一種具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白的藥物的製作方法

2023-05-19 01:44:46 2

專利名稱：一種具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白原的藥物。
眾所周知，高脂血症是引起冠心病等心腦血管疾病最主要的危險因素之一。近十年來，人們對心腦血管栓塞性疾病的致病因素有了進一步的認識，認為血漿纖維蛋白原高於正常人群其所帶來的危害性遠高於血脂升高。有臨床研究證實，老年人群冬季心肌梗死和腦梗塞的發生率和死亡率均高於夏季。原因是冬季人體血漿纖維蛋白原均升23％。如將人群中血漿纖維蛋白原和膽固醇含量按高、中、低分組(高組高於均值一個標準差；低組低於均值一個標準差)，則他們的心肌梗死發生率在高血漿纖維蛋白原組增加84％，而高膽固醇組增加43％。因此，在積極降脂治療的同時，還必須降低血漿纖維蛋白原，這對防治心腦血管檢塞性疾病更為重要。目前，具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白原有效的藥物還不多見，由於存在多種副作用而限制了使用。
本發明的目的在於提供一種療效確切而無副作用的降低血脂同時又能降低血漿纖維蛋白的藥物。
本發明的任務是以如下方式實現的取澤瀉85-95％、制沒藥4-14％，餘量為幾丁聚糖。
其生產工藝是a、取澤瀉，制浸藥，乾燥，粗碎；b、取粗粉，用90％乙醇洗液浸潤，過夜，動態浸提，棄去殘渣；c、提取液過率回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入幾丁聚糖混均後，70℃以下烘乾，粉碎100目細粉裝入膠囊。
本發明的藥物是以天然植物藥飲片的醇提取部位為有效成份，因此療效好，沒有副作用。
本發明的一個最佳實施例，取澤瀉85kg、沒藥14kg飲片組分，粗碎，用90％乙醇浸泡過夜，動態浸提1小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮至稠膏；加入0.1kg的幾丁聚糖混均後70℃以下烘乾，粉碎，100目細粉裝膠囊2800粒即得。
本發明的第二個最佳實施例，取澤瀉9.5kg、沒藥0.4kg飲片組分，粗碎，用90％乙醇浸泡過夜，動態浸提1小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮至稠膏；加入0.1kg的幾丁聚糖混均後70℃以下烘乾，粉碎，100目細粉裝膠囊，即得。
本發明的治病機理是高脂血症和血液黏率增高，同屬於祖國醫學痰溼瘀阻範疇。其臨床症狀一般有神疲乏力、心前區刺痛，或胸悶頭暈或形胖體壅，頭身困重等。其病因病機研究認為其病因的產生與肝、脾、腎三髒關係最為密切。由於過食高糧厚味或嗜酒無度，肝、脾胃受損，健運失可，痰溼內生；老年體衰，肝腎陰虛、肝陽上亢，木旺克土，脾胃蘊熱，則痰熱內生；由痰濁內蘊進而血瘀阻絡影響氣機則為病。究其病因病機的重要性，在於既有溼濁，又有血瘀，且相互影響。所以，臨床治療當是除溼濁，通血脈以清其根源。藥用澤瀉，甘痰滲溼，利水而不傷陰之品，宣通內臟之溼，清除體內汙濁物質。現代醫學研究表明，澤瀉三萜類醇提取物可抑制3-羥-3-甲戊二酸單醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，有治療動物實驗性高脂血症的藥理作用及抗脂肪肝作用。沒藥，其平散瘀通滯，活血勝溼，有利於體內汙濁物質的清除。現代醫學研究表明類醇提取物，沒藥樹脂類醇提取物有抑制膽固醇吸收，並能明顯降低血漿纖維蛋白原水平，且對高凝狀態所致繼發性纖溶亢進有治療作用。綜上所述，方中二藥相輔為用，重在利溼而助於活血祛瘀，活血散滯而益於利溼削濁，以達到濁溼去，血脈通的目的。主治胸悶胸痛，痰飲眩暈等症。適用於冠心病高脂血症、糖尿病、高血壓等疾病。
本發明藥的一個重要特點是，該藥物組成是集現代分子中醫藥學--分子網絡調節理論與傳統中醫辨病論治於一身，具有作用機理清楚，有效成份明確，採用現代製藥工藝與輔料加工製成。本發明藥物的另一個重要特點是，藥劑處方中所使用的新型輔料幾丁聚糖，它可防止沒藥樹脂等成分對胃腸道的刺激作用，且能提高藥物的療效而使本發明藥物的製劑設計更加科學合理。
本發明藥物具有降低膽固醇幅度，提高原低水平的血中高密度脂蛋白與膽固醇及與甘油三酯的比值，並且有同時降低血漿纖維蛋白原的藥理作用，對冠心病等心臟血管性疾病有防治療效。
ZWW臨床試驗方案一、試驗目的通過臨床試驗，對「ZWW」治療高脂血症的療效及安全性做出評價。
二、診斷標準(一)中醫診斷標準中醫將高脂血症劃分為三型，其中以肝腎陰虛佔首位(發病率最高)。根據「ZWW」的組成及功用，主治肝腎陰虛、兼溼痰內生和氣滯血瘀而致腰酸腿軟等症。
肝腎陰虛症腰酸腿軟、眩暈耳鳴、遺精盜汗、咽幹口燥五心煩熱、舌紅少津、脈細速。
以上諸項症狀為診斷之必備條件(除遺精、脈細速外)。
兼溼痰內生之症頭痛如裹、體睏乏力、舌胖苦膩、脈弦滑速。
兼氣滯血瘀之症胸悶不舒、胸前悶痛、刺痛交作、舌質夾表有瘀斑、脈沉澀或結代。
(二)西醫診斷標準根據北京老年醫學研究所生物化學專家李健齋研究員經過數年國內調查，研究並參考國外資料提出全國統一診斷標準，其條件如下高膽固醇血症TC＞6.5mmol/L(250mg％)；高甘油三酯血症TG＞2.2mmol/L(200mg％)；低密度脂蛋白(LDL-C)的界限為4.16mmol/L(160mg)；高密度脂蛋白(HDL-C)不少於0.91mmol/L(35mg％)。
三、病例入選標準凡西醫診斷高脂血症而中醫還辯證屬肝腎陰虛並具有腰酸腿軟等症病例皆可納入觀察病例。
四、病例排除標準以下疾病列為排除病例1、家族性遺傳性高膽固醇血症；2、腎病綜合症；3、腎移植病人；4、慢性尿毒症病人；5、急、慢性肝炎病人；6、糖尿病人；7、不符合中醫診斷辯症標準和條件，如肝陽上亢、胃陽虛等；8、年齡大於70歲；9、使用其他降血脂藥物者停藥少於1個月。
五、試驗方法採取隨機分組平行對照試驗方法。
(一)隨機方法與步驟按甲組∶乙組=3∶1，則可規定遇隨機數字末位數為1、2、3、5、6、7者分至甲組，4、8者分至乙組；尾數為0、9者棄去(中藥新藥研製與申報1995年版299頁)。甲組為試驗組300例，乙組為對照組100例。各組受試者編號見表1。
本試驗採用單盲法進行觀察。
(二)治療方法1、試驗組給「ZWW」，由哈爾濱醫科大學藥理教研室提供。
①、小劑量組2粒/次，3次/日；②、大劑量組3粒/次，3次/日。
2、對照組給維生素煙酸酯膠囊，由哈爾濱製藥六廠提供，2粒/次，3次/日。
兩組療程均為30天。
(三)觀察項目與方法1、臨床症狀與體徵腰酸腿軟、眩暈耳鳴、遺精盜汗、咽幹口燥、五心煩熱、舌紅少津、脈細速、兼症(見診斷標準)；不良反應(見觀察表)。
2、實驗室檢查項目血、尿、便常規；總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白；GPT、GOT、BUN。
六、症候考核標準根據肝腎陰虛的症狀和兼症表現，主要考查以下各項，並按計分法進行半定量考核。
(一)腰酸腿軟無 0分主動說出 4分問出、顯著或持續出現 3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現 1分(二)眩暈耳鳴無 0分主動說出 4分問出、顯著或持續出現 3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現 1分(三)遺精無 0分主動說出 4分問出、顯著或持續出現 3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現1分(四)盜汗無 0分主動說出4分問出、顯著或持續出現3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現1分(五)咽幹口燥無 0分主動說出4分問出、顯著或持續出現3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現1分(六)五心煩熱無 0分主動說出4分問出、顯著或持續出現3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現1分(七)舌象舌質淡紅有津0分舌紅少津2.5分(八)脈象脈象不速0分脈細速 2.5分(九)蒹溼痰內生無 0分主動說出4分問出、顯著或持續出現 3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現 1分(十)兼氣滯血瘀無 0分主動說出 4分問出、顯著或持續出現 3分時輕時重或間斷出現 2分輕或偶爾出現 1分七、療效判定標準(一)症侯判定標準根據《中西醫結合雜誌》1986年第6卷第11期682頁「延緩衰老中藥的篩選規程和臨床觀察規範」來判定藥物療效標準如下顯效症狀總積分下降≥2/3；有效症狀總積分下降≥1/3；無效症狀總積分未及上述標準。
(二)高脂血症的療效判定標準顯效症狀總積分下降≥2/3或膽固醇與甘油三酯下降≥40mg％；低密度脂蛋白下降≥70mg％。
有效症狀總積分下降≥1/3以上或膽固醇與甘油三酯下降≥20mg％；低密度脂蛋白下降≥35mg％。
無效症狀總積分下降不足≥1/3或膽固醇與甘油三酯下降＜20mg％；低密度脂蛋白下降＜35mg％。
八、結果分析分別計算兩組治療有效率(顯效+有效)，用卡方(X)檢驗分析對比，以評價「ZWW」的療效。
九、臨床試驗觀察表格見表2。
說明
1、臨床試驗單位不少於3個，每個醫院不少於100例，對照組不少30例；300例中主要病症不少於200例。
2、試驗病例選擇採用住院和門診病例，門診病例要嚴格控制其可變因素。
3、試驗全部結果，由臨床研究負責單位匯總，進行統計學處理和評價，寫出正式新藥臨床試驗報告。
表1各組受試者編號
同樣的編號分別在3個醫院進行，其中2個醫院觀察治療組99例，對照組33例；另一個醫院觀察治療組102例，對照組34例。
表2臨床1試驗觀察表 住院號№
症狀和體徵(用藥前後)1、腰酸腿軟(前 後)2、眩暈耳鳴(前 後)3、遺精(前 後)4、盜汗(前 後)5、咽幹口燥(前 後)6、五心煩熱(前 後)7、舌紅少津(前 後)8、脈細速(前 後)9、兼溼痰內生(前 後) 10、兼氣滯血淤(前 後)
注凡括號內項目皆可以陰性陽性表示，其他諸項皆可以實際數值表示，症狀和體徵一欄根據病情以0、4、3、2、1表示，見症狀積分表。
「ZWW」降脂作用臨床療效觀察一般資料按照「ZWW」降脂作用臨床設計要求，選擇高脂血症病例300例，按2∶1隨機臨床觀察表分為觀察組200例，對照組100例，均為住院病人，其他資料詳見表1。
表1
由表1可見，觀察組與對照組在性別、年齡、中醫辯症和西醫診斷等方面無差異。
方法藥物和用藥方法及療效判定標準，按照「ZWW」降脂作用臨床設計要求執行。
結果
「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂膠囊組中醫證型療效比較，見表2。
表2「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂組中醫證型療效比較
由表2可見，各中醫證型中，「ZWW」大劑量組的有效率最高；「ZWW」小劑量組的有效率高於維生素E煙酸脂組。
「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂膠囊組治療前後血脂水平比較，見表3。
表3「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂組治療前後血脂水平比較(mmol/L)
由表3可見，治療前小劑量並大劑量組，維生素E煙酸脂組治療前膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白含量無差異。治療後，膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白含量下降和高密度脂蛋白含量的升高以「ZWW」大劑量組最為顯著，而「ZWW」小劑量組和維生素E煙酸脂組無差異。
「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂組治療前後血漿纖維蛋白原含量和血清纖維蛋白降解產物含量比較見表4。
表4「ZWW」大小劑量組和維生素E煙酸脂組治療前後血漿纖維蛋白原(mg/dl)和血清纖維蛋白降解產物含量比較(μg/ml)
由表4可見，「ZWW」小劑量和大劑量組，維生素E煙酸脂組治療前血漿纖維蛋白原和血清纖維蛋白降解產物含量無差別。治療後，三組含量差別顯著，以大劑量組下降最明顯，而維生素E煙酸脂組無下降。
不良反應本臨床試驗過程中，未發現「ZWW」有不良反應，血、尿、便常規及肝、腎功能等安全性檢測，未發現異常改變。
結論一、「ZWW」為高效、低毒降血脂和改善中西醫臨床症狀的良藥；二、小劑量「ZWW」在降低血脂方面與維生素E煙酸脂藥效相同；三、「ZWW」可降低血漿纖維蛋白原和血清纖維蛋白降解產物含量，而維生素E煙酸脂無此作用；四、大劑量「ZWW」具有最佳療效，並可升高高密度脂蛋白含量。
權利要求
1.一種具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白的藥物，其特徵在於其各成份的配比是澤瀉85-95％沒藥4-14％餘量為幾丁聚糖
2.一種如權利要求1所述的藥物的生產工藝是a、取澤瀉、沒藥乾燥，粗碎；b、取粗粉用90％乙醇洗液浸潤，過夜，動態浸提，棄去殘渣；c、提取液過濾回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入幾丁聚糖混均後，70℃以下烘乾，粉碎100目細粉裝入膠囊。
全文摘要
一種具有調節血脂和降低血漿纖維蛋白的藥物,其各成份的配比是澤瀉85－95%、沒藥4－14%、餘量為幾丁聚糖,其製作工藝是取澤瀉、沒藥乾燥,粗碎,取粗粉用90%乙醇洗液浸潤,過夜,動態浸提,棄去殘渣,提取液過濾回收乙醇,濃縮至稠膏狀,加入幾丁聚糖混均後,70℃以下烘乾,粉碎100目細粉裝入膠囊即為成品,這種新藥療效確切,無副作用,可廣泛作為降低血脂、降低血漿纖維蛋白的藥物。
文檔編號A61P7/04GK1315199SQ0011028
公開日2001年10月3日 申請日期2000年3月31日 優先權日2000年3月31日
發明者張永春, 王天群, 王新春, 陳慶文 申請人:張永春, 王天群, 王新春, 陳慶文