一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法
2023-05-19 12:43:46
專利名稱：一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物的製備方法，進一步涉及的是一種鹽酸苯達莫司汀凍幹制 劑的製備方法。
背景技術：
鹽酸苯達莫司汀最早於19世紀60年代初期由Ozegowski等人在德國耶拿大學的 微生物試驗協會研製，是一種具有新作用機理的雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細胞作 用。抗腫瘤和殺細胞作用主要歸功於DNA單鏈和雙聯通過烷化作用交聯，打亂DNA的功能 和DNA的合成，使DNA和蛋白之間以及蛋白和蛋白之間產生交聯，從而發揮抗腫瘤作用。其 結構式如下鹽酸苯達莫司汀最早於19世紀60年代初期由Ozegowski和其同事在德國耶拿的 微生物試驗協會研製，其製劑從1993年起先後以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德 國、日本、保加利亞、瑞士等國上市，用於治療慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金病(淋巴網狀 細胞肉瘤)、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美國FDA批准Gphalon公 司的注射用鹽酸苯達莫司汀(商品名=Treanda)用於慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍 傑金淋巴瘤(NHL)治療。目前尚未在中國上市。鹽酸苯達莫司汀具苯並咪唑環的非典型結構，包含三個結構基團，一個2-氯乙胺 (氮芥族化合物常見)，一個苯並咪唑環和一個丁酸側鏈，其結構中含有活性氮芥，水溶液 不穩定，在水溶液中可迅速降解形成水解雜質單羥基苯達莫司汀(OH-BM)。此外，鹽酸苯達 莫司汀還存在溶解速率慢、光不穩定、熱不穩定及復溶性差等問題。水解雜質單羥基苯達莫 司汀(OH-BM)結構式如下中國專利CN101119708A公開了在製造鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑時，在凍幹前溶 液中使用有機溶劑可以降低苯達莫司汀的降解水平，該有機溶劑優選醇，特別優選叔丁醇。CN101606934公開的一種鹽酸苯達莫司汀組合物，含有鹽酸苯達莫司汀和羥丙基
3β-環糊精，其中鹽酸苯達莫司汀和羥丙基β-環糊精質量比為1 1 20。在配製過程 中還可以使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑。以上技術方案都使用了有機溶劑叔丁醇，叔丁醇冰點較高，為24°C，藥品生產車間 溫度控制在18 26°C，在一般的生產條件下，叔丁醇容易出現結冰析晶現象，嚴重妨礙正 常生產工藝中的配製。另外，由於叔丁醇在藥典中未收載，市場上無藥用級的叔丁醇可購 買，且叔丁醇相比於乙醇毒性較高，將其用於注射劑存在安全性隱患。同樣，羥丙基環 糊精用於注射劑的製備也存在安全性問題，主要不良反應主為腎毒性和溶血性。醇溶劑中乙醇毒性低，是最常用的醫藥試劑，但是上述專利CN101119708A認為， 高濃度的乙醇產生不美觀且復溶困難的餅狀物，用乙醇含量為10%和20%的混合溶劑制 備凍幹製劑產生塌陷的餅狀物，且復溶困難，大於45分鐘才完全溶解。為了得到安全，穩 定，復溶性好且形態美觀的鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑，有必要對使用乙醇作為有機溶劑進 行凍幹製劑的製備工藝做更深入的研究。
發明內容
本發明提供了一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，該方法製備得到的鹽酸 苯達莫司汀凍幹製劑雜質含量低、有機溶劑殘留量低、穩定性好，形態美觀，復溶性好，適合 臨床應用和工業生產。本發明提供了一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，包含以下步驟1)將鹽酸苯達莫司汀溶解於乙醇中。2)加入凍幹支撐劑及注射用水並混合均勻，混合溶液於0°C 10°C保存備用。3)將混合溶液過濾除菌後，冷凍乾燥除去乙醇和水，製成凍幹塊狀物。所述乙醇佔混合溶液總體積的25% 35%，所述凍幹支撐劑選自氯化鈉、乳糖、 甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種，優選乳糖或甘露醇。鹽酸苯 達莫司汀凍幹支撐劑的質量比為1 1.5 1 2.0，優選1 1.7。本發明考慮到靜脈注射製劑的安全性及凍幹溶劑要求，選用注射劑常用的藥用級 的乙醇作為注射用水的輔助溶劑，對不同比例的乙醇/水混合溶劑對鹽酸苯達莫司汀凍幹 前溶液的穩定性影響進行考察，並重點關注水解產物單羥基苯達莫司汀(OH-BM)的變化趨 勢，結果見表1、附圖1和附圖2:表1 不同乙醇含量混合溶劑中鹽酸苯達莫司汀穩定性考察結果
4 該結果證明，加入一定量的乙醇可明顯改善凍幹前溶液中鹽酸苯達莫司汀的穩定性，且隨著乙醇用量比例增加，鹽酸苯達莫斯汀水解產物OH-BM形成的速度明顯減慢，而總 雜質的增長來源主要是OH-BM的貢獻，因此，總雜質的增加速度也隨乙醇比例增加而明顯 減慢。此外，低溫保存也可明顯減緩鹽酸苯達莫司汀的降解速率。室溫條件下，5% 25% 乙醇用量範圍內鹽酸苯達莫司汀的降解速率差異明顯；但低溫保存條件下，隨乙醇比例增 加，鹽酸苯達莫司汀的降解速率雖都所減緩，但25% 40%乙醇用量鹽酸苯達莫司汀的降 解速率基本接近，凍幹前溶液穩定性較好。因此，本發明對在一定乙醇用量下，鹽酸苯達莫司汀凍幹前溶液在不同保存溫度 下的穩定性進行比較研究表3保存溫度對鹽酸苯達莫司汀凍幹前溶液穩定性影響的比較
乙醇用量控制溫度考察時間藥液澄明度水解單雜總雜質Δ總雜質30%20 30°COh澄明溶液0.09%0.26%4h澄明溶液0.62%0.82%+0.56%6h澄明溶液0.84%1.03%+0.77%0 10°COh澄明溶液0.11%0.22%4h澄明溶液0.25%0.35%+0.13%6h澄明溶液0.28%0.40%+0.18%-10 -1。COh澄明溶液0.11%0.22%4h略有結晶0.13%0.23%+0.01%6h結晶明顯0.15%0.26%+0.04%由表3的比較研究結果可知，低溫可以提高鹽酸苯達莫司汀凍幹前溶液的穩定 性，但溫度過低，會導致溶液發生析晶，不利於生產配製，因此，本發明選用0 10°C作為鹽 酸苯達莫司汀凍幹前溶液的配製保存溫度，優選2 8°C。本發明選擇0 10°C作為鹽酸苯達莫司汀凍幹前溶液配製保存溫度後，對使凍幹 前溶液穩定性較為接近的25% 40%乙醇含量處方進行進一步比較，在該範圍條件下，使 用6個不同乙醇含量的混合溶劑中製備鹽酸苯達莫司汀凍幹樣品，其外觀及其它考察指標 如下表4不同乙醇用量處方的鹽酸苯達莫司汀凍幹樣品比較
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乙醇 含量外觀水分復溶 時間pH值水解 單雜總雜質殘留 乙醇25%白色凍幹塊1.18%10秒3.010.19%0.36%0.04%30%白色凍幹塊1.39%10秒3.050.18%0.35%0.05%33%白色凍幹塊1.42%10秒3.020.17%0.34%0.04%35%白色凍幹塊，內部疏鬆1.32%10秒3.050.17%0.33%0.03%38%白色凍幹塊，上表面較 粗糙，凍幹塊內部疏鬆1.38%40秒3.030.16%0.34%0.04%40%白色凍幹塊，上表面較 粗糙，凍千塊內部疏鬆 不成型1.30%50秒3.030.17%0.35%0.05%從上表4的凍幹比較考察結果可知，6個不同乙醇含量處方的凍幹樣品外觀均為 白色凍幹塊狀物，25 35%乙醇含量的凍幹成型性較好，38 40%成型性較差；復溶性方 面，25 35%乙醇含量的產品復溶性較好，可在10秒內迅速復溶，38% 40%乙醇含量的 復溶性下降；其他水分、PH值、降解雜質及總雜質、殘留乙醇考察結果均未見顯著差異。因此，本發明選用25% 35%乙醇含量的混合溶劑作為鹽酸苯達莫司汀凍幹制 劑的製備用溶劑，其中優選30%。本發明所述冷凍乾躁的具體步驟包括將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打 開凍幹機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至-40 -50°C，優選-45°C，保持4 6小 時；開啟冷凝閥和真空系統，將真空度控制在10 30Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品 溫度控制在-25 -15°C，優選-20°C，乾燥10 12小時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣 品溫度控制在25 35°C，優選30°C，乾燥4 6小時。本發明提供了一種製備鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的方法，該方法的優點在於先 將鹽酸苯達莫司汀溶解於藥用乙醇中，再與含水溶液混溶後低溫保存，避免了鹽酸苯達莫 司汀與水長時間接觸，同時通過低溫保存，減緩了鹽酸苯達莫司汀的水解速度。另外，在現 有技術認為使用有機溶劑乙醇不能得到既穩定，復溶性又好且形態美觀的凍幹製劑的情 況下，發明人通過深入研究發現使用安全的藥用級乙醇能夠實現上述目的，使本發明的方 法製備得到的鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑雜質含量低、有機溶劑殘留量低(殘留乙醇含量 ^ 0. 05% )、穩定性好，形態美觀，復溶性好，適合臨床應用和工業生產。下面結合具體實施方式
的實施例和附圖對本發明作進一步詳細說明。
附圖1不同乙醇/水溶劑比例對鹽酸苯達莫斯汀凍幹前溶液穩定性的影響—— OH-BM雜質變化曲線附圖2不同乙醇/水溶劑比例對鹽酸苯達莫司汀凍幹前溶液穩定性的影響——總 雜質變化曲線
具體實施方式
實施例1 製備工藝將鹽酸苯達司汀迅速溶解於0. 45L藥用乙醇中，然後加入到已溶解42. 5g甘露醇 的1. 05L注射用水中，混合均勻，於5°C保存，過濾除菌，分裝，送入凍幹機，冷凍乾燥除乙醇 和水，製得鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑。所述冷凍乾燥的過程包含如下步驟，將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打開 凍幹機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至_45°C，保持5小時；開啟冷凝閥和真空系 統，將真空度控制在20Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制在-20°C，乾燥12小 時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在30°C，乾燥5小時。實施例2 製備工藝將鹽酸苯達司汀迅速溶解於0. 375L藥用乙醇中，然後加入到已溶解50g乳糖的 1. 125L注射用水中，混合均勻，於8°C保存，過濾除菌，分裝，送入凍幹機，冷凍乾燥除乙醇 和水，製得鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑。所述冷凍乾燥的過程包含如下步驟，將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打開 凍幹機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至-40°C，保持6小時；開啟冷凝閥和真空系 統，將真空度控制在20Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制在-30°C，乾燥10小 時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在30°C，乾燥5小時。實施例3處方共製得1000瓶鹽酸苯達莫司汀25g
甘露醇37.5g藥用乙醇0.525L注射用水0.975L製備工藝將鹽酸苯達司汀迅速溶解於0. 525L藥用乙醇中，然後加入到已溶解37. 5g甘露醇 的0. 975L注射用水中，混合均勻，於3°C保存，過濾除菌，分裝，送入凍幹機，冷凍乾燥除乙 醇和水，製得鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑。所述冷凍乾燥的過程包含如下步驟，將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打開 凍幹機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至-50°C，保持4小時；開啟冷凝閥和真空系 統，將真空度控制在30Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制在_25°C，乾燥11小 時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在25°C，乾燥6小時。實施例4
處方共製得1000瓶
鹽酸苯達莫司汀25g
乳糖47.5g藥用乙醇0.495L注射用水1.005L製備工藝將鹽酸苯達司汀迅速溶解於0. 495L藥用乙醇中，然後加入到已溶解47. 5g乳糖的 1. 005L注射用水中，混合均勻，於0°C保存，過濾除菌，分裝，送入凍幹機，冷凍乾燥除乙醇 和水，製得鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑。所述冷凍乾燥的過程包含如下步驟，將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打開 凍幹機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至-40 -50°C，保持4 6小時；開啟冷 凝閥和真空系統，將真空度控制在10 30Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制 在-15°C，乾燥10 12小時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在35°C，乾燥4小 時。實施例5按照上述實施例1和實施例2各放大生產鹽酸苯達莫司汀凍幹1000瓶，進行40°C 加速穩定性試驗和陰涼處長期穩定性試驗考察，考察結果如下表5鹽酸苯達莫司汀凍幹放大產品加速及長期穩定性考察結果
9批號考察條件外觀復溶時間pH值含量％總雜質％最大單雜％水分％實施0月白色凍幹塊15秒2.92105.16%0.27%0.06%1.37%例1加速1月白色凍幹塊10秒3.05102.51%0.85%0.23%1.80%加速2月白色凍幹塊10秒2.92100.10%0.65%0.12%1.77%加速3月白色凍幹塊12秒2.99103.28%0.80%0.13%1.30%加速6月白色凍幹塊10秒2.8199.00%0.65%0.15%1.18%長期3月白色凍幹塊11秒2.99102.06%0.68%0.14%1.53%長期6月白色凍幹塊10秒2.95100.63%0.50%0.21%1.37%長期12月白色凍幹塊11秒2.93100.06%0.68%0.24%1.40%長期24月白色凍幹塊12秒2.85100.03%0.70%0.30%1.55%0月白色凍幹塊10秒2.85110.42%0.45%0.08%1.30%加速1月白色凍幹塊10秒3.0199.06%0.71%0.13%1.41%加速2月白色凍幹塊10秒2.91105.74%0.47%0.11%1.45%實施 例2加速3月白色凍幹塊14秒2.91104.91%0.72%0.16%1.37%加速6月白色凍幹塊10秒2.79104.00%0.60%0.17%1.39%長期3月白色凍幹塊11秒2.96101.41%0.64%0.14%1.59%長期6月白色凍幹塊10秒2.80100.98%0.49%0.12%1.15%長期12月白色凍幹塊15秒2.86100.30%0.75%0.24%1.49%長期24月白色凍幹塊12秒2.85100.24%0.79%0.25%1.45% 根據上述考察結果可知，採用本發明製備的鹽酸苯達莫司汀凍幹穩定性良好，加 速40°C穩定性考察6個月以及陰涼處長期穩定性考察24個月，產品的各項考察指標均未發 生明顯變化，總雜質未超過1. 0%。
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權利要求
一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於包含以下步驟1)將鹽酸苯達莫司汀溶解於乙醇中；2)加入凍幹支撐劑及注射用水並混合均勻，混合溶液於0℃～10℃保存備用；3)將混合溶液過濾除菌後，冷凍乾燥除去乙醇和水，製成凍幹塊狀物；所述乙醇佔混合溶液總體積的25％～35％，所述凍幹支撐劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種。
2.根據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於所述 乙醇佔混合溶液總體積的30%。
3.根據權利要求1或2所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於 所述乙醇為藥用乙醇。
4.根據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於鹽酸 苯達莫司汀凍幹支撐劑的質量比為1 1.5 1 2.0。
5.據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於鹽酸苯 達莫司汀凍幹支撐劑的質量比為1 1.7。
6.根據權利要求1、4或5所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在 於所述凍幹支撐劑選自甘露醇或乳糖。
7.根據權利要求1、4、5或6所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於所述凍幹支撐劑選自甘露醇。
8.根據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於所述 混合溶液於3 8°C保存備用。
9.根據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於所述 步驟(3)中冷凍乾躁的具體步驟包括將凍幹樣品送入凍幹箱中，打開凍幹機循環泵、壓縮 機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至-40 -50°C，保持4 6小時；開啟冷凝閥和真空系統，將真空 度控制在10 30Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制在-25 _15°C，乾燥10 12小時；迅速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在25 35°C，乾燥4 6小時。
10.根據權利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，其特徵在於包 含以下步驟將鹽酸苯達司汀25g迅速溶解於0. 45L藥用乙醇中，然後加入到已溶解42. 5g甘露醇 的1. 05L注射用水中，混合均勻，於5°C保存，過濾除菌，分裝成1000瓶，送入凍幹機，冷凍幹 燥除乙醇和水，製得鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑；所述冷凍乾燥的過程包含如下步驟，將分裝好的凍幹前溶液送入凍幹箱中，打開凍幹 機循環泵、壓縮機、板冷閥，迅速冷凍乾燥至_45°C，保持5小時；開啟冷凝閥和真空系統，將 真空度控制在20Pa，緩慢進入第一乾燥階段，凍幹樣品溫度控制在-20°C，乾燥12小時；迅 速進入第二乾躁階段，凍幹樣品溫度控制在30°C，乾燥5小時。全文摘要
本發明公開了一種鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的製備方法，該方法先將鹽酸苯達莫司汀溶解於藥用乙醇中，再與含水溶液混溶後低溫保存，避免了鹽酸苯達莫司汀與水長時間接觸，同時通過低溫保存，減緩了鹽酸苯達莫司汀的水解速度。另外，在現有技術認為使用有機溶劑乙醇不能得到既穩定，復溶性又好且形態美觀的凍幹製劑的情況下，發明人通過深入研究發現使用安全的藥用級乙醇能夠實現上述目的，使本發明的方法製備得到的鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑雜質含量低、有機溶劑殘留量低、穩定性好，形態美觀，復溶性好，適合臨床應用和工業生產。
文檔編號A61K9/19GK101912369SQ201010240800
公開日2010年12月15日 申請日期2010年7月29日 優先權日2010年7月29日
發明者卓秋琪, 寶玉榮, 張漢利, 曾嘉銓 申請人:深圳萬樂藥業有限公司