阿侖膦酸鹽製劑、其製備方法和使用方法

2023-05-01 05:14:01

專利名稱：阿侖膦酸鹽製劑、其製備方法和使用方法
技術領域：
本發明涉及含有阿侖膦酸(alendronic acid)或其可藥用鹽的液體口服劑型、所 述液體劑型的製備方法以及其用途。
背景技術：
二磷酸阿侖膦酸(4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸)以及其鹽可用作破骨細 胞介導骨重吸收的抑制劑。這些藥劑可用於治療骨病，特別是用於預防骨病(例如骨質疏 松症)中的骨重吸收。阿侖膦酸鈉的液體口服劑型已知由Brermer等人公開於美國專利5，462，932中。 正如美國專利5，462，932所公開的，緩衝劑(例如檸檬酸鹽)是維持溶液pH至2_8所必 需的。此外，所公開的製劑需要防止形成不溶性阿侖膦酸鹽絡合物並從所述水性介質中沉 澱出來所必需的絡合劑「 [a]絡合劑的存在用於防止阿侖膦酸鹽通過與所溶解的金屬離 子(例如鈣、鎂、鐵、鋁、鋇)進行金屬絡合而生成沉澱，所述金屬離子可從玻璃容器或橡膠 塞滲出或者存在於普通自來水中。所述試劑作為阿侖膦酸鹽的競爭性絡合劑並且產生可 溶性金屬絡合物，而阿侖膦酸鹽通常生成不溶性金屬絡合物。絡合劑包括檸檬酸鹽緩衝劑 (作為緩衝劑/絡合劑)或EDTA[乙二胺四乙酸]。當使用EDTA時，其用量為組合物重量 的0. 005至0. 1 %，每份(按重量計)阿侖膦酸鹽使用0. 005至2份EDTA，並且優選為組合 物重量的約0. 01%。優選單獨使用檸檬酸鹽緩衝劑。」因此，本領域中存在對阿侖膦酸鹽的其它穩定液體口服劑型的需求。

發明內容
在一個實施方案中，用於口服施用的溶液組合物包含阿侖膦酸鹽、去離子水、甜味 劑以及防腐劑；其中所述溶液組合物的PH為約5. 5至約7. 5 ；並且其中所述溶液組合物不 含與多價金屬離子絡合的試劑或者不含緩衝劑。在另一個實施方案中，製備用於口服施用的溶液組合物的方法包括合併阿侖膦 酸鹽、去離子水、甜味劑和防腐劑以形成混合物；任選地通過加入PH調節劑來調節混合物 的PH以形成pH為約5. 5至約7. 5的溶液組合物；其中所述溶液組合物不含與多價金屬離 子絡合的試劑或者不含緩衝劑。在又一個實施方案中，治療有此需求的患者中骨質疏鬆症的方法包括向所述患者 施用本文所述的溶液組合物。在又一個實施方案中，治療患者的方法包括向需要阿侖膦酸鹽治療的患者施用本 文所述的溶液組合物，其中施用所述組合物以治療或預防女性或男性中的骨質疏鬆症，維
4持骨量，降低骨折風險，增加骨質疏鬆症男性的骨量，治療男性或女性中糖皮質激素誘導的 骨質疏鬆症或者由其它藥物治療的副作用導致的骨丟失，治療男性或女性中的佩吉特病 (Paget' sdisease)，治療骨折、骨關節炎、骨鈣質缺乏症、骨軟化症、由多發性骨髓瘤以及其 他形式癌症導致的骨丟失以及與年齡相關的骨量丟失。通過本文提供的對本發明的描述，本發明的這些和其它優點以及其它發明特徵將 變得顯而易見。發明詳述出乎意料地發現，可以不使用絡合劑或緩衝劑來製備阿侖膦酸鹽的穩定水溶液組 合物以防止不希望的阿侖膦酸鹽沉澱。本文公開的劑型為不會形成阿侖膦酸鹽沉澱的穩定 水性組合物。已發現可對幾個因素進行控制以提供穩定的阿侖膦酸鹽水溶液在製備過程 中使用純化(去離子)水，調節溶液的PH為約5. 5至約7. 5以及將組合物暴露於基於金屬 的生產設備的時間降到最少。本文公開的水溶液組合物包含作為活性劑的阿侖膦酸或其可藥用鹽。術語「活性 劑」旨在包括游離化合物或鹽的溶劑化物(包括水合物)，晶體和非晶體形式以及各種多晶 型物。除非另外指明，否則本文所用的術語「活性劑」指阿侖膦酸或其可藥用鹽。例如，活 性劑可包括所述化合物和其可藥用鹽的所有光學異構體，其為單獨的或者組合的。「可藥用鹽」包括所公開化合物的衍生物，其中通過製備其加成鹽來修飾母體化合 物，並且還指這些鹽的可藥用溶劑化物，包括水合物。可藥用鹽的實例包括但不限於酸性殘 基(例如羧酸)的鹼性或有機加成鹽等。例如，可用的無機鹽包括金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、 銫鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)以及包含一種或多種上述鹽的組合。具體的鹽 包括鹼金屬鹽，例如鉀鹽和鈉鹽。本文所用的「阿侖膦酸鹽(alendronate) 」包括阿侖膦酸或其可藥用鹽形式。一種 具體的阿侖磷酸鹽為單鈉鹽，更具體而言是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸單鈉鹽三 水合物。阿侖膦酸鹽的製備方法可見於例如美國專利Nos. 4，922，007和5，019，651。所述溶液組合物可包含一定量的阿侖膦酸鹽，使得所述阿侖膦酸鹽完全溶於水性 組合物中。本文所用的「完全溶於」指在室溫下在所述組合物中無肉眼可見的不溶性固體。施用給患者的阿侖膦酸鹽的量可由知曉溶液組合物中阿侖膦酸鹽濃度的本領域 普通技術人員來計算。阿侖膦酸鹽的示例性劑量為約1. 5至3000 μ g/kg體重，特別是約10 至約200 μ g/kg體重。所述溶液組合物還包含水、甜味劑、防腐劑、任選的著色劑和任選的pH調節劑，其 中所述溶液組合物不含與多價金屬離子絡合的試劑或者不含緩衝劑。用於製備所述溶液組合物的水特別是USP純化水。可使用本領域眾所周知的純化 技術(例如蒸餾、離子交換、反滲透等)對該水進行純化或去離子以除去多價金屬離子。所述溶液組合物包含甜味劑以使所述組合物可口並使患者更愉悅以及掩蓋阿侖 膦酸鹽的味道。示例性的甜味劑包括糖醇類(或多元醇)，例如甘油、山梨醇、木糖醇、甘 露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、氫化異麥芽酮糖(益壽糖)、乳糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖醇、核糖 醇或含有至少一種上述醇的組合；糖甜味劑通常包括糖，例如單糖、二糖和多糖，例如蔗糖 (砂糖)、右旋糖、麥芽糖、糊精、麥芽糊精、木糖、核糖，葡萄糖(包括液體葡萄糖)、甘露糖、 半乳糖、果糖(左旋糖)、乳糖、轉化糖、低聚果糖糖漿、海藻糖、塔格糖、巖藻糖、古洛糖、棉
5)、蔗糖、水蘇糖、木酮糖、阿東塘、澱粉酶、阿拉伯糖、脫氧核 糖、玉米糖漿固形物(例如高果糖玉米糖漿)或含有上述至少一種物質的組合；人造甜味 劑，例如可溶性糖精鹽，即糖精鈉或糖精鈣，3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3- P惡噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的鉀鹽(安賽蜜-K)，糖精游離酸形式，L-天冬氨酸衍生的甜味劑，例如L-天冬 氨醯基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨醯基-N- (2，2，4，4-四甲基_3_噻 丁環基(thietanyl))-D-丙氨醯胺水合物(阿力甜)、Ν-[Ν-(3，3-二甲基丁基)-L-天冬氨 醯基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(紐甜)、L-天冬氨醯基-L-苯基甘油的甲基酯和L-天冬 氨醯基-L-2，5- 二氫苯基-甘氨酸、L-天冬氨醯基-2，5- 二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨醯 基-L-(l-環己烯)-丙氨酸或含有上述至少一種物質的組合；麥芽酚；或含有至少一種上 述甜味劑的組合。所述甜味劑在溶液組合物中的存在量可以為基於所述溶液組合物總重量的約0. 1 至約75wt %，特別地為約5至約50wt %，更特別地為約2. 5至約25wt %。甜味劑的量可由 本領域普通技術人員來確定，而無需進行過多的試驗。可採用感官實驗法來測定所述溶液 組合物的可接受的甜度。在一個實施方案中，所述甜味劑為山梨醇溶液，其在所述溶液組合物中的存在量 為基於所述溶液組合物總重量的約1至約75wt%山梨醇溶液，特別地為約5至約35wt%， 以及更特別地約5至約20wt%。所述山梨醇溶液可以為這樣的溶液，其水中含有的山梨醇 固體的量為約50至約80% w/w，特別地約60至約70% w/w。在另一個實施方案中，所述甜味劑為麥芽糖醇溶液，其在所述溶液組合物中的存 在量為基於所述溶液組合物總重量的約1至約75wt%麥芽糖醇溶液，特別地為約5至約 35wt%，更特別地約2.5至約20wt%。所述麥芽糖醇溶液可以為這樣的溶液，其水中含有的 麥芽糖醇固體的量為約5至約85% w/w溶液，特別地為20至約75% w/w,更特別地為約40 至約65% w/w,以及更特別地為約50至約55% w/w。所述溶液組合物還包含防腐劑，用於防止不期望的細菌、黴菌、真菌或酵母生長。 合適的防腐劑的實例包括苯甲酸鹼金屬鹽(例如苯甲酸鈉)、山梨酸鹼金屬鹽(例如山梨酸 鉀)、異抗血酸鈉、亞硝酸鈉、山梨酸鈣、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、 尼泊金類(例如對羥基苯甲酸低級烷基酯)、尼泊金鹼金屬鹽類(包括尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯的鈉鹽和鉀鹽)或含有至少一種上述防腐劑的組合。具體 的防腐劑包括尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉以及尼泊金丁酯鈉。所述防腐劑在溶液組合物中的存在量為基於所述組合物總重量的約0. 001至約 0. 15wt%，特別地為約0. 0075至約0. 05wt%，以及更特別地為約0. 01至約0. 04wt%。在一個實施方案中，所述防腐劑為尼泊金丙酯鈉和尼泊金丁酯鈉的組合，其中尼 泊金丙酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. lwt%，尼泊金丁酯鈉的量為所述組 合物總重量的約0. 001至約0. 0075wt%o在另一個實施方案中，所述防腐劑為尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉以及尼泊金丁 酯鈉的組合，其中尼泊金甲酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. 13wt%，尼泊金 丙酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. ，尼泊金丁酯鈉的量為所述組合物 總重量的約0. 001至約0. 0075wt%o所述溶液組合物還可任選地包含pH調節劑，使得最終溶液組合物的PH為約5. 5
6的酸、鹼及其鹽。示例性pH調節劑包括鹼金屬氫 氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、鹽酸、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)、碳酸或 含有至少一種上述PH調節劑的組合。所述pH調節劑可用作在可藥用溶劑中的溶液或混懸 劑。用於所述PH調節劑的合適的可藥用溶劑可包括純化水、低級烷基醇(例如乙醇、乙二 醇等)或含有至少一種上述溶劑的組合。pH調節劑的量可為使最終溶液組合物的pH為約5. 5至約7. 5，特別地為約6. 0至 約7. 3，更特別地為約6. 3至約7. 2，更特別地為約6. 5至約7. 0，更特別地為約6. 8的任何 量。PH調節劑的具體量可為基於所述溶液組合物總重量的約0. 001至約10wt%，更特別地 為0. 01至約5. Owt %，更特別地為約0. 1至約1. Owt %。所述溶液組合物還可任選地包含調味劑。調味劑包括本領域中普通技術人員已知 的那些調味劑，例如天然調味劑和人工調味劑。調味劑的合適量可由本領域中普通技術人 員選擇而不需進行過多的試驗。在一個實施方案中，所述調味劑在溶液組合物中的存在量 為基於所述溶液組合物總重量的約0. 1至約8. ，特別地為約0. 4至約6wt%，更特別 地為約1. 0至約3. Owt%。所述溶液組合物還可任選地包含製藥領域中常用的著色劑。著色劑可以使組合物 有效產生所期望顏色的量使用。所述著色劑可包括色素、天然食物著色劑和適用於製藥應 用的染料。所述溶液組合物還可包含任選的其它溶劑。示例性的其它溶劑包括甘油、丙二醇、 低級聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇540以及聚乙二 醇600等)、乙醇、碳酸丙二醇酯或含有至少一種上述其它溶劑的組合。這些其它溶劑在所述溶液組合物中的存在量可以為基於所述溶液組合物總重量 的約1至約50wt %，特別地為約2至約30wt %，更特別地為約3至約20wt %，更特別地為約 5 至約 IOwt % ο如上所述，所述溶液組合物不含與多價金屬離子絡合的試劑或者所述溶液組合物 不含緩衝劑。與多價金屬離子絡合的試劑的實例為檸檬酸鹽和EDTA。所述緩衝劑為弱酸及 其可溶性鹽的混合物，或者二酸的單陽離子鹽或二陽離子鹽。示例性的緩衝劑為鹼金屬檸 檬酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀/酒石酸氫鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、鄰苯二甲酸氫鈉、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉等。正如所述，已知阿侖磷酸鹽在存在多價金屬離子時會沉澱。本文公開的溶液組合 物在不鏽鋼罐中穩定3天，無任何可見的沉澱。所述溶液組合物被包裝在基本上不含或完 全不含多價金屬離子的材料(例如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)容器)中。為了使形成沉澱的可能性降到最小，控制製備過程中溶液組合物暴露於基於金屬 的生產設備的時間。特別地，所述溶液組合物暴露於基於金屬的生產設備的時間少於約85 小時，特別地少於約72小時，更特別地少於約60小時，以及更特別地少於約48小時，從將 阿侖磷酸鹽加入到製備過程中以製備溶液組合物的時間開始。所述溶液組合物表現出長期的物理化學穩定性。在一個實施方案中，所述溶液組 合物在室溫(約25V )或冷藏溫度(約4至8°C )下貯存9個月，更特別地貯存12個月， 更特別地23個月後通過肉眼觀察不到沉澱。在另一個實施方案中，所述溶液組合物當暴露 於加速老化條件(溫度40°C和相對溼度75% ) 3個月後通過肉眼觀察不到沉澱。
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沉澱的出現可通過目測法或使用本領域普通技術人員眾所周知的方法來確定。示 例性的方法包括使用光箱、雷射散射液體粒子計數器、光遮蔽(攔截)液體粒子計數器(例 如購自HACH ULTRA的液體粒子計數器)等的目測法。在一個實施方案中，所述水溶液組合物不含增粘劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、黃原膠、微晶纖維素、藻酸鹽、丙二醇藻酸鹽、阿拉伯膠(金合歡膠)、瓜爾膠、刺槐 豆膠、角叉菜膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、殼聚糖、卡波姆等以及其組合。含有阿侖磷酸鹽的水溶液組合物適於口服施用來治療需要阿侖磷酸鹽治療的患
者ο本文還包括使用所述溶液組合物來治療需要阿侖磷酸鹽治療的患者的方法。特別 地，所述溶液組合物可用於治療或預防女性(例如絕經後女性)或男性中的骨質疏鬆症，維 持骨量，降低骨折風險，作為治療增加骨質疏鬆症男性中的骨量，治療男性或女性中糖皮質 激素誘導的骨質疏鬆症或者其它藥物治療的副作用導致的骨損失，治療男性或女性中的佩 吉特病，治療骨折、骨關節炎、骨鈣質缺乏症、骨軟化症、由多發性骨髓瘤以及其它形式的癌 症導致的骨丟失，以及與年齡相關的骨量丟失。下面的實施例進一步舉例說明本發明，但是，當然不應理解為以任何方式限制其 範圍。
實施例實施例1.阿侖膦酸鈉水溶液，相當於每75毫升最終組合物含有70毫克鹼製備幾 種每75毫升水溶液含有相當於70毫克鹼的阿侖膦酸鈉製劑，具有以下組分和量，如表1所不。表 1
成分量ABCDE阿侖膦酸鈉 USP相當於每 75ml組、合物 含有7 Omg鹼相當於每 75ml組合物 含有7 Omg鹼相當於每 75ml組合物 含有7 Omg械相當於每 75ml組合物 含有7 Omg鹼相當於每 75ml組合物 含有7 Omg鹼純化水USP適量適量適量適量適量麥芽糖醇 溶液NF2.5-7.5 g/100ml3.75-6.25 g/100ml---山梨醇70 溶液USP--8-12 myiOOml13-17 ml/100ml18-22 ml/100ml糖精納USP0.005-0.015 g/lOOml0.0075-0.0125 g/lOOml0.005-0.015 g/lOOml0.005-0.015 g/100ml0.0075-0.0125 g/lOOml氫氧化鈉NF0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 I/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 ￡/100ml調味劑0.26-0.78 g/lOOml0.39-0.65 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.39-0.65 g/100ml尼泊金丙酯鈉0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%0.0225-0.0425%0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%尼泊金丁酯鈉0.005-0.0075%0.006-0.0075%0.005-0.0075%0.005-0.0075%0.006-0.0075%氫氧化鈉NF*****鹽酸NF*****
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*必要時加入調節pH至6.6-7. 0將所述配方成分依次溶於水中，得到均一同質的溶液。必要時，使用氫氧化鈉NF 和/或鹽酸NF的稀溶液將最終pH調節為6. 6至7. 0。實施例2.阿侖膦酸鈉水溶液的穩定性研究將水性製劑在不同溫度和相對溼度(RH) (25 0C /60% RH)下暴露1、2、3、6、 9和12個月時間，以研究阿侖磷酸鹽在溶液中的穩定性。將結果與相同條件下老化的 Fosamax 口服溶液相比較。活性和防腐測定以及顆粒物質的結果表明阿侖膦酸鹽在這 些老化條件下保持穩定。將用不同量的山梨醇或麥芽糖醇配製的五種水溶液中的每一種長期貯存於不同 溫度下的USP I型玻璃瓶(硼矽玻璃)或USP III型玻璃瓶(鈉鈣玻璃)中。所有的樣品 在室溫下貯存三個月、在冷藏下貯存三個月或者在40 V下貯存三個月後，通過肉眼觀察均 無沉澱。用5%麥芽糖醇配製並貯存於塑料(聚對苯二甲酸乙二醇酯，「PET」)瓶中的水溶 液在室溫下貯存23個月後，在冷藏下貯存23個月後，或者在40 V下貯存3個月後，通過肉 眼觀察無沉澱。除非本文另外指明或者上下文中明顯矛盾，否則術語無數量詞限定的物品以及本 發明說明書上下文(尤其是下述權利要求書上下文中)中類似的指代用法應解釋為涵蓋單 數和複數。術語「包含」、「具有」、「包括」以及「含有」應解釋為開放式術語(即指「包括但 不限於」)，除非另外指明。「或」指「和/或」。除非另外指明，否則本文數值範圍的敘述僅 僅旨在用作單獨引述落在該範圍內的每個單獨數值的簡略表達方法，並且每個單獨的數值 均被併入說明書中，如同其在本文分別記載那樣。本文所述的所有方法均可以任何合適的 順序進行，除非本文另外指明或者上下文中明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例 性詞語(例如「例如」)的使用僅僅旨在更好地闡述本發明並且不限制本發明的範圍，除非 另外指明。說明書中的任何語言均不應解釋為表示任何未要求保護的元素是實施本發明必 不可少的。本文描述了本發明的實施方案。對於本領域普通技術人員而言，閱讀了上述描述 後，對那些實施方案的改動可變得顯而易見。本發明人預期技術人員會適當地利用這些改 動，並且本發明人還意欲通過本文具體描述的以外的方式實施本發明。因此，本發明包括適 用法律所允許的所附權利要求中所述主題的所有改動和等同物。此外，上述元素任何組合 的所有可能改動均包括在本發明內，除非本文另外指明或者上下文明顯矛盾。
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權利要求
用於口服施用的溶液組合物，其包含阿侖膦酸鹽；去離子水；甜味劑；以及防腐劑；其中所述溶液組合物的pH為約5.5至約7.5；以及其中所述溶液組合物不含與多價金屬離子絡合的試劑或者不含緩衝劑。
2.權利要求1的溶液組合物，其中所述溶液組合物具有約6.0至約7. 0的pH。
3.權利要求1的溶液組合物，其中所述溶液組合物具有約6.8的pH。
4.權利要求1至3中任一項的溶液組合物，其中所述阿侖膦酸鹽為阿侖膦酸鈉。
5.權利要求1至4中任一項的溶液組合物，其中所述甜味劑為糖醇、甘油、山梨醇、木 糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、氫化異麥芽酮糖、乳糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖醇、核糖醇、 糖、單糖、二糖、多糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糖、糊精、麥芽糊精、木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半 乳糖、果糖、乳糖、轉化糖、低聚果糖糖漿、海藻糖、塔格糖、巖藻糖、古洛糖、棉子糖、核酮糖、 芸香糖、蔗糖、水蘇糖、木酮糖、阿東塘、澱粉酶、阿拉伯糖、脫氧核糖、玉米糖漿固形物、高果 糖玉米糖漿、人造甜味劑、糖精鈉、糖精鈣、3，4_ 二氫-6-甲基-1，2，3-噴噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的鉀鹽(安賽蜜-K)、糖精游離酸、L-天冬氨酸衍生的甜味劑、L-天冬氨醯 基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨醯基-N- (2，2，4，4-四甲基-3-噻丁環 基)-D-丙氨醯胺水合物(阿力甜)、Ν- [N- (3，3- 二甲基丁基)-L-天冬氨醯基]-L-苯丙氨 酸1-甲基酯(紐甜)、L-天冬氨醯基-L-苯基甘油的甲基酯、L-天冬氨醯基-L-2，5- 二氫 苯基_甘氨酸、L-天冬氨醯基-2，5- 二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨醯基-L- (1-環己烯)-丙 氨酸、麥芽酚或者含有至少一種上述甜味劑的組合。
6.權利要求1至5中任一項的溶液組合物，其中所述甜味劑在所述組合物中的存在量 為基於所述溶液組合物總重量的約0. 1至約75wt%。
7.權利要求1至6中任一項的溶液組合物，其中所述防腐劑為苯甲酸鹼金屬鹽、苯甲酸 鈉、山梨酸鹼金屬鹽、山梨酸鉀、異抗壞血酸鈉、亞硝酸鈉、山梨酸鈣、丁基化羥基苯甲醚、丁 基化羥基甲苯、尼泊金、尼泊金鹼金屬鹽、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、尼泊金丁酯鈉或者 含有至少一種上述防腐劑的組合。
8.權利要求1至7中任一項的溶液組合物，其中所述防腐劑在所述組合物中的存在量 為基於所述組合物總重量的約0. 001至約0. 15wt%。
9.權利要求1至8中任一項的溶液組合物，其還包含pH調節劑。
10.權利要求1的溶液組合物，其包含 阿侖膦酸鈉；糖精鈉；麥芽糖醇或山梨醇； 尼泊金丙酯鈉；以及 尼泊金丁酯鈉。
11.權利要求10的溶液組合物，其包含約0. 0075至約0. 0125g糖精鈉/IOOml溶液組合物；約3. 75至約6. 25g麥芽糖醇溶液NF/100ml溶液組合物； 約0. 0225至約0. 0425%的尼泊金丙酯鈉；以及 約0. 006至約0. 0075%的尼泊金丁酯鈉。
12.權利要求10的溶液組合物，其包含約0. 005至約0. 015g糖精鈉/IOOml溶液組合物； 約10至約20ml 70%山梨醇溶液/IOOml溶液組合物； 約0. 0225至約0. 0425%的尼泊金丙酯鈉；以及 約0. 005至約0. 0075%的尼泊金丁酯鈉。
13.權利要求1至12中任一項的溶液組合物，其中在25°C下23個月後在該組合物中 肉眼觀察不到沉澱。
14.權利要求1至12中任一項的溶液組合物，其中在40°C下3個月後在該組合物中肉 眼觀察不到沉澱。
15.權利要求1至14中任一項的溶液組合物，其不含增粘劑。
16.一種製備用於口服施用的溶液組合物的方法，其包括合併阿侖膦酸鹽、去離子水、甜味劑和防腐劑以形成混合物；以及 任選地通過加入pH調節劑來調節混合物的pH以形成pH為約5. 5至約7. 5的溶液組 合物； 以及其中所述溶液組合物不含與多價金屬離子絡合的試劑或者不含緩衝劑。
17.權利要求16的方法，其中所述溶液組合物具有約6.0至約7. 0的pH。
18.權利要求16的方法，其中所述溶液組合物具有約6.8的pH。
19.一種治療有此需求的患者中骨質疏鬆症的方法，其包括向所述患者施用權利要求 1至15中任一項的溶液組合物。
20.一種治療患者的方法，其包括向需要阿侖膦酸鹽治療的患者施用權利要求1至15中任一項的溶液組合物，其中施用 所述組合物以治療或預防女性或男性中的骨質疏鬆症，維持骨量，降低骨折風險，增加骨質 疏鬆症男性的骨量，治療男性或女性中糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症或者由其它藥物治療 的副作用導致的骨丟失，治療男性或女性中的佩吉特病，治療骨折、骨關節炎、骨鈣質缺乏 症、骨軟化症、由多發性骨髓瘤以及其他形式癌症導致的骨丟失以及與年齡相關的骨量丟 失。
全文摘要
本發明公開了含有阿侖膦酸或其可藥用鹽的液體口服劑型、所述液體劑型的製備方法以及其用途。
文檔編號A61K9/08GK101932306SQ200980103839
公開日2010年12月29日 申請日期2009年2月4日 優先權日2008年2月5日
發明者約吉塔·蘇雷什·納爾卡爾, 維韋克·德賽 申請人:阿特維斯集團公司