭孢匹林、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢替坦、頭 孢西丁、頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢呋辛、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他 啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、林可 黴素、醋竹桃黴素、巴氨西林、羥苄青黴素、氯唑西林、雙氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫 西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、西諾沙星、環丙沙星、依諾沙星、格雷沙星、左氧氟沙 星、洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、磺胺異惡唑、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺 胺甲惡唑、磺胺異惡唑、氯苯碸、氨曲南、桿菌肽、捲曲黴素、氯黴素、氯法齊明、粘桿菌素、粘 菌素、環絲氨酸、磷黴素、呋喃唑酮、烏洛託品、呋喃妥因、戊烷脒、利福布汀、利福平、壯觀黴 素、甲氧苄啶、葡糖醛酸三甲曲沙酯和萬古黴素。在另一個實施方式中，生物活性成分是防 腐藥物例如雙氯苯雙胍己烷。每種抗生素表示本發明的單獨的實施方式。根據某些實施方 式，本發明的醫療裝置包含塗覆有基質組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質組合物 在骨折部位提供抗生素劑或抗生素劑的組合的局部控制的延長釋放。
[0095] 骨移植:骨移植是替換缺少的骨的手術過程以便修復極其複雜、對患者造成明顯 的健康風險或不能正常癒合的骨折。骨通常具有完全再生的能力，但是需要非常小的骨折 空間或某種支架來實現。在1998年，在美國進行了略多於300, 000例骨移植過程。目前，該 數字在美國超過500, 000且在全世界近似220萬。這些過程的預估成本接近$25億/年。
[0096] 近似60 %的當前可用的骨移植替代物包括單獨的或與另一種材料組合的陶瓷。它 們包括硫酸鈣、生物活性玻璃和磷酸鈣。
[0097] 合成的骨空隙填料例如磷酸三鈣TCP可用於矯形外科手術中的多種適應症。合成 的骨空隙填料的應用造成移植的感染和排斥反應的小得多的風險，因為其機械性能比得上 骨。
[0098] 經釋放的抗生素的抗菌活性對骨空隙填料顆粒的骨傳導活性是輔助性的，並且預 防其潛在的排斥反應或被與局部骨感染相關的細菌早期吸收。
[0099] 本發明的醫療裝置由於其可再吸收的塗覆的骨移植替代物而可以以可預期的、長 期速率局部釋放抗生素。治療性抗生素水平可以被局部地保持在移植部位處，同時保持抗 生素劑的低的和非毒性全身水平。
[0100] 臨床前期的毒理學和牛物可相容件研究
[0101] 本發明的醫療裝置已在受感染的兔脛骨模型體內進行試驗。本發明的醫療裝置已 證實了在急性和慢性感染兩者中的高度有效性，並且示出相對非配製的游離藥物和全身性 抗生素的多次施用是顯著有利的。本發明的醫療裝置是使用安全，如在在臨床試驗期間所 評的。特別地，在用本發明的醫療裝置治療時觀察到血液學和/或血液化學參數無差異；通 過植入本發明的醫療裝置未產生全身性不利影響。
[0102] Gustilo開放件骨折分類
[0103] 本發明的方法對於治療開放性汙染/感染的骨折是有用的。根據某些典型的實施 方式，本發明的方法對於治療開放性長骨骨折是有用的。根據當前優選的實施方式，本發明 的方法對於治療被分類為Gustilo骨折II級、IIIa級和IIIb級的開放性長骨是有用的。
[0104] Gustilo開放性骨折分類是開放性骨折的最常用的分類系統。該系統利用能量的 量、軟組織損傷的程度和汙染的程度來確定骨折嚴重度。從I級發展到IIIC級意味著損傷 中包括較高程度的能量、較高的軟組織和骨破壞以及併發症的較高可能性。重要的是要認 識到，IIIC級骨折也意味著血管損傷。
[0105] I型：開放性骨折，清潔傷口，傷口長度〈1cm。
[0106] II型：開放性骨折，傷口長度>lcm，無大範圍的軟組織損傷、皮瓣、撕裂。
[0107] III型：開放性骨折，具有大範圍的軟組織裂傷、破壞、或損失或開放性節段骨折。 該類型該包括由農業損傷（farm injuries)造成的開放性骨折、需要血管修復的骨折、或治 療前已開放8小時的骨折。
[0108] IIIA型：111型骨折，儘管大範圍的軟組織裂傷或破壞但是還具有骨折骨的充足 的骨膜覆蓋。
[0109] IIIB型：111型骨折，具有大範圍的軟組織損失和骨膜剝離和骨破壞。通常與大量 汙染相關。將需要經常進行進一步軟組織覆蓋過程（即，游離皮瓣或旋轉皮瓣）。
[0110] IIIC型：111型骨折，與需要修復的動脈損傷相關，而不論軟組織損傷的程度如 何。
[0111] 根據某些實施方式，本發明的醫療裝置以每個單獨的骨折部位1-40克範圍的劑 量被施用。根據某些實施方式，本發明的醫療裝置以每個骨折部位5-20克範圍的劑量被施 用。應理解，取決於骨折的狀態，在本領域技術人員的判斷下對每個骨折可以應用較高或較 低劑量。繼將本發明的醫療裝置插入或植入骨折部位之後，塗覆的骨空隙填料隨著預定的、 延長的、控制的時間段將藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架通過在癒合過程期間再 吸收且被骨替換來支撐骨傳導性骨恢復。此外，其骨傳導性能將增強骨痂形成和骨癒合，同 時來自塗層製劑的抗菌藥物的控制的、延長釋放成功地根除或預防骨感染。經釋放的抗生 素的抗菌活性對骨空隙填料的骨傳導活性是輔助性的，並且預防其潛在的排斥反應或被與 局部骨感染相關的細菌早期吸收，並且預防汙染之後的急性或慢性骨感染的發展。
[0112] 根據某些實施方式，本發明的方法還包括在骨空隙部位應用或植入之前使醫療裝 置水合的步驟。根據某些實施方式，醫療裝置的水合通過使醫療裝置與水溶液混合來實現。 根據某些實施方式，水溶液包含鹽。根據另外的實施方式，水溶液包含抗生素劑，所述抗生 素劑可以與基質組合物內的抗生素劑相同或不同。根據又一些實施方式，水溶液包含誘發 或刺激骨生長的劑例如骨誘導因子、生長因子或其組合。根據另外的實施方式，水溶液包含 防腐劑、抗炎劑、非留族類抗炎劑或其組合。
[0113] 不希望受到任何理論或作用機制的束縛，與醫療裝置混合的水溶液擴散或滲透至 多孔的非塗覆的骨填料內。當水溶液進一步包含活性劑諸如例如抗生素劑時，滲透至多孔 的非塗覆的骨填料內的抗生素劑在將水合的醫療裝置施加至骨空隙部位之後不久就被釋 放，從而得到抗生素劑的立即或短期釋放。因此，本發明的裝置使抗生素劑的短期釋放以及 長期或延長釋放成為可能，由此提供了用於抗菌活性的有效手段。
[0114] 本發明的方法可以在僅一次手術過程中使受感染的骨的完全復原成為可能。因 此，本文中公開的方法可以顯著地減少骨癒合和康復的時間。根據某些實施方式，本發明的 方法還可以包括：可以繼首次手術幹預之後通過在骨折部位施加本發明的醫療裝置而進行 的衝洗和清創（I&D)以及骨折穩定的至少一些後續的手術步驟。本發明的方法對於治療開 放性骨折優於常規的骨移植技術，因為它們以僅一次手術過程、優選首次且唯一的手術過 程而可能無需多次手術的情況下使創傷後立即治療成為可能。應理解，取決於骨折的狀態， 在骨折部位可能需要包括本發明的醫療裝置的額外施用的額外治療。例如，取決於骨折的 狀態，在合格的醫生的決定下，可以在首次治療之後的任何時間在骨折部位進行本發明的 醫療裝置的第二次施加。
[0115] 以下實施例僅用於說明性目的而提供並且將被理解為對本發明的範圍是非限制 性的。 實施例
[0116] 實施例1 :磷脂醯昍鹼醯某鏈長度對來自塗覆有根據本發明的某@實施方式的某 質鉬合物的骨顆粒的多西環素的釋放諫率的影響：
[0117] 具有醯基鏈（分別是14、16和18個碳）僅相差2和4個碳的DMPC、DPPC或DSPC 任一的基質組合物的製品（preparation)在延長的、零級釋放階段的期間顯著影響了多西 環素的釋放速率（表1)。然而，醯基鏈的長度未顯著改變快速釋放階段的釋放曲線。作 為所使用的磷脂的減小的醯基鏈長度的函數，包埋的藥物的釋放速率存在清晰的線性增長 (R 2=O. 976)。用於僅DSPC(18:0)對比僅DMPC(14:0)的釋放的持續時間存在多於55%的 增長。一般而言，具有這些完全飽和的磷脂的混合物的基質組合物的製品遵循相同的趨勢， 但是有一些例外。在這點上，最值得注意的是DSPC與DPPC混合的強烈效果，其中甚至一小 部分的24摩爾％ DSPC影響釋放速率達到與該脂質的100%製劑相同的程度。
[0118] 表1 :基質製劑中的二飽和磷脂醯膽鹼醯基鏈長度對DOX的釋放速率的影響。
[0119]
【權利要求】
1. 一種醫療裝置，包含塗覆的骨填料顆粒，所述塗覆的骨填料顆粒塗覆有基質組合物， 所述基質組合物包含：（a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（C)具 有16-18個碳的脂肪酸部分的磷脂醯膽鹼的組合；和（e)抗生素劑。
2. 如權利要求1所述的醫療裝置，其中所述骨填料選自由異基因骨填料、異種骨填料、 合成骨填料及其組合組成的組。
3. 如權利要求2所述的醫療裝置，其中所述骨填料是合成骨填料。
4. 如權利要求3所述的醫療裝置，其中所述合成骨填料是磷酸三鈣（β -TCP)。
5. 如權利要求4所述的醫療裝置，其中所述β -TCP具有高至Imm的平均粒徑。
6. 如權利要求1所述的醫療裝置，其中所述塗覆的骨填料顆粒包含約80-90% (w/w) 之間的骨填料和約10-20% (w/w)之間的所述基質組合物。
7. 如權利要求1所述的醫療裝置，還包含非塗覆的骨填料顆粒。
8. 如權利要求7所述的醫療裝置，其中所述非塗覆的骨填料顆粒選自由自體骨、異基 因骨填料、異種骨填料、合成骨填料及其組合組成的組。
9. 如權利要求8所述的醫療裝置，其中所述非塗覆的骨填料顆粒是β -TCP。
10. 如權利要求8所述的醫療裝置，其中所述非塗覆的骨填料顆粒是自體骨。
11. 如權利要求7所述的醫療裝置，其中所述塗覆的骨顆粒和所述非塗覆的骨顆粒之 間的重量比在1:3-10:1之間。
12. 如權利要求11所述的醫療裝置，其中所述塗覆的骨顆粒和所述非塗覆的骨顆粒之 間的重量比為約1:1。
13. 如權利要求7所述的醫療裝置，其中所述抗生素劑以所述醫療裝置的總重量的 0.4-2% (w/w)存在。
14. 如權利要求24所述的醫療裝置，其中所述抗生素劑以所述醫療裝置的總重量的 0· 5-1 % (w/w)存在。
15. 如權利要求1-14中任一項所述的醫療裝置，其中所述抗生素劑是多西環素。
16. 如權利要求15所述的醫療裝置，包含（a) 90-95% (w/w)的β -TCP ; (b) 1. 0-2. 0% (w/w)的 PLGA ; (c) 0· 4-0. 8% (w/w)的膽固醇；（d) 2· 0-4. 0% (w/w)的 DPPC ; (e) 0· 7-1. 3% (w/w)的 DSPC :(:00.4-21% (w/w)的多西環素。
17. 如權利要求1-16中任一項所述的醫療裝置，其用於在需要骨生長的位置處植入。
18. -種生物可降解的基質組合物，包含：（a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚 酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個碳的脂肪酸部分的磷脂醯膽鹼的組合；和（e)抗生素劑。
19. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，其中所述抗生素劑是多西環素。
20. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，包含1-20% (w/w)之間的抗生素 劑。
21. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，其中所述生物可相容的聚酯是 PLGA0
22. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，包含10-30% (w/w)之間的生物 可降解的聚酯。
23. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，包含DPPC和DSPC的組合。
24. 如權利要求23所述的生物可降解的基質組合物，其中DPPC和DSPC之間的重量比 在約10:1和1:1之間。
25. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，其中磷脂醯膽鹼的組合的重量為 所述組合物的總重量的至少40 % (w/w)。
26. 如權利要求25所述的生物可降解的基質組合物，其中磷脂醯膽鹼的組合的重量為 所述組合物的總重量的50-70 % (w/w)之間。
27. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，包含5-15% (w/w)之間的膽固 醇。
28. 如權利要求18所述的生物可降解的基質組合物，包含：（a) 15-25% (w/w)的PLGA ; (b) 5-15% (w/w)的膽固醇；（c) 50-70% (w/w)的 DPPC 和 DSPC 的混合物，其中 DPPC 比 DSPC 的比在5:1和2:1之間，和（d)7-12% (w/w)的多西環素。
29. -種用於治療患者的方法，所述方法包括在需要骨生長的位置處植入包括塗覆的 骨填料顆粒的醫療裝置，所述塗覆的骨填料顆粒塗覆有基質組合物，所述基質組合物包含： (a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個碳的脂肪酸 部分的磷脂醯膽鹼的組合；和（e)抗生素劑。
30. 如權利要求29所述的方法，其中所述醫療裝置在需要骨生長的位置處提供所述抗 生素劑的局部延長釋放。
31. 如權利要求30所述的方法，其中所述需要骨生長的位置是骨空隙或骨缺損。
32. 如權利要求31所述的方法，其中所述骨空隙或骨缺損是骨折。
33. 如權利要求32所述的方法，其中骨折是開放性骨折。
34. 如權利要求33所述的方法，其中所述開放性骨折是開放性長骨骨折。
35. 如權利要求34所述的方法，其中所述開放性長骨骨折選自分類為Gustillo II級、 IIIa級、IIIb級和IIIc級的骨折。
36. 如權利要求29所述的方法，其中所述受治療者是人類。
37. 如權利要求29所述的方法，其中所述塗覆的骨空隙填料選自由異基因骨空隙填 料、異種骨空隙填料、合成骨空隙填料或其任意組合組成的組。
38. 如權利要求29所述的方法，其中所述抗生素劑是多西環素。
39. 如權利要求29所述的方法，其中所述醫療裝置還包含非塗覆的骨空隙填料。
40. 如權利要求39所述的方法，其中所述塗覆的骨空隙填料和所述非塗覆的骨空隙填 料之間的重量比在1:3和10:1之間。
41. 如權利要求27所述的方法，其中所述醫療裝置以每個骨空隙部位50克或更低的劑 量被施加。
42. 如權利要求39所述的方法，其中所述醫療裝置以每個骨空隙部位10-40克範圍內 的劑量被施加。
【文檔編號】A61P31/04GK104519834SQ201380040312
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年8月1日 優先權日:2012年8月2日
【發明者】諾姆·伊曼紐爾 申請人:波利皮得有限公司