一種鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備方法與流程
2023-05-01 12:02:21 1
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備方法。
背景技術：
鹽酸丙卡特羅，英文名procaterolhydrochloride，化學名稱5-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-8-羧基喹諾酮鹽酸鹽半水合物，分子式c16h22n2o3·hcl·1/2h20，分子量335.83，cas號62929-91-3，是一種中效β2腎上腺素受體激動劑，對支氣管平滑肌的β2腎上腺素受體有較高的選擇性，能夠舒張支氣管平滑肌，並具有一定的抗過敏作用和促進呼吸道纖毛運動作用，已被批准用于于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、伴有支氣管反應性增高的急性支氣管炎、慢阻肺等疾病的治療。關於鹽酸丙卡特羅單獨或聯合用於治療肺炎的臨床試驗也已顯示出良好的效果（仇麗華,厲娜.鹽酸氨溴索加鹽酸丙卡特羅治療小兒肺炎的臨床療效觀察[j].現代診斷與治療,2014,(5):1061-1062）。目前我國已批准四川大冢製藥有限公司等14家企業的鹽酸丙卡特羅及其藥物製劑產品上市。其藥物劑型多數為片劑，另外也存在膠囊劑和口服溶液劑型。鹽酸丙卡特羅顆粒劑目前僅有一家產品被批准上市（陳愛瑛,徐世芳,姜麗霞.高效液相色譜法測定鹽酸丙卡特羅滴丸含量及有關物質[j].中國醫院藥學雜誌,2007，27（05）：703-704.）。
鹽酸丙卡特羅屬於極微量給藥的藥物，每日給藥1～2次，兒童每次25μg，成人每次50μg。用藥劑量過少會導致缺乏藥效，用藥超量則可能導致心律不齊、心動過速、血壓降低、振顫、神經過敏、低鉀血症、高血糖等諸多不良反應。必要時需要通過洗胃等方法清除藥物，並需要根據不良反應症狀緊急處理。出現心律不齊等不良反應時，採用心得安等β阻滯劑會有一定改善效果，但可能使氣道阻力上升。因此，鹽酸丙卡特羅口服劑型的含量均一性問題是影響患者用藥安全的主要因素之一。良好的含量均一性，不僅有利於藥效的維持，也有利於降低不必要的毒副作用。
另一方面，哮喘發作往往具有急性發作的特點，且兒童和老年等體制較弱的患者相對較多。兒童用藥往往依從性較差，不僅需要在口服製劑經加入甜味劑等解決口味問題，還需要解決兒童用藥的卡喉問題，即口服固體製劑進入兒童口內後由於不能迅速吸水膨脹產生崩解和吸收，導致吞咽困難的問題。而老年患者由於唾液分泌減少，同樣存在這一問題。
另外，鹽酸丙卡特羅在水分和空氣的存在下容易氧化，因此噴霧吸入給藥不利於其藥物穩定性，目前國外正在研發其乾粉吸入劑以克服其易於氧化、有效期短的問題。製藥公司parke-davis/warner-lambert早在1984年已經研究了一種防止鹽酸丙卡特羅氧化的穩定劑，該穩定劑由一價金屬和月桂基硫酸銨的銨鹽組成，可在酸性環境下，提高鹽酸丙卡特羅的抗氧化能力，但該穩定劑迄今尚未投入商業應用，可能是由於其人體安全性問題或穩定效果尚不理想而被放棄（美國專利公開號us4616022a，申請人warner-lambertcompany，申請日1984年8月17日）。因此，如何通過改變藥物配方或製備工藝，提高鹽酸丙卡特羅的抗氧化能力和穩定性，是目前鹽酸丙卡特羅製劑技術亟待解決的問題之一。
針對上述技術問題，中國專利文獻cn105232470a公開了一種鹽酸丙卡特羅的顆粒劑及其製備方法。通過噴霧法分散法降低鹽酸丙卡特羅顆粒的粒徑（噴霧分散的粒子直徑一般為40～80μm）、通過了冷凍乾燥法使得鹽酸丙卡特羅顆粒內形成多孔解構，並在顆粒劑組方中加入較多的崩解劑和吸溼劑。該方法通過降低粒徑，提高製劑比表面積即能夠擴大藥物與水分的接觸面積，同時利用吸溼性輔料增強吸水能力，利用崩解劑和凍幹形成的多孔結構加速藥物顆粒的崩解溶解速度，從而能夠使藥物溶化時間縮短至8～14s，從而有效的解決了鹽酸丙卡特羅口服固體製劑的卡喉問題。於此同時，該技術方案通過配置藥物溶液後進行噴霧分散的方法，藉助溶液的均一穩定液相體系，提高了鹽酸丙卡特羅口服固體製劑的含量均一度。除中國專利文獻cn105232470a外，目前尚未見其他文獻公開關於鹽酸丙卡特羅顆粒劑相關的技術方案。
然而，cn105232470a的技術方案採用噴霧聯合冷凍乾燥的製備工藝雖能達到加速藥物溶解和提高固體顆粒含量均一度的目的，但該方法對生產設備性能要求高工藝穩定性和可重複性較差，生產耗能高，且冷淡乾燥設備需要氟利昂作為製冷劑，會造成環境汙染。另一方面，cn105232470a的技術方案採用了粘度較高的輔料，製備成粘稠液體然後進行噴霧分散粘稠液體容易堵塞口徑較小的噴霧口，而大口徑噴霧口則難以製備顆粒較小的顆粒劑，從而顯著降低鹽酸丙卡特羅顆粒的溶化速度。第三方面，冷到乾燥法製備的鹽酸丙卡特羅顆粒結構疏鬆，有利於快速吸水崩解，但脆性較高，極易破碎粒徑更細的粉末，造成顆粒粒徑差異過大，且需要加入大量潤滑劑才能確保藥物流動性，解決藥物難以從包裝中倒出的問題。第四方面，cn105232470a的技術方案使用了較多的吸溼性輔料，且顆粒比表面積較大，雖然有利於加速藥物在口中的溶化崩解，防止卡喉，但由於其吸溼性較強，容易吸潮發生潮解，導致藥物穩定性降低。
綜上所述，顆粒劑能夠降低固體製劑粒徑，提高鹽酸丙卡特羅溶化速度；藉助藥物溶液的噴霧分散可提高主藥在製劑中的含量均一度；通過藉助凍幹法和崩解劑、吸溼劑可進一步提高鹽酸丙卡特羅顆粒的溶化速度解決其口服固體製劑的卡喉問題。但目前鹽酸丙卡特羅顆粒劑仍存在穩定性低、吸溼性高、脆碎度高以及製備工藝對設備要求較高等問題，而吸溼性、脆碎度問題的解決往往會延長鹽酸丙卡特羅顆粒劑的溶化崩解速度，在技術上存在互相制約的難題。目前需要在解決鹽酸丙卡特羅顆粒卡喉問題、含量均一度問題的同時解決其穩定性低、吸溼性高、脆碎度高以及製備工藝對設備要求較高的問題。
技術實現要素：
針對現有技術中存在的上述複雜的技術問題，本發明的目的是提供一種新的鹽酸丙卡特羅顆粒劑。
為實現上述目的，本發明的技術方案如下：
一種鹽酸丙卡特羅顆粒劑，由鹽酸丙卡特羅和醫藥學上可接受的藥用輔料製成，其中所述
醫藥學上可接受的藥用輔料至少包括：乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氯化鈣和棕櫚醯天冬氨酸二乙酯。
優選的，所述鹽酸丙卡特羅顆粒劑中鹽酸丙卡特羅與乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氯化鈣和棕櫚醯天冬氨酸二乙酯的重量份比為：鹽酸丙卡特羅1～4重量份、乳糖12000～14000重量份、羥丙基甲基纖維素600～800重量份、交聯羧甲基纖維素鈉重量份400～700重量份、氯化鈣3900～5100重量份、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯1～5重量份。。
優選的，所述鹽酸丙卡特羅顆粒劑中鹽酸丙卡特羅與乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氯化鈣和棕櫚醯天冬氨酸二乙酯的重量份比為：鹽酸丙卡特羅2重量份、乳糖13970重量份、羥丙基甲基纖維素620重量份、交聯羧甲基纖維素鈉重量份550重量份、氯化鈣5080重量份、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯2重量份。
優選的，所述鹽酸丙卡特羅顆粒劑中鹽酸丙卡特羅與乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氯化鈣和棕櫚醯天冬氨酸二乙酯的重量份比為：鹽酸丙卡特羅3重量份、乳糖12650重量份、羥丙基甲基纖維素750重量份、交聯羧甲基纖維素鈉重量份650重量份、氯化鈣3940重量份、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯4重量份。
優選的，所述鹽酸丙卡特羅顆粒劑中鹽酸丙卡特羅與乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氯化鈣和棕櫚醯天冬氨酸二乙酯的重量份比為：鹽酸丙卡特羅2重量份、乳糖12800重量份、羥丙基甲基纖維素700重量份、交聯羧甲基纖維素鈉重量份600重量份、氯化鈣4500重量份、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯3重量份。
優選的，所述醫藥學上可接受的藥用輔料還包括矯味劑和著色劑。
本發明的另一方面還提供了一種上述鹽酸丙卡特羅顆粒劑的製備工藝，包括以下步驟：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過280目～400目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯
天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入3～6ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水，600～1000rpm攪拌0.15～0.45h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部
噴霧制粒，流化床霧化壓力1.8～2.4bar，進風溫度為74～92℃，進風速度86～107m3/h，蠕動泵噴液速度12～18ml/min，噴嘴口徑0.5～1.0mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為65～75℃流化乾燥1～3h，即得。
優選的，上述步驟1）中氯化鈣過300目篩；步驟2）中加水量為每1g粉末加入5ml水，攪拌速度為800～900rpm，攪拌時間為0.3h；步驟3）中流化床霧化壓力為2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度為95m3/h，蠕動泵噴液速度為15ml/min，噴嘴口徑為0.7mm；步驟4）中進風溫度為70℃，乾燥時間為1.5h。
本發明的技術方案中所述的乳糖cas號為10039-26-6，其質量標準記載於2015年中國藥典四部；本發明的技術方案中所述的羥丙基甲基纖維素英文名為hypromellose，也稱羥丙甲纖維素，cas號為9004-65-3,其質量標準記載於2015年中國藥典四部；本發明的技術方案中所述的交聯羧甲基纖維素鈉cas號為74811-65-7，其質量標準記載於2015年中國藥典四部；本發明的技術方案中所述的氯化鈣在片劑、顆粒劑等固體劑型中常用作填充劑，其質量標準記載於2015年中國藥典四部；本發明的技術方案中所述的棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，cas號為3397-14-6，屬於表面活性劑，這是本領域技術人員所公知的。
本發明的申請人在實驗中出乎預料的發現，棕櫚醯天冬氨酸二乙酯能夠顯著促進鹽酸丙卡特羅顆粒劑的溶化和崩解，在較大粒徑下仍能夠較好的解決鹽酸丙卡特羅顆粒劑的卡喉問題；採用一定粒徑的氯化鈣粉末作為母粒，將丙卡特羅與填充劑、粘合劑、崩解劑製備混懸液，噴霧流化法噴至氯化鈣母粒表面製備的鹽酸丙卡特羅顆粒劑既具有較好的含量均一性，也具有較好的流動性、較低的脆碎度和較低的吸溼性，所製備的鹽酸丙卡特羅顆粒劑的製劑穩定性和主藥鹽酸丙卡特羅的穩定性均較高。且所採用的製備工藝可實現一步制粒，步驟簡單、耗能較低、對設備要求相對較低，適用於大規模工業生產。此外，本發明的鹽酸丙卡特羅顆粒劑輔料用量顯著少於現有技術的鹽酸丙卡特羅顆粒劑，仍能達到所需的含量均一度。
具體實施方式
以下結合具體實施例詳細的解釋本發明，該實施例僅用於解釋本發明的技術方案，不能理解為限定本發明的保護範圍。
實施例1鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備工藝
組方：鹽酸丙卡特羅2g、乳糖13970g、羥丙基甲基纖維素620g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份550g、氯化鈣5080g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯2g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水900rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
實施例2鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備工藝
組方：鹽酸丙卡特羅3g、乳糖12650g、羥丙基甲基纖維素750g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份650g、氯化鈣3940g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯4g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水850rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
實施例3鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備工藝
組方：鹽酸丙卡特羅2g、乳糖12800g、羥丙基甲基纖維素700g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份600g、氯化鈣4500g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯3g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水800rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
實施例4鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備工藝
組方：鹽酸丙卡特羅4g、乳糖12050g、羥丙基甲基纖維素610g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份410g、氯化鈣4900g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯1g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水800rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
實施例5鹽酸丙卡特羅顆粒劑及其製備工藝
組方：鹽酸丙卡特羅1g、乳糖13528g、羥丙基甲基纖維素790g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份680g、氯化鈣5000g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯1g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水820rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
實施例6鹽酸丙卡特羅顆粒劑的製劑學考察
分別以實施例1-5製備的顆粒劑為考察對象。為考察不同組方及製備工藝對鹽酸丙卡特羅顆粒劑製劑學特徵的影響，特製備一下對比例：
對比例1(採用專利文獻cn105232470a實施例1的組方及製備工藝製備):
組方：鹽酸丙卡特羅2g、乳糖12000g、甘露醇24000g、果糖720g、海藻糖640g、麥芽糊精2400g、微粉矽膠8g、黃原膠160g、聚維酮k3040g。
製備工藝：上述原、輔料，加水320l溶解，噴霧冷凍乾燥，噴嘴口徑1.5mm，霧化壓力0.2mpa，初始冷凍溫度-45℃，真空度7pa，低溫升華乾燥8小時，即得。
對比例2:組方（同實施例1）：鹽酸丙卡特羅2g、乳糖13970g、羥丙基甲基纖維素620g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份550g、氯化鈣5080g、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯2g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過500目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、棕櫚醯天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入8ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水1200rpm攪拌0.5h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.0bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
對比例3:組方(無棕櫚醯天冬氨酸二乙酯)：鹽酸丙卡特羅1g、乳糖14000g、羥丙基甲基纖維素800g、交聯羧甲基纖維素鈉重量份700g、氯化鈣5000g。
製備工藝：
1）取處方量氯化鈣粉碎，過300目篩，得氯化鈣細粉備用；
2）取處方量鹽酸丙卡特羅、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入滅菌注射用水900rpm攪拌0.3h得混懸液；
3）以步驟1）所得氯化鈣細粉為賦形劑，步驟2）所得混懸液為噴液，採用流化床頂部噴霧制粒，流化床霧化壓力2.1bar，進風溫度為82℃，進風速度95m3/h，蠕動泵噴液速度15ml/min，噴嘴口徑0.7mm；
4）噴液噴完後，調整進風溫度為70℃流化乾燥1.5h，即得。
製劑學考察的項目及結果如下：
（1）粒度和粒度分布考察：
分別取實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒劑，通過雷射粒度分析儀測定
各組顆粒劑樣品的平均粒徑、中位粒徑、峰值粒徑、d10（粒徑小於它的顆粒佔顆粒總數的10%）、d90（粒徑小於它的顆粒佔顆粒總數的90%）等相關參數。結果見下表：
由上表可見，對比例1製備的顆粒劑平均粒徑最小，有利於快速溶解分散，但粒度分布差異最大。對比例2的顆粒劑平均粒徑高於實施例1，由於對比例2組方與實施例1相同但製備工藝不同，因此工藝差異可能是造成其粒徑不同的原因。對比例3製備的顆粒劑平均粒徑與實施例3、4相近，且粒度分布差異與實施例1-5無顯著差異，說明去掉組方中棕櫚醯天冬氨酸二乙酯對顆粒劑粒度分布及平均粒徑無顯著影響。
實施例1-5製備的顆粒劑粒徑相對於對比例1較大，但粒徑分布差異較小。說明本發明的鹽酸丙卡特羅顆粒劑處方及製備方法具有粒度差異小的優點。
（2）溶散時限考察：
電熱恆溫水浴鍋製備37℃溫水用以模擬口腔環境，分別取實施例1-5以及對比例1-3製備的
鹽酸丙卡特羅顆粒劑各0.5g，按照每g微粒加入5ml37℃水的比例滴加水，在30秒內滴完。自滴加完畢開始計時，計量顆粒劑完全溶散所需的時間。結果見下表。
由上表可見，實施例1-5製備的顆粒劑溶散時限均低於9秒，短於對比例1的顆粒劑所需的溶散時間，對比例3的顆粒劑溶散時限超過29秒，遠高於實施例1-5及對比例1和2的顆粒劑所需的溶散時間，表明棕櫚醯天冬氨酸二乙酯對鹽酸丙卡特羅顆粒劑的溶化崩解具有顯著促進作用。對比例2的顆粒劑所需的溶散時間高於實施例1-5，低於對比例3說明製備工藝差異也會影響顆粒劑溶散時間。結合粒度和粒度分布考察結果可見，棕櫚醯天冬氨酸二乙酯對較大的鹽酸丙卡特羅顆粒（平均粒徑超過100μm）仍具有顯著的促溶散作用。
（3）含量均一度考察：
採用中國部頒標準ws1-(x-114)-96z公布的高效液相色譜法測定顆粒劑中鹽酸丙卡特羅的含量。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以磷酸二氫鈉溶液(磷酸二氫鈉11.04g，用水溶解並稀釋至1000ml，用磷酸調節ph值3.10±0.05)－甲醇(83:17)為流動相；檢測波長為259nm。
分別取實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒各6批，每批10g；高效液相色譜
法測定每批樣品的鹽酸丙卡特羅含量，並計算其相對標準偏差。結果見下表。
由上表可見，對比例2製備的顆粒劑含量均一度的相對標準偏差（%）高於2.0%，均一性較差；實施例1-5製備的顆粒劑中鹽酸丙卡特羅含量的相對標準偏差（%）均低於1.5%，且低於對比例1的顆粒劑，說明實施例1-5製備的顆粒劑含量均一度高於對比例1、2。
對比例2的顆粒劑含量均一度低於實施例1-5製備的顆粒劑，說明製備工藝差異對含量均一度有顯著影響；對比例3的顆粒劑含量均一度與實施例1-5製備的顆粒劑相似，說明棕櫚醯天冬氨酸二乙酯對鹽酸丙卡特羅顆粒劑的含量均一度無顯著影響。
（4）吸溼性考察：
精密稱取實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒各10g，分別置於乾燥錐形瓶中，再次精密稱取樣品+錐形瓶的總重量，然後放入恆溫恆溼箱，設定溫度25℃，溼度75%，開口放置168h後精確測定樣品+錐形瓶的總重量,計算吸溼百分率。
吸溼百分率(%)=[（吸溼後樣品與錐形瓶的總重量-吸溼前樣品與錐形瓶的總重量）/吸溼前樣品顆粒重量]×100%。各組顆粒劑的吸溼率結果見下表。
由上表可見，實施例1-5及對比例2製備的顆粒劑168h後吸溼率顯著低於對比例1和對比例3，說明本發明的顆粒劑組方就有吸溼率低的優點。
（5）流動性考察：
分別取實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒劑，採用bt-1000粉體特性綜合測試儀分別測試實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒樣品的休止角、平板角、松裝密度、振實密度、分散度，得樣品的carr’s流動性指數，評價其流動性。結果見下表：
由上表可見，實施例1-5製備的顆粒劑carr’s流動性指數均高於對比例1，說明本發明的顆粒劑組方及其製備工藝所值得的顆粒劑流動性優於對比例1。
（6）脆碎度考察：
分別取實施例1-5以及對比例1-3製備的鹽酸丙卡特羅顆粒劑，過300目篩後稱重，分別
放入脆碎度測試儀，加入直徑為7mm的玻璃珠旋轉100次，收集樣品，再次過300目篩後稱重。計算顆粒失重百分率。顆粒失重百分率=[（脆碎前稱重-脆碎後稱重）/脆碎前稱重]×100%。各組顆粒劑的失重百分率結果見下表。
由上表可見，實施例1-5製備的顆粒劑脆碎度均顯著低於對比例1。
綜合考慮，粒度分布、溶散時限、含量均一度、吸溼性、流動性及脆碎度等製劑學指標可見，實施例1-5製備的顆粒劑製劑學指標顯著優於對比例1-3的顆粒劑。
實施例7鹽酸丙卡特羅顆粒劑的安全性研究
去雄性sd大鼠30隻，體重300～400g，隨機分為5組，每組6隻，分別灌胃給予實施例1、2、4、5及對比例製備的顆粒劑（水溶液），按照鹽酸丙卡特羅計算，給藥劑量為1mg/kg/day（sd大鼠口服鹽酸丙卡特羅的最大安全劑量為1mg/kg/day），每日給藥1次，連續給藥30天。每日觀察大鼠活動狀態、毛色、大小便、呼吸、鼻腔及尿道等腔道分泌物。末次給藥後24h處死大鼠，取心、肝、脾、肺、腎、胰腺、腦組織，10%甲醛固定，梯度乙醇脫水，石蠟包埋，且4μm薄片，he染色後光學顯微鏡下觀察各組大鼠器官病理改變情況。
各組大鼠活動狀態、毛色、大小便、呼吸、鼻腔及尿道等腔道分泌肉眼觀察未見異常，大鼠組織病理觀察，均未見明顯病理改變。結果表明，本發明的鹽酸丙卡特羅顆粒劑口服安全性良好。除鹽酸丙卡特羅外，顆粒劑中其他輔料在實驗劑量下（sd大鼠口服鹽酸丙卡特羅的最大安全劑量為1mg/kg/day）具有良好的安全性。