鹽酸尼卡地平滴丸及其製備方法
2023-05-05 10:24:56
專利名稱：鹽酸尼卡地平滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥配製品及其製備方法，具體地說是鹽酸尼卡地平滴丸及其製備方法。
背景技術：
鹽酸尼卡地平為鈣通道阻滯劑(慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑)，可抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內流而不改變血鈣濃度。鹽酸尼卡地平具有高度的血管選擇性，對血管平滑肌的鈣離子拮抗作用強於對心肌的作用。
動物實驗中鹽酸尼卡地平擴張冠狀血管平滑肌。鹽酸尼卡地平可增加慢性穩定型心絞痛患者的運動耐受量，減少心絞痛發作頻率。
鹽酸尼卡地平降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低輕、中度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，但是不改變血壓的晝夜節律變化。此作用在高血壓患者大於正常血壓者，降壓時有反射性心率加快和心肌收縮性增強。
鹽酸尼卡地平增加心臟射血分數及心排血量，左室舒張末壓改變不多。
可短暫增加尿鈉排洩。
鹽酸尼卡地平阻滯慢鈣通道而不影響快鈉通道。麻醉狗實驗表明鹽酸尼卡地平擴張冠狀動脈並增加局部心肌血流量，但不影響房室傳導。
鹽酸尼卡地平口服吸收完全，20分鐘後血中可測得本品，血藥濃度峰值出現於服藥後0.5～2小時(平均1小時)，餐後服用鹽酸尼卡地平血藥濃度降低。由於飽和肝臟首過代謝，呈非線性動力學特徵。口服20mg、30mg和40mg本品(一日3次)穩態時的達峰濃度分別為36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且個體差異較大。每日給藥3次，2至3天後血藥濃度達穩態，穩態時的血藥濃度比單劑量給藥時高2倍，平均消除半衰期8.6小時。口服30mg鹽酸尼卡地平穩態時的生物利用度為35％。鹽酸尼卡地平的血漿蛋白結合率高(＞95％)，在不同種屬動物間相近。在肝臟廣泛代謝，60％從尿中排出，35％從糞便排出，尿中檢測到的原型藥物小於1％。給藥後48小時內回收的藥物總量為90％。鹽酸尼卡地平不誘導自身代謝，也不誘導肝微粒體代謝酶。由於鹽酸尼卡地平在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴重肝功能失常患者的體內藥物濃度高於正常受試者，半衰期明顯延長。
鹽酸尼卡地平在腎功能不全患者(基線血肌酐濃度1.2～5.5mg/dl)體內的血藥濃度高於健康受試者。口服30mg(一日3次)鹽酸尼卡地平達穩態時，腎功能不全患者Cmax和AUC比健康受試者高2倍。
目前上市銷售的僅有鹽酸尼卡地平片，臨床用於高血壓和勞力型心絞痛。
鹽酸尼卡地平幾乎無味，在水中幾乎不溶，其片劑崩解時間長，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸尼卡地平治療作用的發揮。
本發明就是通過應用超微粉碎技術和滴丸製劑工藝技術製成鹽酸尼卡地平滴丸劑，從而克服鹽酸尼卡地平片的以上缺陷，使鹽酸尼卡地平的治療作用得以充分發揮。
發明內容
通過應用超微粉碎技術和滴丸製劑工藝技術製成的鹽酸尼卡地平滴丸不僅具有崩解溶散快，質量穩定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產條件和生產設備簡單，生產成本低，與片劑相比輔料用量減少的優點，充分體現了新藥研究開發以人為本的精神。
為達到上述目的，本發明採用以下技術方案將1重量份經超微粉碎的鹽酸尼卡地平細粉加入至1～10重量份熔融的基質中，充分混勻，滴製法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，乾燥，即得。
本發明中鹽酸尼卡地平的化學名稱為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羥酸，3-[β-(N-苄基-N-甲氨基)]乙酯-5-甲酯基酸鹽，結構式為 HCl，分子式為C26H29N3O6·HCl，分子量為515.99。
本發明中的基質包括但不限於聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發明中的冷卻劑包括但不限於二甲基矽油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經過檢測對照說明本發明的有益效果一、檢測指標及方法崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄X A)檢查。
二、市售鹽酸尼卡地平片崩解時間檢測結果60分鐘三、實例1樣品崩解(溶散)時間檢測結果3分鐘四、實例2樣品崩解(溶散)時間檢測結果2分鐘五、實例3樣品崩解(溶散)時間檢測結果4分鐘六、實例4樣品崩解(溶散)時間檢測結果6分鐘七、實例5樣品崩解(溶散)時間檢測結果5分鐘八、實例6樣品崩解(溶散)時間檢測結果9分鐘具體實施方式
一、實例1處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇600015g製成1000粒製法取經超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質中，攪勻，以二甲基矽油為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
二、實例2處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇400015g製成1000粒製法取經超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質中，攪勻，以二甲基矽油為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
三、實例3處方鹽酸尼卡地平 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g製成 1000粒製法取經超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質中，攪勻，以二甲基矽油為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
四、實例4處方鹽酸尼卡地平 5g單硬脂酸甘油酯 15g製成 1000粒製法取經超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
五、實例5處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g製成1000粒製法取經超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質中，攪勻，以二甲基矽油為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
六、實例6處方鹽酸尼卡地平 5g單硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g製成 1000粒製法取鹽酸尼卡地平和泊洛沙姆經超微粉碎過200目篩的混合細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴製法制丸，乾燥，即得。
權利要求
1.鹽酸尼卡地平滴丸及其製備方法，其特徵在於將1重量份經超微粉碎的鹽酸尼卡地平細粉加入至1～10重量份熔融的基質中，充分混勻，滴製法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，乾燥，即得。
2.權利要求1所述的鹽酸尼卡地平的分子式為C26H29N3O6·HCl，分子量為515.99，結構式為 HCl。
3.權利要求1所述的基質包括但不限於聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4．權利要求1所述的冷卻劑包括但不限於二甲基矽油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發明通過應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術製成的鹽酸尼卡地平滴丸，可以達到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高藥物穩定性，減少輔料用量，降低生產成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合於兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61P9/12GK1562011SQ20041003036
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月29日 優先權日2004年3月29日
發明者錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司