一種含水飛薊素的中藥顆粒及其製備方法

2023-05-05 09:30:36

專利名稱：一種含水飛薊素的中藥顆粒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑及其製備方法，具體涉及一種含水飛薊素的中藥顆粒及其製備 方法。
背景技術：
水飛薊素(Silymarn)系由菊科植物水飛薊屬水飛薊[Silybum marianum(L)Gaertn]果實經提 取精製所得鬆散粉末，味微苦，有引溼性，不溶於水，有明顯的保護及穩定肝細胞膜作用； 對四氯化碳、硫化乙醯胺、毒蕈鹼、豬尿豆鹼等肝臟毒物引起的各種類型肝損傷具有不同程 度的保護和治療作用，並對四氯化碳所引起的丙氨酸氨基轉移酶的升高有一定的阻止作用。 臨床用於慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎，初期肝硬化、肝中毒等病的治療，對於急、慢 性肝炎患者的症狀、體徵、肝功能均有明顯改善作用。
目前市場上銷售的有水飛薊素片、益肝靈片劑及德國MADAUS藥廠生產的利肝隆 片，由於水飛薊素不溶於水，疏水性強，使水飛薊素片、益肝靈片、利肝隆片的溶出度和溶 出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難 患者服用不方便，依從性差，影響了水飛薊素治療作用的發揮。
中藥顆粒的傳統製備方法是將中藥或其提取物採用幹法或溼法製成一定粒度的顆粒狀物 質，供患者使用時用水衝服或吞服。目前常見的幾種顆粒劑製備工藝及其存在的缺陷l.傳 統顆粒製備工藝，由於中藥浸膏粘度較高，傳統顆粒的製備方法大多存在顆粒的載藥量低、 外觀不美觀、口感差、易吸潮等問題。2.目前較為流行的流化床制粒技術，是將藥物粉末與 各種輔料裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態下混合 均勻，然後開始均勻噴入粘合劑液體，粉末開始聚結成粒，經過反覆的噴霧和乾燥，當顆粒 大小符合要求時停止噴霧，繼續乾燥。此工藝可以將輔料量由傳統的80%降低至50%以上， 製備的顆粒產品的單劑量一般可由傳統的10g降低至3g到5g，但所用輔料不能進一步降低，單 劑劑量較大，患者依從性較差；並且使用此種方法不適合製成膠囊等固體製劑；此外採用目 前常用流化床制粒技術製備的顆粒為多孔狀，不規則形；吸潮性較普通，不便保存；顆粒的比表面積較大，不適合包衣。3.也有將中藥或植物藥提取物用流化床工藝製造粒徑為70(J 1500nm的微丸工藝的研究，但是該工藝均是將藥物製成乾粉，用水或其它混合液體作為粘合 劑， 一邊噴入液體粘合劑一邊加入藥物乾粉，製成微丸。目前採用此工藝生產的微丸溶散時 限一般都在4分鐘，且生產過程較為複雜、成本高、影響因素較多(例如當空氣溼度大時不 能製造)、損耗較大等缺陷。4.在製劑領域也有採用擠出搓圓或擠出滾圓法製造微丸或球形 顆粒的工藝，該工藝製得產品載體用量較大，載藥量一般25%以下，且溶散時限在3分鐘以上。 5.在製劑領域，也有採用流化床底噴或側噴工藝，製造西藥微丸或球形顆粒，多用於緩釋制 劑的開發，故開發的產品一般具有緩控釋特點，不具備速釋特性。
中藥的快速釋放和快速起效，是中藥現代化的一個重要方面，採用本發明製造的中藥或 植物藥顆粒具有快速溶散的特性。

發明內容
本發明的目的在於提供一種含水飛薊素的中藥顆粒。 本發明的另一目的在於提供一種含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒是通過以下技術方案實現的由水飛薊素和藥學上可接受 的載體製成，其中水飛薊素佔重量百分比的40 90%，藥學上可接受的載體重量百分含量為 10 60%。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，優選通過以下技術方案實現的由水飛薊素的重量百分 含量為70 80%，藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%。
本發明中的水飛薊素系由菊科植物水飛薊屬水飛薊的果實經提取精製所得的鬆散粉末， 英文名為Silymam。
本發明中的水飛薊素可以按照目前文獻可見的常規方法製備；也可以通過市購直接獲得。 本發明所述的藥學上可接受的載體可以是任何製備中藥顆粒常用的或者常規的藥學上可 接受的載體，例如稀釋劑(填充劑)包括但不限於蔗糖、糊精、澱粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性澱粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解劑包括但不限於澱粉、羧 甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉矽膠、羥丙基澱粉、可溶性澱粉、 水溶性糊精；包合劑包括但不限於a-環糊精(ci-CD)、 P-環糊精(P-CD)和N-LOK變性澱粉 等；潤溼劑(粘合劑)包括但不限於水、乙醇、聚乙烯吡咯垸酮(聚維酮)、羥丙基纖維素、 聚乙二醇(PEG)等上述輔料功能如稀釋劑，崩解劑，潤溼劑在此專利中按功能稱呼，為粘度調整劑，優選微晶纖維素(MCC)、微粉矽膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的藥學上可接受的載體可以單獨使用，也可以聯合使用。本領域的普通技術人員可以理 解，未來新出現的可用於製備中藥顆粒的藥學上可接受的載體，如果能夠實現本發明的目的， 也應該包括在本發明的保護範圍。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的藥學上可接受的載體優選自蔗糖、糊精、澱粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性澱粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纖維素 鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉矽膠、羥丙基澱粉、乙醇、羥丙基纖維素、聚 乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯合使用。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的藥學上可接受的載體優選為晶纖維素、微粉矽 膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的顆粒劑包括母粒和位於母粒之上的殼層，外形為 球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥物活性成分包含在母粒 和/或殼層之中。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，其粒徑為700 1500nm。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的重量佔顆粒總重量的 2 5wt%。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒採用流化床制粒技術制粒，通常的流化床制粒技術以粉末 狀物質直接裝入流化床的容器中作為底料制粒，而本發明是以藥學上可接受的載體製備而成， 或者由藥學上可接受的載體和相應的水飛薊素乾粉製備而成。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法，步驟如下
(1) 取水飛薊素適量；
(2) 母粒的製備i.取適量藥學可接受的載體，或者其與水飛薊素乾粉的混合物，粉 碎過篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側噴或底噴鍋內， 另取藥學可接受的載體和/或水飛薊素加水配製成漿料，採用流化床側噴或底噴工藝噴入，並 篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的步驟 i的物料以細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；
(3) 產品的製備取母粒適量，可接受的載體適量，水飛薊素適量；將上述可接受的載 體加入上述水飛薊素內，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流化床側噴鍋內， 上述漿料慢慢噴入，至槳料全部噴入，製成球形顆粒。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法，優選步驟如下(1) 取水飛薊素適量；
(2) 母粒的製備取糊精和澱粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側噴鍋內；10-15wt。/。糊精和澱粉混合物、折合乾重後佔母粒重量的15 wt"/。的水 飛薊素，加水配製成漿料噴入，並篩出粒徑為180 250nm小顆粒作為母核，再將母核投入鍋 內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將餘量的糊精和澱粉混合物的細粉撒入，使母核的粒 徑長大，篩選出粒徑為450 600^m的母粒備用；
(3) 產品的製備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30 重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物 中一種配製為濃度為15wto/。的溶液，加入水飛薊素內，混合後，加60% (ml/ml)乙醇調至固 體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷 乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒的物料溫 度控制在37 45°C;再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理論增重 3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，製成球形顆粒，其堆密度為0.76g/ml，溶散時限為25 180秒。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒灌裝2號 膠囊，250mg/粒，製成膠囊。
根據2005年版《中國藥典》中劑型的設置，並為了區分與微丸、微囊等技術的不同，結 合本技術製備產品的特性，將上述顆粒定名為球化顆粒。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，其外還可以有包衣，包衣劑的重量佔顆粒總重量的2-5%。 球化顆粒包衣時，包衣劑的用量較普通的顆粒包衣用輔料量明顯低(普通顆粒包衣，包衣劑 用量為20-30%，球化顆粒包衣劑用量則可以降低到2-5%。根據需要，包衣可以是普通的薄 膜包衣，也可以是腸溶性薄膜包衣、緩控釋包衣等，包衣劑可以是任何本領域常用的或者常 規包衣劑，根據不同的需要選擇，包衣過程可以按照本領域常規的方法進行。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，除了可以作為普通的顆粒劑直接使用，還可以作為中間 體，製備成膠囊劑等劑型，作為配方顆粒使用等，此外還可以製備成緩控釋製劑，定位釋藥 製劑等。
本發明含水飛薊素的中藥顆粒，優選所述顆粒製成普通膠囊劑或緩控釋製劑。本發明的球化顆粒具有以下優點
1. 輔料的用量少，因此導致單劑量小，患者一般每次服用量為0.1 4g即可，可減少患者 對大劑量服藥所產生的恐懼。
2. 外觀好，本發明顆粒呈球形或類球形、表面光滑圓整，適宜產品外形質量的控制。
3. 物理特性良好，在球形顆粒製備過程中，顆粒流動性好，致使顆粒粒度分布規整、質 地緻密耐擠壓，耐磨損、密度大(堆密度為0.6 1.3g/ml)、比表面積小(只有0.01 0.03m"g)。
4. 溶散時限短，採用此類配方製得的本發明的球形顆粒溶散時限短， 一般為0.4 5分鐘。
5. 粒度試驗按照2000版藥典規定，取單劑量分裝的顆粒劑5袋(瓶)或多劑量分裝顆 粒劑l包(瓶)，稱定重量，置藥篩內過篩。過篩時，將篩保持水平狀態,左右往返輕輕篩動3 分鐘。不能通過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和，不得過8.0%。本發明顆粒不能通 過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和符合藥典規定，其數值不超過5.5%。
6. 溶化性試驗按照2000版藥典規定，取本發明藥物顆粒劑供試品10g，加熱水20倍，攪 拌5分鐘，立即觀察。可溶性顆粒劑應全部溶化。
上述特點能夠提高了患者的依從行，並使包衣技術的應用成為可能，從而解決了中藥的 吸潮(臨界吸溼度由普通顆粒的60%提升至85%)、穩定等問題；另外，本發明的球化顆粒 除了可以作為普通的顆粒劑使用，還可以作為中間體或配方顆粒，灌裝成膠囊劑等劑型，此 外還可以製備成緩控釋製劑，定位釋藥製劑等。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用於說明本發明而對本 發明沒有限制。
實施例l
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和澱粉的重量比為1: l混合物過200目篩，其中65%作為底料投入 流化床側噴鍋內，另取澱粉加水配製成澱粉漿(15%)作為漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為 180-250y )作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將餘下的35%的糊精和澱粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450u-600y的母粒備用。
產品的製備取母粒150g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融)80g， 水飛薊素720g;將微晶纖維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，加水攪拌混合成固含量為30%粘合 劑；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形 顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5y。的包衣液，按 照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，製成球形顆粒。 實施例2
取水飛薊素適量；
母粒的製備取微粉矽膠和殼聚糖重量比為1: l的混合物過200目篩，其中65%作為底 料投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水、提取物、配製成粘和劑-作為漿料噴入，並篩出 粒徑為120-180u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將 餘下的35%的微粉矽膠和殼聚糖的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200P-300 u的母粒備用。
產品的製備取母粒160g，微晶纖維素(200目)50g，微粉矽膠10g，水飛薊素780g;將 微晶纖維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒投 入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒，再用透 明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制
成球形顆粒。 實施例3
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和澱粉重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料投入流 化床側噴鍋內，另取澱粉、提取物(折幹後佔母粒重量的15%)加水配製成漿料噴入，並篩
出小顆粒(粒徑為180 250P )作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉 槍內將餘下的35%的糊精和澱粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在30(^ 400
u的母粒備用。
產品的製備取母粒450g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融) 300g，水飛薊素700g;將微晶纖維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，加水攪拌混合成固含量為 30%粘合劑；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入 製成球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5。/。 的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，製成球形顆粒，堆密度為0.76g/ml;將
9得到的球形顆粒灌裝2號膠囊，每粒裝0.125g，製成膠囊。 實施例4
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和微晶纖維素重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料 投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水配製成粘和劑(5%)作為漿料噴入，並篩出粒徑為 180 250y小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將餘下的 35%的糊精和微晶纖維素的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在300!i 400u的母 粒備用。
產品的製備取母粒1000g，加入水飛薊素1250g， 5%的聚微酮溶液，加水攪拌混合成固 含量為30%的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不 斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的包衣 液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，製成球形顆粒。 實施例5
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和微晶纖維素重量比為2: 1的混合物過100目篩，其中75%作為底 料投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水、提取物、配製成粘和劑-作為漿料噴入，並篩出 粒徑為100-200 u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將 餘下的35%的糊精和微晶纖維素的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200U-300 y的母粒備用。
產品的製備取母粒800g，微晶纖維素190g，微粉矽膠35g，水飛薊素850g;將微晶纖 維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化 床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例6
取水飛薊素適量；
母粒的製備取微粉矽膠和滑石粉重量比為l: l的混合物過200目篩，其中50%作為底料 投入流化床側噴鍋內，另取PVP K30加水、提取物、配製成粘和劑-作為漿料噴入，並篩出粒 徑為120-180u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將餘下 的35%的微粉矽膠和滑石粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200u-300u的母 粒備用。
產品的製備取母粒155g,微晶纖維素(200目)25g，微粉矽膠20g，水飛薊素900g;將微晶纖維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒 投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例7
取水飛薊素適量；
母粒的製備取聚乙二醇和殼聚糖重量比為1: l的混合物過200目篩，其中65%作為底 料投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水、提取物、配製成粘和劑-作為漿料噴入，並篩出 粒徑為120-180 u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴澱粉漿，同時從撒粉槍內將 餘下的35%的聚乙二醇和殼聚糖的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200 u-300 y的母粒備用。
產品的製備取母粒200g，微晶纖維素(200目)300g，微粉矽膠100g，水飛薊素40g; 將微晶纖維素和微粉矽膠加入水飛薊素內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒 投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。
實施例8:
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和澱粉(h 1)混合物過200目篩，其中65wt。/。投入流化床側噴鍋內， 另取澱粉加水配製成澱粉漿(15%， g/ml)作為漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為180 25(^m) 作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述澱粉漿，同時從撒粉槍內將剩餘的35%的糊精和 澱粉(1: 1)混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450 60(^m的母粒備用。
粘性調整劑的選擇
a. 取上述水飛薊素，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀釋至粘性為6.0 9.8Mpa'S的稀釋液。
b. 取l滴上述稀釋液，滴在載玻片上，晾置，液體蒸發後固體瘢痕表面沒有完整的膜， 粘性較小，易以粉狀刮下，起粉嚴重。
c. 根據b中瘢痕的粘性小、成膜性差、強度小、易起粉等特點，選擇粘性調整劑，實驗 表明可以選擇HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作為粘性調整劑，也可以選擇聚乙二 醇6000為粘性調整劑。
d. 選擇與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物為粘性調整劑， 或者選擇與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000為粘性調整劑，把物料粘性由 9.0MPa'S升高至16MPa-S。
本發明球形顆粒的製備
a.取母粒450g，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，340g的水飛薊素；
b. 用無水乙醇將上述粘性調整劑中一種配製為濃度為5wt。/。的溶液，加入水飛薊素內， 混合後，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；
c. 將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入制 成球形顆粒，物料溫度控制在37 45'C，再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理論增重3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，製成球形顆粒，其堆密度為 0.76g/ml，溶散時限為30秒。
將步驟c中得到的球形顆粒灌裝2號膠囊，250mg/粒，製成膠囊。 實施例9
取水飛薊素適量。
母粒的製備取木糖醇和羧甲基澱粉鈉(1: 1)混合物過200目篩，其中60wt。/。投入流化
床側噴鍋內，另取iOwty。木糖醇和羧甲基澱粉鈉(1:1)混合物和水飛薊素(折合乾重後， 佔母粒重量的15wt13/。)加水配製成漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為180 250nm)作為母核， 再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的30wty。的木糖醇和羧甲基澱 粉鈉(l: l)混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為280 450iam的母粒備用。
產品的製備取母粒450g， 740g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇 6000，用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000配製為濃度為15wty。的溶液，加入水飛薊 素內，混合後，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床 側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例IO
取水飛薊素適量；
母粒的製備取乳糖和羥丙基澱粉(1: 1)混合物過200目篩，其中60wty。投入流化床側 噴鍋內，另取10wt。/。乳糖和羥丙基澱粉(1: 1)混合物和水飛薊素(折合乾重後，佔母粒重 量的15wt。/。)加水配製成漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母 核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的30wt。/。的乳糖和羥丙基澱粉(1: 1) 混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為180 250pm的母粒備用。
產品的製備取母粒250g， 500g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和 PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑HPMC 和PVP-K30混合物配製為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內，混合後，加60。/。(ml/ml) 乙醇調至固體含量為20wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例ll
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和甘露醇(3: 1)混合物過200目篩，其中64wtM投入流化床側噴鍋 內，另取16wt。/。糊精和甘露醇混合物和水飛薊素(折合乾重後，佔母粒重量的10wt。/。)加水 配製成漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母核投入鍋內，繼續 噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的細粉撒入，使母核的 粒徑長大，篩選出粒徑為450 600iim的母粒備用。
產品的製備取母粒500g， 500g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和 PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑HPMC 和PVP-K30混合物配製為濃度為15wtM的溶液，加入水飛薊素內，混合後，加60n/。(ml/ml) 乙醇調至固體含量為20wt。/。，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入， 同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例12
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和甘露醇(2: 1)混合物過200目篩，其中65wt。/。投入流化床側噴鍋 內，另取25wt。/。糊精和甘露醇混合物和水飛薊素(折合乾重後，佔母粒重量的10wt。/。)加水 配製成漿料噴入，並篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母核投入鍋內，繼續 噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的10wtn/。的糊精和甘露醇混合物的細粉撒入，使母核的 粒徑長大，篩選出粒徑為450 60(Hun的母粒備用。
產品的製備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇 6000，用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000配製為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊 素內，混合後，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床 側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。 實施例13
取水飛薊素適量；
母粒的製備取糊精和澱粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wty。作為底料投 入流化床側噴鍋內；10-15wt。/n糊精和澱粉混合物、折合乾重後佔母粒重量的15 wtM的水飛薊 素，加水配製成漿料噴入，並篩出粒徑為180 250pm小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內， 繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將餘量的糊精和澱粉混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600pm的母粒備用；
產品的製備取母粒450g， 600g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000， 或者與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量 比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一 種配製為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內，混合後，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固體含 量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷乾燥 至漿料全部噴入製成球形顆粒。
權利要求
1. 一種含水飛薊素的中藥顆粒，由水飛薊素和藥學上可接受的載體製成，其特徵在於水飛薊素佔重量百分比的40～90％，藥學上可接受的載體重量百分含量為10～60％。
2. 如權利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於水飛薊素的重量百分含量為70 80 %，藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%。
3. 如權利要求2所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於所述的水飛薊素系由菊科植物水飛 薊屬水飛薊的果實經提取精製所得的鬆散粉末，英文名為Silymarn。
4. 如權利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於所述的藥學上可接受的載體包括蔗 糖、糊精、澱粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性澱粉、滑石粉、水溶性 糊精羧甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉矽膠、羥丙基澱粉、乙醇、 羥丙基纖維素、聚乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯合使用。
5. 如權利要求4所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於所述的藥學上可接受的載體優選為 微晶纖維素(MCC)、微粉矽膠、聚乙二醇、滑石粉，殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如權利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於所述的顆粒劑包括母粒和位於母粒 之上的殼層，外形為球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥物 活性成分包含在母粒和/或殼層之中。
7. 如權利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於其粒徑為700 1500pm。
8. 如權利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特徵在於所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的 重量佔顆粒總重量的2 5wt%。
9. 權利要求1 7任一項所述含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法，其特徵在於步驟如下(1)取水飛薊素適量；(2) 母粒的製備i.取適量藥學可接受的載體，或者其與水飛薊素乾粉的混合物，粉 碎過篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側噴或底噴鍋內， 另取藥學可接受的載體和/或水飛薊素加水配製成漿料，採用流化床側噴或底噴工藝噴入，並 篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩餘的步驟 i的物料以細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；(3) 產品的製備取母粒適量，可接受的載體適量，水飛薊素適量；將上述可接受的載體加入上述水飛薊素內，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流化床側噴鍋內， 上述漿料慢慢噴入，至漿料全部噴入，製成球形顆粒。
10、如權利要求9所述所述含水飛薊素的中藥顆粒的製備方法，其特徵在於步驟如下(1) 取水飛薊素適量；(2) 母粒的製備取糊精和澱粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側噴鍋內；10-15wty。糊精和澱粉混合物、折合乾重後佔母粒重量的15 wty。的水 飛薊素，加水配製成漿料噴入，並篩出粒徑為180 25(Him小顆粒作為母核，再將母核投入鍋 內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將餘量的糊精和澱粉混合物的細粉撒入，使母核的粒 徑長大，篩選出粒徑為450 600nm的母粒備用；G)產品的製備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30 重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物 中一種配製為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內，混合後，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固 體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷 乾燥至漿料全部噴入製成球形顆粒。
全文摘要
本發明提供了一種含水飛薊素的中藥顆粒製劑及其製備方法。本發明由水飛薊素和藥學上可接受的載體製成中藥球化顆粒，所述的中藥球化顆粒外形為球形或者類球形，密度為0.6～1.3g/ml。本發明的球化顆粒單劑量小，服用方便，可以作為膠囊劑的中間產品、也可以用於中藥緩控釋製劑的開發。
文檔編號A61K9/16GK101439068SQ20071015032
公開日2009年5月27日 申請日期2007年11月22日 優先權日2007年11月22日
發明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力製藥股份有限公司