一種6a‑甲基氫化可的松的製備方法與流程
2023-04-30 19:13:53
本發明屬於甾體激素藥物及其中間體的製備工藝技術，具體涉及一種甲基潑尼松龍的關鍵中間體6a-甲基氫化可的松的製備方法。
背景技術：
甲基潑尼松龍(分子式C22H32O5)，化學名為6a-甲基-11b，17a，21-三羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一種第二代甾體糖皮質激素藥物。在臨床上主要用於原發及繼發性腎上皮質功能減退、風溼病、天胞瘡、急性支氣管哮喘、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡、休克、兒童急性白血病、腫瘤引起的高鈣血症等許多疾病的治療，副作用低，效果好，市場前景廣闊。6a-甲基氫化可的松是生產甲基潑尼松龍的關鍵中間體，將其以DDQ1位脫氫或其他方法1位脫氫即得到甲基潑尼松龍。
6a-甲基潑尼松龍的傳統生產方法是，以薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經六步化學反應，一步微生物發酵，再經三步化學反應獲得的重要激素藥物中間體21去氧可的松為原料，經3位烯醚化、6位次甲基化、6位氫化、3，20位縮酮保護、11位還原、脫保護等六步反應，製得關鍵中間體P6，P6經上碘、置換兩步反應，製得6a-甲基氫化可的松，其工藝路線見附圖1。其合成路線長，合成總收率低，而且其中薯蕷皂素的提取及其後多步合成化學反應產生廢水較多，且不易處理，易汙染環境。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而種植薯蕷植物因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、黴氧的生產成本成倍增長，致使6-甲基氫化可的松及甲基潑尼松龍的生產成本成倍增長，業已對甲基潑尼松龍的全球市場產生了重大影響。
技術實現要素：
本發明的目的是提供以氫化可的松為原料，經三步反應合成6-甲基氫化可的松的製備方法，大幅提高合成總收率，顯著降低其生產成本，避免6a-甲基氫化可的松傳統生產工藝中生產原料貴、汙水處理難、工藝操作複雜，生產成本高等諸多缺陷。
本發明的技術方案是：6a-甲基氫化可的松的製備方法，採用由4-雄烯二酮（簡稱4AD）製備的氫化可的松為原料，經3位醚化，6位次甲基化，氫化，三步反應合成6a-甲基氫化可的松，即：
A、合成醚化物，用由4AD製備的氫化可的松，在有機溶劑中與原甲酸三乙酯酸催化反應，得醚化物：3-乙烯醚化氫化可的松；
B、合成次甲基物，將醚化物在有機溶劑中跟N-甲基苯胺與甲醛發生滿裡希反應，得次甲基物：6-次甲基氫化可的松；
C、合成6a-甲基氫化可的松，將次甲基物在有機溶劑中進行催化氫化反應，得6a-甲基氫化可的松。
進一步地，一種6a-甲基氫化可的松製備方法，具體操作步驟如下：
A、合成醚化物：是將氫化可的松溶解於有機溶劑中，於40-70℃下加入原甲酸三乙酯，強酸催化下反應6～8小時，TLC確認反應終點，反應完後，加鹼中和，回收有機溶劑，然後以乙醇水溶液結晶，乾燥得醚化物：3-乙醚基烯醇式氫化可的松，HPLC含量97.0-99.0%，重量收率100-105%；
B、合成次甲基物：是將上述醚化物溶入有機溶劑中，加入N-甲基苯胺和37%的甲醛水溶液，攪拌，再加入酸催化劑，保溫於25～30℃反應1-2小時，再保溫於50-70℃繼續反應1-1.5小時，TLC確認反應終點，反應完後，加入適量的鹼調pH7-8，減壓濃縮有機溶劑至幹，然後加入甲醇，攪拌，降溫至0-10℃，再慢慢滴加濃鹽酸，加完後保溫於20-30℃繼續反應16-18小時，TLC確認反應終點，反應完後，減壓濃縮約80%的甲醇，冷卻，加入相當於醚化物3-4倍的自來水，攪拌析晶2-3小時，離心，洗滌，洗液與濾液減壓回收有機溶劑後排入廢水處理池，濾餅70℃以下乾燥，得次甲基物粗品，HPLC含量96.0-97.5%，重量收率100-105%；粗品經C4以下低碳醇水溶液重結晶，得次甲基物精品，HPLC含量99.0%以上，精製重量收率80-85%，本步重量總收率82-85%；
C、合成6a-甲基氫化可的松： 是將上述次甲基物溶入有機溶劑中，加入鈀炭催化劑，氮氣置換後，保溫於45-65℃下，慢慢加入環己烯，0.5-1.0小時內加完，加完後再在45-65℃下保溫反應1.5-2小時，HPLC確認反應終點，反應完後，立即濾除鈀炭，降溫至25-30℃，慢慢滴加6N濃酸，0.5-1.0小時內滴完，然後再保溫於45-65℃繼續轉位反應1.5-2小時，HPLC確認反應終點，反應完後，加入10%燒鹼溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的有機溶劑後，冷卻降溫至10-25℃，加入相當所投次甲基物物2倍的自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時，離心，洗滌，洗液與濾液排入廢水處理池，濾餅100℃以下乾燥，得6a-甲基氫化可的松粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得6a-甲基氫化可的松精品，HPLC含量99.0%以上，精製重量收率85-90%，本步重量總收率70-75%；三步合成6a-甲基氫化可的松的總收率60-65%。
上述6a-甲基氫化可的松製備方法，進一步說明如下：
A、醚化物合成中所述有機溶劑，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇，酸催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸，或醋酸、對甲苯磺酸、草酸；中和所用弱鹼包括碳酸鈉或吡啶，反應溫度20～70℃；反應物的重量配比是，氫化可的松：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.5～1.0g: 0.01～0.05g；反應物與溶劑間的配比是，氫化可的松：有機溶劑=1g：4～8ml；
B、次甲基物合成中所述有機溶劑包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃、二氧六環、C4以下低碳醇或它們的混合物，滿裡希反應所用的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸、對甲苯磺酸、草酸；中和所用鹼包括吡啶或三乙胺，滿裡希反應的反應溫度10～40℃，滿裡希反應物的重量配比是，醚化物：N-甲基苯胺：甲醛：酸=1g：0.5～1.0ml:2.0～2.6ml: 0.01～0.05g；反應物與溶劑間的配比是，醚化物：有機溶劑=1g：5～15ml，水解反應溫度10-40℃，水解反應的各物料配比是醚化物：甲醇：酸=1g：5～10ml: 1.2～1.5g；
C、6a-甲基氫化可的松合成中所述有機溶劑包括：甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、DMF、冰醋酸、C4以下低碳醇；氫化反應催化劑是鈀炭或活性鎳；反應溫度是45-65℃；轉位反應的酸包括硫酸、鹽酸，反應溫度為10-40℃；氫化反應物間的重量配比是，次甲基物：氫化試劑：催化劑=1g：1.5～2.5ml：0.1-0.3g，氫化反應反應物與溶劑間的配比是：次甲基物：有機溶劑=1g：3-5ml，水解反應所需酸的配比是：次甲基物：酸=1g：2-4ml。
該6a-甲基氫化可的松製備方法的優先方法是：
醚化物合成中所述有機溶劑是乙醇；酸催化劑用對甲苯磺酸；中和反應溫度40～50℃，反應物的重量配比是，氫化可的松：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.8g：0.02g；
次甲基物合成中所述有機溶劑是二氯甲烷或乙醇；滿裡希反應所用的酸是對甲苯磺
酸，反應溫度25～30℃；滿裡希反應物的重量配比是，醚化物：N-甲基苯胺：甲醛：酸=1g：0.8ml：2.2ml：0.02g；反應物與溶劑間的配比是1g::8～10ml；水解反應溫度20-25℃；甲醇：酸=1g：8ml：1.25g；
6a-甲基氫化可的松合成中所述有機溶劑是乙醇，氫化反應溫度是55-60℃；轉位反應的酸是鹽酸，反應溫度是20-25℃；次甲基物：氫化試劑：催化劑=1g：2ml：0.2g；反應物與溶劑間的配比是，次甲基物：有機溶劑=1g：4ml；次甲基物：酸=1g：3ml。
本發明的有益效果是：以4AD製備的氫化可的松為原料，經3位醚化，6位次甲基化，氫化等三步反應合成6a-甲基氫化可的松，相對以薯蕷皂素加工獲得的黴脫物作原料的傳統方法，本發明工藝具有原料來源廣泛，工藝經濟環保，生產操作簡便，合成路線短，產品收率高等諸多優點；以本法生產6a-甲基氫化可的松，生產成本比傳統方法降低40-50%；生產中使用的溶劑可回收循環套用，易實施工業化生產。
附圖說明
圖1是傳統方法6a-甲基氫化可的松的合成路線圖；
圖2是本發明6a-甲基氫化可的松的合成路線圖。
具體實施方式
為了更方便地說明本發明的要點與精神，下面舉例予以說明：
實施例一：
A、醚化物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 氫化可的松、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g對甲苯磺酸，保溫於40-45度攪拌反應6～8小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入3ml 吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然後減壓回收90-95%的有機溶劑，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，將體系冷卻到-5-0度，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑，濾餅70度以下烘乾，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。
B、次甲基物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml乙醇、50ml二氯甲烷，溶解後加入2g對甲苯磺酸與50ml乙醇的溶液 ，然後再加入70mlN-甲基苯胺與200ml 37%的甲醛溶液，升溫至25-30度保溫攪拌反應1.5～2.0小時，再在50-55度繼續反應1.0-1.5小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入4ml三乙胺中和至PH7-8，然後減壓濃縮，回收90-95%的有機溶劑。殘夜加800ml甲醇，降溫至0-5度，滴加40ml 36%的濃鹽酸，使其慢慢全溶，然後保溫於20-25度反應16-18小時，TLC確認反應終點，反應完後，減壓回收約650ml甲醇，然後冷卻，加入300ml純淨水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，濾餅用少量 50%的甲醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅70度以下烘乾，得次甲基物粗品102.8g，HPLC含量97.2%，粗品用95%的乙醇重結晶，得次甲基物精品84.5g，HPLC含量99.2%，重量總收率84.5%。
C：6a-甲基氫化可的松的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml乙醇，溶解後加入20g 5%的鈀碳，氮氣置換後保溫45-50度慢慢滴加200ml環己烯，約0.5小時滴完，然後升溫至55-60度繼續保溫攪拌反應1.5～2小時，TLC檢測反應終點，反應完後，放空，趁熱氮氣壓濾，50ml乙醇洗滌，濾餅送廠家回收；洗液和濾液合併，降溫至25-30度，慢慢滴加240ml 6N鹽酸，約0.5-1.0小時內滴完，然後再保溫於45-50度繼續轉位反應1.5-2.0小時，HPLC確認反應終點，反應完後，加入10%的燒鹼溶液中和至PH6.5-7.5，減壓濃縮90-95%的乙醇，降溫至20-25度，加入200ml自來水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，洗滌，濾液與洗液濃縮回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅100度以下烘乾，得6a-甲基氫化可的松粗品82.5g，HPLC含量98.3%，重量總收率82.5%；將上述6-甲基氫化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重結晶，得6a-甲基氫化可的松精品72.8g，HPLC含量99.3%，本步重量總收率72.8%。
實例二
A、 醚化物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 氫化可的松、200ml氯仿、80ml原甲酸三乙酯、2g濃硫酸，保溫於40-45度攪拌反應6～8小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入3ml 吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然後減壓回收90-95%的有機溶劑，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，將體系冷卻到-5-0度，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑，濾餅70度以下烘乾，得醚化物101.2g，HPLC含量99.0%，重量收率101.2%。
B、次甲基物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml四氫呋喃、50ml三氯甲烷，溶解後加入2g濃硫酸與50ml四氫呋喃的溶液 ，然後再加入70mlN-甲基苯胺與200ml 37%的甲醛溶液，升溫至25-30度保溫攪拌反應1.5～2.0小時，再在50-55度繼續反應1.0-1.5小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入6ml吡啶中和至PH7-8，然後減壓濃縮，回收90-95%的有機溶劑。殘夜加800ml甲醇，降溫至0-5度，滴加40ml 36%的濃鹽酸，使其慢慢全溶，然後保溫於20-25度反應16-18小時，TLC確認反應終點，反應完後，減壓回收約650ml甲醇，然後冷卻，加入300ml純淨水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，濾餅用少量 50%的甲醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅70度以下烘乾，得次甲基物粗品101.2g，HPLC含量97.5%，粗品用95%的乙醇重結晶，得次甲基物精品82.6g，HPLC含量99.4%，重量總收率82.6%。
C、6a-甲基氫化可的松的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml氯仿，溶解後加入20g 5%的鈀碳，氮氣置換後保溫45-50度慢慢滴加200ml環己烯，約0.5小時滴完，然後升溫至55-60度繼續保溫攪拌反應1.5～2小時，TLC檢測反應終點，反應完後，放空，趁熱氮氣壓濾，50ml氯仿洗滌，濾餅送廠家回收；洗液和濾液合併，降溫至25-30度，慢慢滴加240ml 6N鹽酸，約0.5-1.0小時內滴完，然後再保溫於45-50度繼續轉位反應1.5-2.0小時，HPLC確認反應終點，反應完後，加入10%的燒鹼溶液中和至PH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的氯仿，降溫至20-25度，加入200ml自來水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，洗滌，濾液與洗液濃縮回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅100度以下烘乾，得6a-甲基氫化可的松粗品81.5g，HPLC含量98.5%，重量總收率81.5%；將上述6a-甲基氫化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重結晶，得6a-甲基氫化可的松精品70.8g，HPLC含量99.5%，本步重量總收率70.8%。
實施例三
A、 醚化物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 氫化可的松、200ml甲苯、80ml原甲酸三乙酯、2gHCl與20ml乙醇的混合溶液，保溫於40-45度攪拌反應6～8小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入3ml 吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然後減壓回收90-95%的有機溶劑，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，將體系冷卻到-5-0度，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑，濾餅70度以下烘乾，得醚化物100.8g，HPLC含量99.5%，重量收率100.8%。
B、次甲基物的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml甲苯、50ml三氯甲烷，溶解後加入2g對甲苯磺酸與50ml甲苯的混合溶液 ，然後再加入70mlN-甲基苯胺與200ml 37%的甲醛溶液，升溫至25-30度保溫攪拌反應1.5～2.0小時，再在50-55度繼續反應1.0-1.5小時，TLC檢測反應終點，反應完後，加入4ml三乙胺中和至PH7-8，然後減壓濃縮，回收90-95%的有機溶劑。殘夜加800ml甲醇，降溫至0-5度，滴加40ml 36%的濃鹽酸，使其慢慢全溶，然後保溫於20-25度反應16-18小時，TLC確認反應終點，反應完後，減壓回收約650ml甲醇，然後冷卻，加入300ml純淨水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，濾餅用少量 50%的甲醇水溶液洗滌，洗液和濾液合併，回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅70度以下烘乾，得次甲基物粗品100.8g，HPLC含量98.5%，粗品用95%的乙醇重結晶，得次甲基物精品82.2g，HPLC含量99.6%，重量總收率82.2%。
C、6a-甲基氫化可的松的製備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml乙酸乙酯，溶解後加入20g 5%的鈀碳，氮氣置換後保溫45-50度慢慢滴加200ml環己烯，約0.5小時滴完，然後升溫至55-60度繼續保溫攪拌反應1.5～2小時，TLC檢測反應終點，反應完後，放空，趁熱氮氣壓濾，50ml乙酸乙酯洗滌，濾餅送廠家回收；洗液和濾液合併，降溫至25-30度，慢慢滴加240ml 6N鹽酸，約0.5-1.0小時內滴完，然後再保溫於45-50度繼續轉位反應1.5-2.0小時，HPLC確認反應終點，反應完後，加入10%的燒鹼溶液中和至PH6.5-7.5，減壓濃縮90-95%的乙酸乙酯，降溫至20-25度，加入200ml自來水，再將體系降溫至5-10度，攪拌析晶2-3小時，過濾，洗滌，濾液與洗液濃縮回收溶劑後排入廢水處理池，濾餅100度以下烘乾，得6a-甲基氫化可的松粗品84.2g，HPLC含量98.5%，重量總收率84.2%；將上述6-甲基氫化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重結晶，得6a-甲基氫化可的松精品74.0g，HPLC含量99.5%，本步重量總收率74.0%。