乳劑及其濃縮物的製備的製作方法
2023-05-05 08:53:21 2
專利名稱：乳劑及其濃縮物的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及乳劑及其濃縮物，例如，液體和乾燥形式的含藥物的製劑，例如一種糖漿劑、一種液體濃縮物、一種粉劑或片劑以及用於它們生產的方法，作為選擇，包括噴灑或凍幹。
許多組合物，如藥品、化妝品、保健食品等需要製成乳劑，一般是由於一個必需的組分是完全水不溶性的或者是優先考慮消費者更適合液體而不是固體的給藥形式。
然而，以乳劑形式製造產品出現了它自己的問題，如乳劑本身及其組分的穩定性，相對於濃縮的固體形式，增加的體積，以及由此導致增加儲存和運輸費用。
例如，在含有維生素的組合物(如食物添加劑或保健食品)的情況下，作為液體形式的製劑，具有延長了的貯藏或保存壽命，仍然產生了它自己的問題，特別是涉及維生素的穩定性。液體給藥形式的維生素容易降解，主要是由於溫度、溼度、氧氣、光和pH值的影響。其它維生素的存在也會影響每一個個體維生素的降解方式，這使得製作任務更進一步複雜。認識到最不穩定組分的穩定性決定產品總的貯藏壽命這點也是重要的。
在USP 24營養補劑專題的「油和水溶維生素口服溶液」中強調了液體製劑形式中維生素的不穩定性引起的問題，它說明了補劑應該含有不少於某些維生素標記量的90％，不多於250％，150％或450％。因此，考慮到儲存期間的降解，維生素組合物通常包含超過標記數量的某些維生素，這樣就滿足法律的要求，即在產品的整個貯藏壽命期間，維生素的含量必須至少與產品標籤上所標示的一樣高。儘管維生素的降解在某些程度上可以由使用多餘的含量來補償，多餘的含量理想地應當相對小，否則，當使用相對新鮮的產品時，得到的劑量就會遠高於想要的水平。因此，USP的專題文章設定了液體製劑中維生素含量的範圍，從法律和成本的觀點來看，該範圍不希望寬。
更窄的範圍顯然是理想的。因此，對於生產具有增強穩定性的乳劑或乳劑濃縮物的方式有一個一般的要求現在，我們發現通過聯合使用乳化器、凝膠試劑和濃縮劑以及水和水不混溶液體，可以生產具有很長儲存壽命的水包油乳劑組合物。
我們也發現如此穩定的乳劑可以成功地被濃縮(如乾燥)以及隨後的重建。
因此，從一個方面來看，本發明提供一種製備液體乳劑組合物的方法。該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含有凝膠試劑和增稠劑以及作為選擇的生理上可忍受數量的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物，不連續的油相優選地含有至少一種親脂性的維生素和/或非維生素藥物以及作為選擇的可食用甘油三酸酯。所述的乳劑組合物進一步包含至少一種乳化試劑，優選地選自可食用的磷脂和脂肪酸酯。所述的方法包括形成含水組合物，該組合物包含凝膠試劑和增稠劑以及作為選擇的至少一種水溶性的維生素和/或非維生素藥物的水溶液；形成與水不混溶的液體組合物，該組合物包含至少一種乳化試劑和作為選擇的至少一種親脂性維生素和/或非維生素的藥物；混合所述與水不混溶的組合物和至少部分所述含水組合物，藉此形成水包油乳劑；以及如有需要，混入更多的成分於所述的乳劑中，藉此形成所述的液體乳劑組合物，如，混入含有生理上可忍受礦物(如鐵、鋅)化合物的更多水或非水的組合物、增甜劑、更多的凝膠試劑或增稠劑、更多的維生素、非維生素藥物、礦物質、香味劑、色素、防腐劑等。
優選地應該存在至少一種維生素和/或非維生素藥物。更優選地應該存在至少一種維生素。
進一步來看，本發明提供一種液體乳劑組合物。該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含有凝膠試劑，如瓊脂和一種或多種樹膠，如植物樹膠，還含有作為選擇的生理上可忍受數量的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物，不連續的油相優選地含有至少一種親脂性的維生素和/或非維生素的藥物以及作為選擇的可食用甘油三酸酯。所述乳劑組合物進一步包含至少一種乳化試劑，優選地，選自可食用磷脂和脂肪酸酯，所述油相包含(i)含有溶解在其中的具有生理活性或有益化合物的不連續水相的小滴，(ii)無機微粒，和(iii)一種非維生素的親脂性藥物化合物；中至少一種。
就含多維生素和礦物質的乳劑而言，在本發明組合物中油相的主要部分(即至少50％的重量)優選地含有可食用油(如可食用甘油三酸酯)和/或維生素E。特別優選維生素E。而且，親脂性維生素可以存在於油相中。在含有藥物的乳劑中，維生素可以被非維生素的親脂性藥物化合物所取代。
在本發明的組合物中，當可食用甘油三酸酯存在的時候，優選魚油或更優選植物油，作為選擇，全部或部分被氫化，如椰子油、大豆油、油菜籽油、向日葵油、紅花油、芥末油、橄欖油和花生油等。特別優選的油是有豐富的相對短脂肪鏈的油，如有高豐度C6到C18或更優選的C8到C12脂肪酸殘基。特別優選地是，重量平均脂肪酸碳含量在C8到C12的範圍內。做為替代方案，油是一種有豐富長脂肪酸鏈的，如有高豐度C16到C22或特別是C18到C22的脂肪酸殘基，尤其是C18。脂肪酸的外形可通過分餾植物油或混合不同來源的植物油按要求調節。一般不優選高度不飽和脂肪酸。
油相，如可食用甘油三酸酯存在時，可食用甘油三酸酯以及維生素E或非維生素的親脂性藥物一起，優選構成整個組合物重量的20％，如構成整個組合物重量的10％，更優選可佔整個組合物重量的5％，更特別優選可佔重量的3％，還有更優選可佔重量的1％，如重量的0.05到0.5％。
按照本發明，所使用的維生素E可以是維生素E可存在於其中的任何一種形式，包括衍生物、類似物、代謝物和生物前體，如α-生育酚、α-生育酚乙脂酸、α-生育酚酸式丁二酸鹽、維生素E TPGS和生育三烯酚。然而，α-生育酚乙脂酸，特別是d-1-α-生育酚乙脂酸是優選使用的。
維生素E和可食用甘油三酸酯(當存在時)優選以重量比1∶100到100∶1存在，更優選20∶80到98∶2，還更優選的是75∶25到95∶5，特別是85∶15到93∶7存在，或維生素E應提供它的推薦日允許量的80-120％。
本發明組合物中所用乳化劑優選磷脂。然而，可以使用其它脂肪酸酯乳化劑作為替代或添加到磷脂中，如脂肪酸酯(如C16-22，特別是C18脂肪酸)和多羥基乙醇(特別是C6乙醇)或其聚氧乙烯衍生物，特別是span和土溫非離子表面活性劑，尤其是聚山梨醇酯80(如吐溫80)，乙氧基/丙氧基化的阻斷多聚物，例如，泊洛沙姆(poloxamers)、烷基多聚糖苷和聚丙烯酸聚合物，如聚羰乙基和Pemulen類型乳化劑。儘管如此，然而，這些乳化劑，特別是聚山梨醇酯80，已經發現用於製藥和食物添加劑領域，通常它們不優選用於食品，本發明的組合物中優選使用磷脂。
本發明組合物中所用磷脂優選甘油磷脂，溶血磷脂或鞘磷脂，如神經鞘磷脂(SPH)、腦苷脂或神經節苷脂。甘油磷脂的例子包括磷脂酸(PA)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯甘油磷酸鹽、N-醯基磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸(PS)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、和縮醛磷脂。溶血磷脂的例子包括溶血卵磷脂、溶血乙醇胺、溶血肌醇、溶血絲氨酸、溶血甘油、溶血甘油磷酸鹽、溶血甘油、溶血(lyso)-N-醯基磷脂醯乙醇胺和溶血磷脂酸，甘油磷脂，如特別優選磷脂醯膽鹼。磷脂可以是天然存在的、合成的或半合成的；然而，arian蛋磷脂或植物來源的天然磷脂如特別優選卵磷脂，例如，大豆、向日葵、油菜籽、玉米或花生卵磷脂。半合成的磷脂是指對天然磷脂進行了化學修飾，如水解，舉例來說，用磷脂酶如磷脂酶A1、A2、B、C、或D，特別是磷脂酶A2進行酶解。可以是單磷脂或兩到多個磷脂聯合使用。植物來源的卵磷脂通常包含磷脂的混合物，如PC連同一或多個PE、PI、PS、PA和SPH。一個特別合適的商購得到的食品級磷脂的例子是Emultop(可以從德國漢堡Lucas Meyer GmbH買到)，這是一種脫脂的酶水解得到的大豆卵磷酯，含有豐富的溶血磷脂。由於含有生育酚和固有的抗氧化特性，也特別優選卵磷酯作為磷脂使用。
在隨後的乳化之前，優選乳化試劑如磷脂或脂肪酸酯乳化劑用於製備水相和油相。乳化試劑在整個油相中的重量比優選在1∶3到1∶25，更優選1∶5到1∶20，更優選1∶7到1∶15，特別是1∶8到1∶12。
作為替代方案，乳化試劑在整個油相中的重量比在1∶5到1∶200，更優選1∶10到1∶100，特別是1∶12到1∶70。
人們認為，磷脂或脂肪酸酯提供了乳劑中油滴至少部分表面膜，這一層膜充當了既促進乳劑又促進分散在油滴中的維生素和/或非維生素親脂藥物的穩定性的作用。通過減少氧跨過乳劑小滴中油-水界面的擴散，親脂維生素和非維生素藥物得以保護。希望的是，除了維生素E，油相中維生素的濃度相對低，以便在它們在油中的濃度和油-水界面的表面區域之間有低的比率。
存在於組合物中的親脂性或親水性的維生素或非維生素藥物或其它試劑(如礦物質)可以摻進乳劑油相小滴中的顆粒或小滴(如去氧水溶液小滴)。顆粒或小滴可以有一個小的直徑，如1到1000納米，優選5到800納米，特別是10到600納米。因此顆粒或小滴會免於暴露於氧氣而得以保護。因此，水包油包水乳劑也在本發明的乳劑範圍內。
適合用於本發明的親脂性維生素包括維生素E、維生素A、維生素K和/或維生素D，尤其是維生素A、維生素D和維生素E，特別是維生素E。然而，這些維生素的任何之一或上述的任何組合，都適合用於本發明的組合物中。
本發明組合物中所使用的維生素E可以是它的多種活性形式的任何一種，包括衍生物、類似物、代謝物和生物前體，如膽鈣化甾醇(維生素D3)、麥角鈣化甾醇(維生素D2)、1α-25-二羥基維生素D、25-羥基維生素D、1α-羥基維生素D等。
優選麥角鈣化甾醇，以及膽鈣化甾醇。維生素D3可容易地通過商購從食用油基地，如Roche得到。這樣的形式可包括可食用甘油三酸酯，應該注意的是，組合物中可食用甘油三酸酯的總量可包括來自維生素D混合物的衍生形式。
本發明組合物中所使用的維生素A可以是它的多種活性形式的任何一種，包括類似物、衍生物、代謝物和生物前體，如視黃醇、視黃醇酯、脫氫視黃醇和β-胡羅卜素。本發明組合物中最優選的是視黃醇。
本發明組合物中所使用的維生素K可以是它的多種活性形式的任何一種，包括類似物、衍生物、代謝物和生物前體，如維生素K1、甲基萘醌類維生素和甲萘醌。
適合用於本發明組合物的水溶性維生素包括硫胺素、核黃素、煙酸、煙醯胺、維生素B6基團、生物素、泛酸、葉酸、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、肌醇、維生素B12、膽鹼和/或抗壞血酸。這些維生素的任何之一或上述的任何組合，都適合用於本發明的組合物中。
煙醯胺(也即一種B複合維生素)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括類似物、衍生物、代謝物和前體物。
硫胺素(維生素B1)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括類似物、衍生物、代謝物和前體物。優選的形式包括焦磷酸硫胺素、鹽酸硫胺素和硝酸硫胺素。
核黃素(維生素B2)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括類似物、衍生物、代謝物和前體物。優選的形式包括核黃素、核黃素5』磷酸鹽和核黃素5』磷酸鈉。
泛酸(一種B複合維生素)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括衍生物、類似物、代謝物、前體物以及作為鹽。作為鹽的形式，優選泛醇。
吡哆醇(一種維生素B6)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括類似物、衍生物、代謝物和前體物。(其它的B6維生素包括吡哆醛和吡哆胺，也能用於本發明的組合物中。)葉酸(一種B複合維生素)可以以任何一種可得到的活性形式使用，包括類似物、衍生物、代謝物和前體物以及作為鹽，特別是抗壞血酸鈉、鉀或鈣鹽。
某些維生素具有相對低的水溶解性，如核黃素和葉酸，這些也可以包括在本發明的組合物中，以分散而不是完全溶解的形式存在。
優選地，本發明的組合物含有維生素和/或礦物質，它們的範圍在推薦日允許量(RDA)的15至500％之間，優選30至200％RDA，特別是每一劑量80至120％RDA。RDA在1990年9月24日的CouncilDirective得到了詳細說明，有關食品的營養標明(90/496/EEC)如下維生素A 800微克維生素D 5微克維生素B 10毫克維生素C 60毫克硫胺素 1.4毫克核黃素 1.6毫克煙酸 18毫克維生素B6 2毫克葉酸 200微克維生素B122微克生物素 0.15毫克泛酸 6毫克維生素K 50微克維生素B12和維生素K的推薦每日量是來自「Nordic guidelines forintake of nutrients，1996)」。
為補償任何形式的降解，本發明的組合物中可含有過量的維生素。然而，本發明的組合物中所用的維生素相對穩定，因而，僅有小的過量，可以用在0至25％，優選0至15％，更優選0至10％，如5至10％的範圍。
維生素A和維生素D的10％的過量就能確保室溫下18個月的貯藏壽命。維生素E(DL-α-tocopheryl乙酸鹽)的5％的過量就能確保相同的貯藏壽命。下述過量值可以用於水溶性維生素硝酸硫胺素(10％)，煙醯胺(5％)，抗壞血酸(25％)，吡哆醇鹽酸鹽(5％)，泛醇(10％)，維生素B12(20％)，核黃素(5％)以及葉酸(20％)。
理想地，本發明的組合物含有可選的120微克至4000微克，優選640微克至960微克的維生素A；可選的0.75微克至25微克，優選4微克至6微克的維生素D；可選的9至300毫克，優選48至72毫克的維生素C；可選的0.21毫克至7毫克，優選1.12毫克至1.68毫克的硫胺素(維生素B1)；可選的0.24毫克至8毫克，優選1.28毫克至1.92毫克的核黃素(維生素B2)；可選的2.7毫克至90毫克，優選14.4毫克至21.6毫克的煙酸(維生素B3)；可選的0.3毫克至10毫克，優選1.6毫克至2.4毫克的吡哆醇(維生素B6)；可選的30微克至1000微克，優選160微克至240微克的葉酸(維生素9)；可選的0.6微克至6微克，優選1.6至2.4微克的維生素B12；可選的0.225毫克至0.75毫克，優選0.12毫克至0.18毫克的生物素；可選的0.9毫克至30毫克，優選4.8毫克至7.2毫克的泛酸(維生素B5)；和/或7.5微克至250微克，優選40微克至60微克的維生素K。
除了親脂性維生素/非維生素藥物、可選的水溶性維生素、乳化試劑(如磷脂)、凝膠試劑和增稠劑以及水之外，按照本發明，組合物可以，實際上通常會含有其它生理上可容忍的組分，例如，增甜劑、澱粉、抗氧化劑、異黃酮、β-胡蘿蔔素、番茄紅素、可溶及不可溶的纖維、礦務質(如鋅或鐵)、著色劑、pH調節劑(如緩衝試劑或成酸劑，如檸檬酸、乳酸、蘋果酸等)、防腐劑(如苯甲酸鹽和山梨酸酯)、香味劑等。
本發明的組合物含有一種粘度調節劑，如能增加水相粘度的物質，最優選的是聯合使用增稠劑(例如樹膠)和凝膠試劑，例如聯合使用瓊脂和可食用樹膠如槐豆膠、瓜爾豆膠、黃原膠、阿拉伯樹膠或黃芪樹膠。增稠試劑的其它例子包括纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、酸羥丙酯纖維素(hydroxypropylcellulose)、甲基酸羥丙酯纖維素(methylhydroxypropylcellulose)、和酸羥丙酯甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)以及基於玉米、蠟質玉米、馬鈴薯、小麥、水稻和木薯的修飾澱粉。凝膠試劑和增稠劑聯合使用的總濃度通常佔整個液體乳劑組合物0.1至5％w/w，更優選0.5至3％w/w，特別是0.1至1.5％w/w。凝膠試劑和增稠劑聯合起來起到增強乳劑物理穩定性的作用。凝膠試劑被定義為一種溶解在水中時能形成凝膠的物質。凝膠試劑的例子包括藻酸鹽，更特別的如鈉-藻酸鹽、鉀-藻酸鹽、銨-藻酸鹽、鎂-藻酸鹽或鈣-藻酸鹽，丙烯乙二醇藻酸鹽、角藻膠，更特別的如κ-角藻膠、ι-角藻膠、λ-角藻膠，結冷膠，更特別如高醯基或低醯基結冷膠，果膠，更特別如高甲氧基果膠或低甲氧基果膠，以及明膠，更特別如動物或魚來源的明膠。凝膠試劑優選的使用濃度佔整個組合物的0.02至1％w/w，更優選的是0.03至0.4％w/w，特別是0.04至0.3％w/w。一種特別優選的凝膠試劑是瓊脂，並且特別優選與一種或多種可食用樹膠如槐豆膠和瓜爾豆膠一起使用。增稠劑優選的使用濃度佔整個組合物重量的0.05至1.5％。
本發明的組合物預期用於口服攝取。對口服攝取而言，組合物理想地應含有增甜劑和香味劑以便增加消費者對它們的接受程度。使用的增甜劑可以是天然的增甜劑，如單、雙以及多糖，例如蔗糖、果糖、呋喃寡糖(寡聚果糖)，葡萄糖、葡萄糖漿、轉化糖、麥芽糊精或糖醇如山梨糖醇、山梨糖醇糖漿、麥芽糖醇、麥芽糖醇糖漿、乳糖醇、甘露醇、木糖醇、異麥芽糖醇等，或是人造增甜劑。強烈濃重增甜劑的例子包括阿斯巴甜、acesulfam K、新桔皮苷(neohesperidine)二氫查耳酮、沙馬汀(thaumatin)、糖精、糖精鹽(即糖精鈉)以及環己磺酸鹽和環己磺酸。增甜劑可以單獨或兩或多種聯合使用。優選的天然增甜劑是糖和果糖，方便地是使用含70％固體(乾燥時)的糖漿，同樣地，山梨糖醇使用70％的糖漿，還有呋喃寡聚糖，特別優選聯合使用阿斯巴甜和acesulfam K，如以2∶1至1∶2的重量比，特別是0.9∶1至1∶0.9的重量比例使用。
特別優選聯合使用阿斯巴甜、acesulfam以及菊糖和/或呋喃寡聚糖，因為這種聯合使用具有一種協同作用的味覺效應，相對有效地模擬糖的增甜效應並且掩蓋了人造增甜劑的任何令人生厭的氣味。呋喃寡聚糖可通過部分水解菊糖得到，並且可以從比利時Orafti SA，Tienen公司得到，其商品名為Raftilose，該公司還供應商品名為Raftiline的菊糖。呋喃寡聚糖還可從法國Beghin-Meiji Industries，Neuilly-sur-Seine公司得到，其商品名為Actilight。通常，每兩份重量的阿斯巴甜和acesulfam使用100至5000份重量的菊糖或呋喃寡聚糖。
本發明組合物的增甜劑含量依賴於使用的特定增甜劑以及組合物消費之前是否被稀釋。故此，應選擇增甜劑的含量以便消費時得到較好的甜味。典型地，增甜劑的含量在0.05至1％w/w，其中，使用強烈濃重的人造增甜劑，如約0.1至0.3％w/w。使用天然增甜劑(如轉化糖或果糖)情況下，它們可典型地佔到20至50％w/w，更優選的是在乾燥的固體基礎上，佔整個組合物的30至50％。
對用於不需要低卡路裡產品的青少年和兒童的組合物，天然增甜劑(如糖醇)和非致癌的增甜劑可優先於人造增甜劑而優選使用。然而，對用於對卡路裡在意的成人的產品，可以優選人造增甜劑。
本發明的組合物中有用的香味劑的例子包括水果(如鳳梨或柑橘類)濃縮物和濃縮的含水或非含水香味劑，比如香味油，如柑橘類油，例如冷壓的橘子油(B.P.)。橘子濃縮汁，如65Brix橘子濃縮汁特別合適。香味試劑以足以給與組合物，可選地在稀釋後一種愜意的氣味的濃度來使用。在65Brix橘子濃縮汁的例子中，它可以以相對於整個乳劑的1至20％w/w，優選2至15％w/w的濃度使用。作為替代方案，冷壓的橘子油BP可以以相對於整個乳劑的0.04至0.3％w/w，優選0.06至0.2％w/w的濃度使用。
應該認識到使用可溶於水相的香味劑或成酸劑(如果汁濃縮物或檸檬酸)可能影響維生素在該相中的溶解性，在這些情況下，稀釋水相以避免沉澱也許是必需的。相應地，成酸劑如乳酸和水不溶性的香味劑如柑橘類油或水溶性的香味劑如草莓、木莓、西番蓮果、外來水果、桃子和杏類香味劑以及其它非柑橘類香味劑如優選使用鳳梨濃縮汁。
在使用香味油的情況下，它可以連同其它親脂性維生素或非維生素親脂性藥物或其聯合分散在油相中，或並作為替代或優選地方案，香味劑以及親脂性維生素和/或非維生素藥物分別分散在整個乳劑中-在這種情況下，香味油對維生素穩定性的任何效應可最小化。在這些情況下，磷脂或其它乳化劑優選溶解在香味油和兩油相中，含有香味油的油相與含有親脂性維生素和/或非維生素親脂性藥物另一油相與水相充分混合。這可以分別完成(製備兩種乳劑，然後混在一起)或按順序完成(製備一種油相，通常是維生素相，與一些或所有的水相充分混合，然後第二油相地與上述產生的乳劑(可選地在這種乳劑稀釋之後)充分混合。
總的來講，在乳劑的分散相中，低密度性的油是造成產生的乳劑乳狀液物理不穩定性的主要原因。橘子油BP的密度在0.85-0.89克/毫升，這樣，其密度比大部分的水相的密度更小，在這種情況下，水相密度在1.16至1.23克/毫升，例如，1.16至1.19克/毫升。為避免兩相的分離，選擇適當的凝膠和增稠系統就顯得至關重要。本發明在製備過程中所用的凝膠和增稠系統在這方面是獨特的。當暴露在剪切壓力之下時，這一系統表現了凝膠-溶膠-凝膠的特性。水相具有靜止不動的膠結構，這將乳劑小滴鎖在了凝膠和增稠試劑所構成的三維網絡中。然而，當暴露於輕微的壓力，如顛倒瓶子或搖動它，乳劑就會容易流動。乳劑在嘴中就會逐漸地減少粘度，這樣，消費者就不會感覺出粘稠了。
用在本發明組合物中的合適防腐劑包括食物級的防腐劑，例如，山梨酸鉀和鈉鹽、苯甲酸和對羥基苯甲酸。特別優選山梨酸鉀。防腐劑通常的使用濃度相對整個乳劑而言，佔0.05至1.5％w/w，優選0.1至0.3％w/w。
作為一種著色劑，例如，β-胡蘿蔔素可以使用。β-胡蘿蔔素給乳劑以橘子色，當使用橘子香味劑時，這與橘子香味劑相匹配。可以使用油懸浮液的β-胡蘿蔔素(Rocheβ-胡蘿蔔素30％FS)或冷水溶的β-胡蘿蔔素(Rocheβ-胡蘿蔔素7％CWS)。
成酸試劑，如乳酸或蘋果酸可以包括在本發明的組合物中。乳酸優選購自Purac biochem bv的Purac 80的80％溶液。優選地，乳劑的pH值應調節至6以下，更優選低於5，如3到5之間。在本發明組合物中使用呋喃寡聚糖時，pH值希望保持在4以上以避免水解。
在本發明的一個優選實施方案中，生理上容許的納米大小(如1至1000納米，優選5至800納米，特別是10至600納米)的無機化合物加入到乳劑的分散相中，以便進一步穩定水包油乳劑。所用的無機化合物，理想的是比油相的密度更高，並且優選地比水相的密度也高。合適的無機化合物包括鈣鹽，即碳酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、氫氧化鈣和磷酸鈣，優選碳酸鈣。其它合適的化合物包括鈉鹽、鎂鹽和鋅鹽。優選地，該無機化合物是碳酸鈣，納米級的碳酸鈣可由商購途徑得到。這樣，無機化合物就能增加油相的密度，並且，如有需要，可大量使用足以形成等密度的水包油乳劑。
因此，從進一步的方面，本發明提供了一種液體乳劑組合物，該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含有凝膠試劑和增稠劑以及可選的生理上可忍受數量的至少一種水溶性的維生素和/或非維生素藥物，不連續的油相含有至少一種親脂性維生素和/或非維生素的藥物以及可選的可食用甘油三酸酯。所述的乳劑組合物進一步包含至少一種乳化劑，優選的是一種選自食用磷酸脂和脂肪酸酯。所述的油相包含選自(i)含有溶解在其中有益化合物的生理活性的不連續水相的小滴，(ii)無機微粒，(iii)非維生素的親脂性藥物化合物；中至少一種。
本發明的組合物是水包油的乳劑，優選範圍在1至5微米，更優選1至4微米，甚至更優選2至4微米，具有權重平均油滴大小(即直徑)(例如，用光學顯微鏡觀察以及在1至10微米水平上比較來測量)的窄油(甘油三酸酯)滴大小分布。乳化的產生優選以這樣的方式，即僅有小部分過大的小滴存在，即小滴直徑在5微米以上。這可以通過使用高強度的混合器混合油相和水相來實現，高強度的混合器如一種高速的膠體碾磨器(Komma，Ytron，Siverson或Ystral)或是一種高壓勻質器(micro fluidiser)，例如一種來自德國Ystral GmbH，Dottingen的高剪切力的轉子定子混合器。一個合適的混合器的例子具有20G或20F軸的Diax 600。優選使用一個成直線分散的腔室(如Diax 600，22/Z型)能確保很少或沒有空氣引入乳劑。
利用僅僅一部分水相，然後將乳劑加到剩下的部分或水相部分，這樣來生成乳劑，可能更有效率。
在小規模的情況下，本發明的方法優選包括製備至少兩種，更優選地至少三種含水組合物以及至少一種，優選兩種非水組合物。第一個含水組合物包含增稠劑溶液(如植物膠或植物膠的混合物，如半乳甘露聚糖)和防腐劑並且其中一部分可以用作製備前乳劑，剩餘的與第二含水組合物混合，該含水組合物是凝膠試劑(如瓊脂)的水溶液。維生素粉混合物和/或非維生素藥物可以溶解或分散在第一或第二水溶液或聯合的含水組合物中；然而，優選維生素粉末混合物和/或非維生素藥物，可選地連同進一步的組分如增甜劑分散在第三含水組合物中。在前乳劑與聯合的含水組合物混合前，優選混合後，混合第三含水組合物與聯合的含水組合物。脂溶性維生素的前乳劑或非維生素親脂性藥物或其聯合同可選的香味油以及維生素的水相分散優選在24至26度之間溫度下加入主溶液。這樣就確保維生素和/或非維生素藥物的潛在加工損失最小化。當用有潛力減少脂溶性維生素(特別是維生素A和維生素D)穩定性的油組分如香味油時，優選準備兩種油組合物，一種含有維生素和乳化劑(如磷脂)，第二種含有乳化劑(如相同的磷脂)以及進一步的油組分。
本發明的方法中，凝膠試劑，例如瓊脂，在水介質被加熱到其膠化點以上，如95至100攝氏度，對瓊脂而言，以便於它能溶解。然而，維生素不應暴露在高於40攝氏度，更優選不高於30攝氏度。液態凝膠試劑(如瓊脂)的冷卻可以通過加入進一步的溶液如山梨糖醇和/或增稠劑(瓜爾豆膠和/或槐豆膠)溶液來實現。在凝膠試劑(如瓊脂)、增稠試劑和大部分增甜劑溶液冷卻過程中，必須小心以防止膠的形成。藉助溫和的攪拌，凝膠試劑(如瓊脂)溶液被冷卻至大約32至28攝氏度。這樣的攪拌使得在冷卻至25攝氏度過程中粘度不超過3000cps，優選2500cps，特別是1500cps。
所用水的總體積優選保持在最小需要以保持維生素(當存在時)在溶液中穩定。製備不同含水組合物所用水的比例通常選擇至少是最低需要，以產生能傾注和混合在一起的組合物，總的水需要量可通過加水或進一步組分的水溶液來補充。用這種方式，蒸發的損失可以得到彌補。
可選的生產和處理在惰性空氣(如氮或惰性(如惰性氣體))，部分真空或注入氮氣的情況下進行，以便使維生素D、維生素A和維生素E與氧氣的接觸最小化。作為替代方案，通過製備親脂性維生素組合物，並且在惰性空氣中用增稠劑溶液乳化這種組合物，氧氣的接觸可以減少。為製備本發明的乳劑，優選使用高剪切力的轉子定子混合器或成直線的高速分散轉子定子混合器。
按照本發明，小規模製備乳劑的一個優選實施方案包括以下步驟1.加熱第一批水至60℃。
2.將瓊脂連同山梨酸鉀一起加入並且以高速混合器使之分散。
3.加熱至95℃以溶解瓊脂產生液體(A)。
4.保持液體(A)溫度在膠化點(28-35℃)之上，如50℃。
5.加熱第二批水至70℃。
6.加入65∶35的槐豆膠瓜爾豆膠混合物，並且以高速混合器使之分散以產生液體(B)。
7.保持液體(B)溫度在液體(A)膠化點之上，如50℃。
8.去掉一部分，如5-10％的液體(B)，冷卻至大約30℃並用水稀釋以減少粘度，使之處於適合乳化的水平，減少親脂性維生素暴露於逐步升高的溫度。所得液體為液體(C)。
9.剩下的液體(B)和液體(A)合併，保持所得的液體，即液體(D)溫度在膠化點之上，如50℃。
10.加入山梨糖醇溶液，溫度逐漸降至30-35℃。
11.泛醇在水浴中溫和加熱以便使其能容易地轉移，然後加入到主液體(D)。
12.加卵磷脂到DL-α-生育酚乙酸鹽中，加熱至50℃以溶解卵磷脂，冷卻至大約30℃。
13.加入親脂性維生素(如維生素A、維生素D、β-胡蘿蔔素和維生素K)產生液體(E)。
14.將卵磷脂與柑橘類油(如橘子油)混合，輕微加熱，如約30℃以溶解卵磷脂。得到的液體為液體(F)。
15.高強度混合器將液體(E)緩慢加入到液體(C)以產生前乳劑。然後用高強度混合器(即具有20G軸的Diax 600分散機器)在液體(F)混合。得到的前乳劑為液體(G)。
16.具有分散軸的高強度混合器將維生素粉混合物(如煙醯胺、硝酸硫胺素、核黃素、吡哆醇、鹽酸鹽，葉酸、維生素B12和山梨糖醇)連同抗壞血酸和一水合檸檬酸一起混合於一批水中，並用以生產液體(H)。
17.冷卻主液體(D)至約25℃，加入液體(G)和液體(H)。用具有分散軸的高強度混合器攪勻質混合物約2分鐘，注意不要將空氣引入混合物中。
18.將得到的混合物裝入瓶中，可選地在氮氣下封口。
所用容器可以是單一劑量容器，如瓶、小袋、玻璃小瓶等；然而優選的是多劑量容器，如50到1000毫升的瓶子，優選500毫升瓶子。如果容器是光傳導的，則優選棕色，如棕色的PET。在容器封口之前，如有需要，其乳劑上方的頭部空間可用無氧的氣體如氮氣衝洗。
如上所述，在製備乳劑產品的過程中，為排除氧氣可選使用脫氣或注射氮氣的方法。
這樣的乳劑可直接使用。作為替代方案，這樣的乳劑可方便地按一份體積乳劑五份體積稀釋劑的比例進行稀釋，稀釋劑如自來水或礦泉水、奶、果汁或其它任何無酒精飲料。當用水稀釋時，得到的稀釋組合物是清澈的液體或是帶有可接受的氣味的非清澈液體。
在本發明進一步的方面，可乾燥乳劑，如常規的噴幹或凍幹技術以形成乳劑濃縮物。
從本發明進一步的方面來看，本發明提供了一種乳劑濃縮物，它含有分散在凝膠試劑、增稠劑和乳化劑中可食用油的小滴。所述乳劑濃縮物含有至少一種親脂性維生素。
從本發明進一步的方面來看，本發明還提供了一種按照本發明製備乳劑濃縮物的方法。所述方法包括乾燥，優選噴幹或凍幹，含凝膠試劑和增稠劑的連續水相和不連續可食用油相的液體乳劑，所述乳劑進一步含有至少一種乳化劑，優選一種來自可食用的磷脂和脂肪酸酯的乳化試劑。
在本發明的一個實施方案中，方法還包括乾燥液體乳劑，其中，所述液體乳劑含有處於其不連續油相中的非維生素親脂性藥物化合物。
在本發明進一步的實施方案中，方法還包括乾燥液體乳劑，其中，所述液體乳劑含有處於其連續水相中的非維生素藥物化合物。
在本發明的一個實施方案中，方法還包括乾燥液體乳劑，其中，所述液體乳劑含有處於其不連續油相中的非維生素親脂性藥物化合物以及進一步含有處於其連續水相中的非維生素藥物化合物。
在本發明的一個實施方案中，方法包括乾燥，優選噴幹或凍幹液體乳劑，其中親脂性或親水性維生素或其它試劑(如礦物質和/或非維生素藥物)以顆粒或小滴(如去氧水溶液小滴)形式存在於乳劑油相小滴中。顆粒或小滴有一小的直徑，如1至1000納米，優選5至800納米，特別是10至600納米。顆粒或小滴因此得以不被暴露於氧氣而得到保護。因此，按照本發明，乾燥的水包油包水和乳劑包乳劑樣的乳劑也是本發明的組合物。
在優選的實施方案中，本發明的方法包括乾燥，優選噴幹或凍幹液體乳劑，該液體乳劑含有生理上容許的納米大小(如1至1000納米，優選5至800納米，特別是10至600納米)的無機化合物，如碳酸鈣顆粒。這些顆粒充當穩定乳劑的作用。所用無機化合物，理想的是比油相的密度更高，並且優選地比水相的密度也高。合適的無機化合物包括鈣鹽，即碳酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、氫氧化鈣和磷酸鈣，優選碳酸鈣。其它合適的化合物包括鈉鹽、鎂鹽和鋅鹽。優選地，該無機化合物是碳酸鈣，納米級的碳酸鈣可由商購途徑得到。這樣化合物的一個例子是CalofortU，它可從專業的礦物公司商購得到。CalofortU是一種沉澱的碳酸鈣，它由具有平均主要顆粒大小為70納米的超精細的鈣晶體構成。碳酸鈣的密度為2.7g/cm3，因此很適合用來增加油相的密度，形成一種等密度的水包油乳劑。這樣，無機化合物就能增加油相的密度，並且，如有需要，可大量使用足以形成等密度的水包油乳劑。因此，按照本發明，含有納米大小無機化合物的乳劑濃縮物也是本發明的組合物。
在所用可食用油這方面，例如，其可以是或含有可食用甘油三酸酯和/或維生素E。
乾燥的乳劑，優選含有凝膠試劑(如瓊脂)、增稠劑(瓜爾豆膠和/或槐豆膠)以及乳化劑(優選來自可食用的磷脂類和脂肪酸酯，例如磷脂如卵磷脂)。
在使用凍乾乾燥的情況下，乳劑水相優選含有至少一種水溶性維生素，乳劑油相優選含有至少一種親脂性維生素。
在使用凍乾乾燥的情況下，乳劑水相可以含有濃縮的凍幹輔助物，如蔗糖、山梨糖醇、乳糖、麥芽糊精、麥芽糖或甘露醇。
在使用噴乾乾燥的情況下，乳劑可以是無維生素的(或是除了維生素E，不含其它維生素)，維生素被注入噴幹器的自動區域。
作為替代方案，在使用噴乾乾燥的情況下，乳劑可以是無維生素的(或是不含水溶性維生素)，維生素被注入噴幹器的自動區域。乳劑的水相可以含有固體載體，如蔗糖、山梨糖醇、乳糖或麥芽糊精以提供體積和質量給乳劑濃縮物。
乳劑濃縮物可以在水中重建以形成水包油乳劑用於消費或用於消費之前進一步稀釋。乳劑濃縮物可以包裝成小袋或膠囊，壓縮成片劑或製成任何合適的固體試劑形式。
凍乾乾燥可以藉助常規的凍幹設備如德國的Steris或法國的Usi-Froid來完成。在小規模的製備中，維生素、礦物質和/或非維生素藥物乳劑的凍幹典型方法包括用含量佔到60％wt，優選大約20％wt的乾燥物質(即沒有水)凍幹乳劑。乳劑凍至-80℃，保持這一溫度1至12小時。通過在0.01至0.04hPa的壓力，貯藏溫度-45至-65℃，濃縮器溫度-80至-90℃的條件下保持乳劑12至144小時進行初步乾燥。第二步乾燥是通過增加壓力至0.1hPa，增加貯藏溫度至周圍的溫度來進行的。第二步乾燥時間是6至24小時。凍幹的終止是通過用乾燥氮氣通入乾燥腔室中實現的。
然而，噴乾乾燥是優選的技術，因為該技術花費少且更適合大體積產品使用。噴幹設備可由APV Anhydro或GEA Niro A/S提供，兩者都在丹麥。維生素和/或礦物質乳劑的噴乾乾燥典型方法包括用含量佔到60％wt，優選大約50％wt，的乾燥物質(即沒有水)，並保持液體溫度在30-50℃，優選40-50℃，更優選30-40℃噴幹乳劑。在小規模製備中，引入溫度100-180℃(如160-180℃)的空氣，在大規模製備中，引入溫度180-250℃的空氣，在兩種情況下，都要抽乾或排出60-100℃(如60-80℃)的空氣，或使液體乳劑霧化，例如使用旋轉的噴霧器，旋轉速度達20000至35000rpm或在160-180bar的壓力下使用噴嘴噴霧器，並在噴霧區注入產品細粉、維生素預混合物以及固體載體的精細晶體。可選地，蔗糖、山梨糖醇、乳糖或麥芽糊精的顆粒物，優選晶體，更優選精細晶體也可加入噴霧區。正常情況下，在高壓均質器或高強度混合器協助下產生乳劑，這樣產生的小油滴具有亞微米範圍到1至2微米的直徑。水溶性維生素和/或礦物質可以以預混合的形式作為乾燥成分加入噴幹器頂部或底部的噴霧區，一起加入的還有產品細粉或固體載體如蔗糖、山梨糖醇、乳糖或麥芽糊精的結晶。可以應用平行、反向或是混合流動乾燥器。對於噴干係統，在乾燥腔室的基部，可加入流體床，其中水溶性維生素和/或礦物質可以以預混合的形式作為乾燥成分加入乾燥腔室，一起加入的還有產品細粉或固體載體如蔗糖、山梨糖醇、乳糖或麥芽糊精的結晶。在兩種方法中，鬆散的團塊得以產生，該團塊表現良好的速溶和流動特性，即當與水稀釋劑混合時，團塊會立即分散。
本發明組合物的服用可在就餐之間或同就餐一起進行並且適合有減少胃酸分泌的老人。
本發明組合物可以用於治療性的或預防性的治療，這形成了本發明的進一步的方面。從本發明的這一方面來看，本發明提供了一種治療與患維生素缺乏(如腳氣病、夜盲症、巨成紅血細胞造血病、惡性貧血、亞促凝血酶原貧血(hypoprothrombis)、pellegra、口炎性腹瀉、壞血病、佝僂病)相關疾病的人或哺乳動物的方法。所述方法包括給患者口服施用本發明的組合物或照添加物，可選地將其稀釋在生理上可容許的含水液體之後服用。
本領域的技術人員很清楚，本發明的組合物、製備及方法可以擴展到其它食物添加劑的製備。舉例來說，本發明的組合物可用來製備多礦物組合物，複合多維生素和礦物組合物。因此，在一個優選的實施方案中，本發明的組合物包括多種礦物質，如鋅、鐵、鈣、鐵、碘、鎂和磷。優選地，礦物質以無機和/或有機鹽存在於組合物水相中，例如乳酸鈣、硫酸鋅、碘化鉀、硫酸亞鐵和/或碳酸鎂。合適的化合物是本領域技術人員熟知的。
優選地，礦務質與合適的螯合劑如氨基多羧基酸(如EDTA或DTPA)絡合的以防止維生素在水相中氧化。可溶的礦物質鹽可以以等摩爾濃度和焦磷酸鹽一起使用以形成焦磷酸鹽絡合物。
可選地，礦物質以15至500％RDA存在，優選80至120％RDA，這是由Council Directive(見上文)規定的。
鈣800毫克磷800毫克鐵14毫克鎂300毫克鋅15毫克碘150微克銅2毫克錳1毫克鉻50微克硒40微克鉬150微克本發明的進一方面是提供用於重建本發明乳劑組合物的試劑盒。從這一方面來看，本發明提供一種試劑盒，該試劑盒包含兩個容器，第一個容器含有生理上容許的含水液體，如水或水溶液，第二個容器含有按照本發明的濃縮物，如乳劑濃縮物。
本發明的試劑盒也包括測量和/或混合容器。
第一個容器可以基本上是沒有維生素和/或礦物質和/或非維生素藥物的。作為替代方案，它可以含有溶解的或分散的維生素和/或礦物質。優選第一個容器含有無菌水，和可選地溶解在其中的維生素、礦物質、香味劑、增甜劑等。
本發明進一步的優選實施方案中，非維生素親脂性藥物可以包含在乳劑的油相中和/或親水性的非維生素包括在乳劑的水相中，同時包括有或沒有親脂性和/或親水性維生素。
從這一方面來看，本發明提供一種乳劑形式的藥物組合物，該組合物含有不連續的油相和連續的水相，其中，不連續的油相含有可食用的油及可選地溶解或分散其中的非維生素藥物化合物，優選親脂性非維生素藥物化合物或化合物混合物，連續的水相含有凝膠試劑、增稠劑(如瓜爾豆和/或槐豆膠)和乳化劑(優選來自可食用磷脂和脂肪酸酯)，和可選的親脂性非維生素藥物化合物或化合物混合物。
本乳劑技術中，由於以一種易吸收的形式如溶解和/或可溶的形式存在，親脂性非維生素藥物化合物的存在或形成具有增加非維生素藥物特別是水溶性不好的藥物的生物可利用性，特別是口服生物可利用性的優點。從胃腸道，親脂性非維生素藥物可以從普通的途徑吸收進入血液門，或通過淋巴管吸收。因為消化過程中脂肪酸和膽汁鹽的存在，淋巴吸收是可能的。親脂性非維生素藥物可以與脂肪酸/膽汁酸膠束階段相關聯在一起吸收，因此，與乳糜微滴的形成相關聯，乳糜微滴被轉運進入淋巴循環。以脂肪小球形式吸收進入淋巴系統，親脂性非維生素藥物並不經過任何中間分解階段，這一階段經常是可溶性不好的以及親脂性非維生素藥物吸收的限速步驟。進入在胃腸道或肝臟中進行第一次流通代謝的藥物，其生物可利用性由於經過淋巴系統的吸收而增加。由於便利的吸收而產生的進一步的優點是吸收率會增加，因此，臨床效果會快速開始。
而且，非維生素藥物物質摻入到乳劑的脂質相中可以保護藥物分子免暴露於胃部的酸性環境，因而保護藥物在胃液中不被降解，導致生物可利用性的增加。
本文使用的術語藥物化合物不包括必需的營養成分或它們的生物前體，即維生素、甘油三酸酯等。
適用於分散相的親脂性非維生素藥物的候補物和適用於水相特別是與口服用藥相關的親水性非維生素藥物的例子是鎮痛藥，例如合成的鴉片(如芬太尼、alentanil、舒芬太尼)和非甾類的抗炎症藥物(如萘普生、保泰松、阿司匹林)。抗驚厥藥液體製劑如卡馬西平、苯妥英、苯並二氮(如地西泮、氯硝西泮、咪達唑侖和硝基安定)、adrenergica(如氯雷他啶和偽麻黃素，阿伐司汀和偽黃麻鹼)、祛痰藥類/mucolytica(如溴己新、氯化銨、乙醯半胱胺酸、羧甲司坦、柯西拉棟皮、雜酚油、domidol、guiaphenesin、遠志根、萜品醇)、鎮咳藥(如可待因、右美沙芬、那可丁、乙基嗎啡、醋氫可待因、苯佐那酯、氯苯達諾、氯丁替諾、二甲啡烷、羥蒂巴酚、左丙氧吩、嗎氯酮、醋氫可酮、ziperprol)、抗組織胺藥(如阿伐斯汀，西替利嗪，依巴斯汀，右氯苯那敏，右氯溴那敏，氟桂利嗪、苯噻啶、曲美苄胺)、抗傳染藥包括抗生素，如青黴素、頭孢黴素、β-內醯胺抗生素、氨基糖苷、四環素、氯黴素、大環內酯物、氯林可黴素、壯觀黴素、多粘菌素B、腸桿菌素、萬古黴素、桿菌肽、isoniacid、利福平、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺、乙硫異煙胺、環絲氨酸和對氨水楊酸、非鴉片類鎮痛藥(如撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬)，這些物質也是有價值的，特別是在治療兒童和老人的時侯。通過應用乳劑技術可以改進許多其它生物活性的親脂性和/或可溶性不好的物質的吸收。這些物質的例子有皮質類固醇(如氫化可的松、強的松、強的松龍)、雄激素類(如睪酮、南諾龍)、孕激素類(如孕酮、炔諾酮、炔羥雄烯異唑)、雌激素(如megastol、炔雌醇、美雌醇)、治療帕金森氏症的藥物(如左旋多巴、卡比多巴)、抗驚厥藥(如卡馬西平、苯妥英)、抗真菌劑(如灰黃黴素、克黴唑)、抗菌藥(如呋喃妥因、磺胺吡啶、四環素、ceftrioxane)、抗病毒藥(如齊多夫定)、三環抗抑鬱藥(如丙咪嗪、阿密曲替林)、免疫抑制劑(如環孢黴素A、二氫環孢黴素D)、抗腫瘤藥(如5-氟脲嘧啶、瘤可寧、巰基嘌呤、芬維A胺)、抗瘧藥(如滷泛群)、血管擴張藥(如環扁桃酯)、anxientiolytica(如gepirone)、抗組織胺藥(如repirinast、桂利嗪、fexofenadine)、脂質調節劑(如普羅布考)、抗凝血藥(如雙香豆素)、β-阻滯藥(普萘洛爾)、治療性維生素(如維生素K2)、抗高血壓藥(非洛地平、硝苯吡啶、penclomedine)、抗原蟲藥(如atovaquone)、利尿藥(如螺內酯)、鴉片拮抗劑(如羥考酮)、抗抑鬱藥(如vanoxerine)、抗糖尿病藥劑(如格列苯脲)。
優選的親脂性藥物候補物是普羅布考、地西泮、達那唑、滷泛群和環孢菌素A。
胃酸控制劑和治療胃潰瘍的藥劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑以及蘭索拉唑適合用於本發明的組合物。
聯合產品很容易製成，其中親脂性非維生素藥物包含在分散相中而親水性非維生素藥物溶解在連續的水相中。咳嗽和感冒製劑是典型的普通聯合產品，其中咳嗽抑制劑與一或兩種鎮痛藥聯合在一起。優選的咳嗽和感冒藥候補物是左美沙芬(dextomethorphan)、溴己新(bromhexin)和acetylcystein。
由於劑量體積的彈性，可以提供高劑量的藥物，高達10毫升的劑量可用作單一劑量。親脂性非維生素藥物的可能劑量依賴於在分散相中的溶解性，但當藥物自身是一種液體脂質時，這種情況下，劑量可高達500毫克。更典型地，親脂性藥物可以在亞微克數量至100毫克範圍內。包含在連續相中的親水性非維生素藥物的含量同樣依賴於水溶性，但溶解時所用體積較大，這樣，就有可能產生每個劑量含有高數量活性的包含物。
特別的乳劑系統象多乳劑也能夠製成。在找到了一種能有效保護活性成分的情況下，前面所討論的水包油包水的乳劑(w/o/w)可以是適合的。肽激素象胰島素就是這種情況下的一個例子，即在吸收過程中，激素需要保護以免於胃腸道中蛋白水解酶的破壞。
從進一步的方面來看，本發明提供了一種按照本發明的藥用乳劑，所述的乳劑含有至少一種親脂性的和/或親水性的非維生素藥物，其中乳劑的分散相包含生理上容許的納米大小(如1至1000納米，優選5至800納米，特別是10至600納米)的無機化合物，以便進一步穩定水包油或水包油包水乳劑。所用的無機化合物，理想的是比油相的密度更高，並且優選地比水相的密度也高。合適的無機化合物包括鈣鹽，即碳酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、氫氧化鈣和磷酸鈣，優選碳酸鈣。其它合適的化合物包括鈉鹽、鎂鹽和鋅鹽。優選地，該無機化合物是碳酸鈣，納米級的碳酸鈣可由商購途徑得到。這樣，無機化合物就能增加油相的密度，並且，如有需要，可大量使用足以形成等密度的水包油乳劑。
參照下面非限定性的實施例，現在進一步描述本發明實施例1液體糖漿的製備成分維生素油混合物 DL-α-生育酚乙酸鹽4700mg(總計6.5克)維生素A棕櫚酸鹽 539mg維生素D3濃縮物165mg卵磷脂500mg中等鏈長(C1-C12)的596mgtryglycerides維生素粉劑混合物煙醯胺6.3mg(總計10克)硝酸硫胺素612mg核黃素550mg鹽酸吡哆醇765mg葉酸 45mg山梨糖醇粉1728mg泛醇 2g抗壞血酸 28g山梨酸鉀 3.5g山梨糖醇70％(非結 3.55kg晶)瓊脂 4g山梨糖醇粉末 54g半乳甘露聚糖合劑 17g一水合檸檬酸 20g橘子油3.4g卵磷脂0.3g純淨水2190g加熱第一批水至60℃，加入瓊脂並且以高速混合器使之分散。混合液加熱至95℃以溶解瓊脂產生液體(A)。保持液體(A)溫度在膠化點(28-35℃)之上，如50℃。
加熱第二批水至70℃。加入65∶35的槐豆膠瓜爾豆膠混合物，並且以高速混合器使之分散以產生液體(B)。保持液體(B)溫度在液體(A)的膠化點之上，如50℃。去掉一部分，如5-10％的液體(B)，冷卻至大約30℃並用水稀釋以減少粘度，使之處於適合乳化的水平，所得液體為液體(C)。剩下的液體(B)和液體(A)合併，保持所得的液體，即液體(D)溫度在膠化點之上，如50℃。加入液體山梨糖醇，溫度逐漸降至30-35℃。泛醇在水浴中溫和加熱以便使其能容易地轉移，然後加入到主液體(D)。加入卵磷脂到DL-α-生育酚乙酸鹽中，加熱至50℃以溶解卵磷脂，冷卻至大約30℃。加入親脂性維生素(如維生素A、維生素D、β-胡蘿蔔素和維生素K)產生液體(E)。將卵磷脂與柑橘類油(如橘子油)混合，輕微加熱，如30℃以溶解卵磷脂。得到的液體為液體(F)。用高強度混合器將液體(E)緩慢加入到液體(C)以產生前乳劑。然後用高強度混合器(即具有20G軸的Diax 600分散機器)混入液體(F)。得到的前乳劑為液體(G)。將維生素粉狀混合物(如煙醯胺、硝酸硫胺素、核黃素、鹽酸吡哆醇、葉酸、和山梨糖醇)連同抗壞血酸和一水合檸檬酸一起混合於一批水中，並用具有分散軸的高強度混合器混合以生產液體(H)。冷卻主液體(D)至約25℃，加入液體(G)和液體(H)。用具有分散軸的高強度混合器均質約2分鐘，注意不要將空氣引入混合物中。將得到的混合物裝入瓶中，可選地在氮氣下封口。
維生素乳劑是一種均質的、平滑流動的黃色或橘子色的糖漿劑，具有清新的柑桔味。糖漿的pH值為3.0至3.6，20℃時的粘度為300至1000cps，20℃時的密度為1.16至1.23g/ml。乳劑中大部分油滴的直徑在2至5微米之間。
維生素乳劑粘度行為的研究是用Rheometric Scientific的稱為DSR200的壓力控制儀器進行的。所用的第一個測試是觸變環測試，安置好以後，樣品保持10分鐘。然後，通過在10分鐘內將壓力從0變到40Pa來達到順時針旋轉上部裝置的目的，隨後，又在10分鐘之內將壓力降至0Pa。在40分鐘的靜止之後，進行相同順序的反時針旋轉。
所用的第二個測試是步進的壓力測試，測試中，連續的壓力程序化進行，首先按增加的順序，然後按減少的順序。每一級壓力在給定的時間內保持恆定。在增加和減少的步進方式中，壓力的應用範圍是0.06至40Pa。測試一的結果表明順時針和反時針的再現性都好。除了在最小的壓力值之外，在升高和降低壓力的過程中僅有非常小滯後現象可以觀察到。因此，樣品僅在低壓力的水平表現了觸變。在高壓水平(大於30Pa)流體內的結構被破壞了。樣品有一個明顯的特徵性剪切稀釋行為。
測試二的結果表明對應用的低於0.8Pa(或速率小於1s-1)的壓力，旋轉速度不規律地浮動，因而顯示當樣品被剪切時，樣品內結構的變化。流變學的特性表明在可逆的低剪切壓力下，樣品存在著觸變性和時間依賴的粘度降低。換句話說，乳劑顯示了凝膠-溶-凝膠的特性。測試二表明了在小壓力水平存在結構重排和收率行為(yield behaviour)的可能性。
這些發現對乳劑極好的物理穩定性和在很低剪切壓力下(輕微搖動瓶子之後乳劑能流出)存在的觸變性提供了解釋。
實施例2化學穩定性為研究液體多維生素產品的化學穩定性，進行了穩定性的研究工作。按照實施例1中設定的程序生產產品。製備了兩個生產批次的產品並進行了穩定性研究。使用的取樣時間如下20℃/外界環境 0、3、6、12和18個月相對溼度(RH)18個月之後，分別得到了20℃/外界環境RH下兩個生產批次的維生素含量，結果如下
由於在粗製材料中，有106％標稱值的高初始值，視黃醇分析的初始值稍微有些高。
分析了產品中有關所有維生素、氣味、外觀、pH值、總的活力計數(total viablecount)、大腸桿菌測試、抗微生物保存效率測試、山梨酸鉀、粘度、密度和顯微照片(分散相油滴大小)。
兩批次產品的初始分析得出維生素的含量非常接近於標稱值，這表明生產過程中，維生素活性沒有可檢測到的損失。
本產品維生素含量的低限設定在申報量的90％。可以發現所有維生素都在這一限定內，這表明所選擇的維生素的過量值足以滿足在20℃，環境相對溼度下的18個月的貯藏時間。
所有其它的物理、微生物學和感覺(sensoric)要求在18個月後依照要求的規格進行了分析。
早期生產的批次存放在25℃和60％的相對溼度下。
乳劑的平均油滴大小和均質性藉助具有40倍放大倍數的Zeiss顯微鏡(Axioskop)來研究。
用Olympus DP 10數位相機對乳劑進行拍照，並用Olympus的DP軟體對油滴大小進行定量。
為研究乳劑的均質性，進行了下面的程序。
傾出每一瓶的液體內容物，分成50份分開的劑量，每劑量10毫升。在配製單獨的10毫升劑量之前，不搖動瓶子，對檢測任何乳劑的不均一性，這代表了最複雜的狀態。結果如下所示。結果
為評價每一瓶內容物頂部、中間和底部的均一性，在顯微鏡下對樣品進行了研究。對每一顯微鏡玻片製備物都進行了兩個分開的測量，並記下了油滴的數目以及從0.5微米開始並且向上的油滴直徑。
每一瓶取10毫升樣品進行視覺觀察，以研究燒杯中的乳劑表面存在的任何油膜。在檢查的任何燒杯中沒有油膜存在的證據。
所有的樣品有一個均一的外觀。
四批次的液體乳劑都能以一種平滑的方式很容易地傾倒而不存在任何團塊。
從任何被檢查批次產品的頂部、中部和底部取樣，都沒有證據表明樣品在平均油滴大小或油滴計數方面有分離(segregation)現象。
四批次樣品的平均油滴大小在3.1至6.2微米之間。關於平均油滴大小，新生產的批次和穩定批次之間沒有差別。
在測試的任何樣品中沒有乳劑膏狀化或相分離的證據，並且在這方面新生產的批次和存放在25℃和60％相對溼度下進行穩定性研究的批次間沒有區別。
這確保了產品在包含於該產品不連續相中親脂性維生素的劑量方面是均質的。
鹽酸吡哆醇 1.06g葉酸 303mg維生素B12 0.1％ 11.20g生物素 109mg泛醇 9.54mg抗壞血酸 14g抗壞血酸鈉 47.03g硫酸亞鐵 52.34g硫酸鋅 36.88g碘化鉀 123mg焦磷酸二鈉 74.06g瓊脂 4.13g半乳甘露聚糖混合物 17.34g山梨酸鉀 7.50g杏黃色香味劑 5.70g果糖 55g轉化糖 3350g純淨水 2274g除了含有礦物質之外，生產方法類似於實施例1中的方法。溶解焦磷酸二鈉於一批水，並在40℃至45℃溫度，加入到的主溶液中。當溫度降至40℃之下時，將硫酸亞鐵、硫酸鋅、碘化鉀加入至相同的主溶液中。
焦磷酸二鈉的功能是充當有關礦物質的複合劑。這使來自礦物質的金屬aftertase最小化並且防止對於溶液中不穩定維生素降解的任何可能的催化效應。
維生素和礦物質糖漿具有清新的杏味，20℃時粘度為400至1200cps，密度為1.19-1.23g/cm3，pH值為3.0-3.5。
兩批次的乳劑進行了如實施例2所陳述的穩定性試驗，結果如下表所示。
下面的結果分別是兩個生產批次的產品18個月之後在20℃/外界環境RH下所得的結果
同實施例1的製劑比較，本實施例的平均數設得稍微偏高。這是由於這樣的一個事實，即本產品維生素含量的低限設定為申報數量的100％。可以發現所有維生素都在這一限定內，這表明所選擇的維生素的過量值足以滿足在20℃，外界環境相對溼度下的18個月的貯藏時間。
實際上，所有維生素的過量值都可以減少到與實施例1所選值的相同水平。維生素C是一個例外，它的過量值必須是60％，這是為了在20℃，外界環境相對溼度下的貯藏壽命期末期時，其含量為申報量的100％。對維生素B12而言，為確保在貯藏壽命期(18個月)末期時含有所申報的數量，20％的過量就足夠了。
所有其它的物理、微生物學和感覺的(sensoric)要求在18個月後依照要求的規格進行了分析。
實施例5、6、7、8和9乳化試劑的變化遵循實施例1所概括的製備方法進行。記錄初始的粘度、平均油滴大小和外觀。將製劑分配至200毫升琥珀黃玻璃瓶和透明的帶帽子的玻璃試管中。將瓶子和試管置於如下條件1)冰箱中，7℃和外界環境相對溼度；2)25℃和60％RH；和3)30℃和60％RH。
30天後觀察試管分散相膏化和聚結的任何跡象。也觀察樣品看是否有任何脫水收縮現象發生。脫水收縮是一種含有凝膠試劑的液體製劑發生的現象。據認為，這是由於在多聚物網狀結構中某些變化的發生造成膠收縮，導致缺少穩定凝膠和增稠試劑的清晰水相的發展。當樣品輕微搖動或瓶子顛倒翻轉時，顯示脫水收縮的樣品變為正常均質外觀。
觀察結果由放置在光控條件下的小櫥中的試管的數字照片記錄在案。
用不同類型的乳化試劑進行了5個試驗。這些乳化試劑是BASF的LutrolF68或泊洛沙姆188，Dr.W.Kolb AG的吐溫80，Pemulen，這是一種來自BFGoodrich Speciality Chemicals的聚丙烯酸多聚物，Tefose 1500，這是一種來自Gattefosse的PEG-6硬脂酸鹽，還有Gattefosse的Plurol steariqueWL 1009，這是一種聚甘油基-6二硬脂酸鹽。
為減緩分散和乳化過程，乳化試劑分開在油相和水相之間。在實施例5、6、8和9的情況下，100毫克乳化試劑分散在水相中，而在實施例7的情況下，50毫克加入水相中。
下面給出了組分和分析結果。
從結果可以看出，包含在分散相中的所有批次都有一個令人滿意的低的平均油滴大小值(在1至5微米範圍內)。
實施例5至9都表明30天後在所有溫度下都有滿意的穩定性。它們的平均油滴直徑沒有變化，並且試管中的任何樣品都沒有任何膏化或脫水收縮的跡象。實施例10、11、12和13凝膠試劑的變化遵循實施例1所概括的製備方法進行。記錄初始的粘度、平均油滴大小和外觀。將製劑分配至200毫升琥珀色玻璃瓶和透明的帶帽子的玻璃試管中。將瓶子和試管置於如下條件1)冰箱中，7℃和外環境相對溼度；2)25℃和60％RH；3)30℃和60％RH。
30天後觀察試管分散相膏化和聚結的任何跡象。也觀察樣品看是否有任何脫水收縮現象發生。脫水收縮是一種含有凝膠試劑的液體製劑發生的現象。據認為，這是由於在多聚物網狀結構中某些變化的發生造成膠收縮，導致缺少穩定凝膠和增稠試劑的清晰水相的發展。當樣品輕微搖動或瓶子顛倒翻轉時，表現脫水收縮樣品變為正常均質外觀。
觀察結果由放置在光控條件下的小櫥中的試管的數字照片記錄在案。
用不同類型的凝膠試劑聯合半乳甘露聚糖樹膠做為增稠劑進行了4個試驗。
所用的凝膠試劑是Gelcarin DG 3252，它是來自FMC Biopolymer的ι-角藻膠，Protanal LF 120M，這也是來自FMC Biopolymer的藻酸鈉類物質，Genu果膠LM-5 CS，這是來自CP Kelco的低酯果膠，還有Kelcogel LT 100，這是來自NutraSweet Kelco公司的高醯基結冷膠類物質。在所有實施例中都將100毫克乳化試劑分散在水相中。
為溶解凝膠試劑並促進一個受控的成膠過程，對生產工序進行了下面的修改。為促進一個受控的成膠過程，小數量的鈣離子(0.5-1.2mM Ca2+)加入到實施例10至12。在結冷膠製劑的情況下，這不是必需的。
在一批水中加熱Gelcarin DG 3252至70℃溶解。準備含有增稠劑(半乳甘露聚糖樹膠)、山梨糖醇粉、山梨酸鉀和氯化鈣的第二批水，並將兩種溶液在70℃以上的溫度混合在一起。當加入液體山梨糖醇並將溫度降至ι一角藻膠的成膠溫度(60--70℃)之下時，一個受控的凝膠過程就發生了。
在室溫下，將Protanal LF 120M溶解在一批水中，並與增稠試劑如上所述混合在一起。當兩種溶液混合在一起並由隨後所加的液體山梨糖醇降溫時，一個受控的凝膠過程就發生了。
Genu pectin LM-5 CS是一種具有高鈣反應性的快速凝固低酯性果膠。該凝膠試劑連同氯化鈣一起在一批水中加熱至90℃。如上所述，加入增稠劑溶液，當溫度由加入的液體山梨糖醇降低時，一個成膠過程就開始了。
在存在單價或雙價離子的情況下，Kelcogel LT 100在極低量時就會產生成膠效果。該凝膠試劑在一批水中加熱至90℃。如同實施例10，加入增稠劑。當溫度由加入的液體山梨糖醇降低時，就會觀察到一個明顯的成膠過程。
下面給出了組分和分析結果。
實施例10-13含有不同的凝膠試劑和半乳甘露聚糖樹膠增稠劑，都產生了令人滿意的乳劑，即具有300--1000mPa範圍的粘度以及2-6微米範圍的分散相平均油滴大小。
關於平均油滴大小，實施例10-13都表現了令人滿意的穩定性。在分別含有角藻膠和果膠的兩種製劑中，都沒有任何脫水收縮或膏化的跡象。含有結冷膠的製劑，存放在30℃樣品，開始顯示了脫水收縮的跡象。含有藻酸鈉的製劑在25℃和30℃時都表現了膏化和脫水收縮的跡象。這可能是由於不成功的成膠過程導致形成了不均一的顆粒狀膠。實施例14、15和16增稠劑的變化遵循實施例1所概括的製備方法進行。記錄初始的粘度、平均油滴大小和外觀。
將製劑分配至200毫升琥珀色玻璃瓶和透明的帶帽子的玻璃試管中。將瓶子和試管置於如下條件1)冰箱中，7℃和外界環境相對溼度；2)25℃和60％RH；3)30℃和60％RH。
30天後觀察試管分散相膏化和聚結的任何跡象。也觀察樣品看是否有任何脫水收縮現象發生。脫水收縮是一種含有凝膠試劑的液體製劑發生的現象。據認為，這是由於在多聚物網狀結構中某些變化的發生造成膠收縮，導致缺少穩定凝膠和增稠試劑的清晰水相的發展。當樣品輕微搖動或瓶子顛倒翻轉時，表現脫水收縮樣品變為正常均質外觀。
觀察結果由放置在光控條件下的小櫥中的試管的數字照片記錄在案。
進行了3個試驗以研究與瓊脂聯合的不同類型的增稠劑。使用的三種增稠劑是Keltrol RD，這是一種Kelco UK有限公司的黃原膠，Agricales有限公司的胺黃樹膠，還有阿拉伯樹膠和黃原膠的結合物。在所有實施例中，100毫克的乳化試劑分散在水相中。
下面給出了組分和分析結果。
關於粘度和分散相平均油滴大小，實施例14-16都產生了令人滿意的結果，粘度和分散相平均油滴大小分別為600-1100mPa和2-5微米。
關於平均油滴大小，30天後實施例14--16的穩定性結果都表現了良好的穩定性並且在任何溫度下都沒有膏化或脫水收縮的跡象。
30天後觀察試管分散相膏化和聚結的任何跡象。也觀察樣品看是否有任何脫水收縮現象發生。脫水收縮是一種含有凝膠試劑的液體製劑發生的現象。據認為，這是由於在多聚物網狀結構中某些變化的發生造成膠收縮，導致缺少穩定凝膠和增稠試劑的清晰水相的發展。當樣品輕微搖動或瓶子顛倒翻轉時，表現脫水收縮樣品變為正常均質外觀。
觀察結果由放置在光控條件下的小櫥中的試管的數字照片記錄在案。
進行了兩個試驗，每一個含有一種親脂性藥物以及含有5或20％的油相。選為例證的藥物是卡馬西平。
下面給出了組分和分析結果。
關於平均油滴大小，實施例17和18都表現了令人滿意的穩定性。含有5％油相的製劑具有均一的外觀並且在三個溫度下沒有任何膏化或脫水收縮的跡象。含有20％油相的製劑，在所有三個樣品中都有一些脫水收縮現象發生。當瓶子輕微搖動時觀察到的脫水收縮現象消失了。實施例19、20和21液體乳劑的噴乾乾燥液體乳劑(A)
液體乳劑(B)
液體乳劑(C)
按實施例1製備乳劑(A)、(B)和(C)。
在實驗室在噴幹儀Mobil Minor(Niro NS，Denmark)中噴幹乳劑(A)、(B)和(C)。與噴幹儀同時運作的是旋轉的噴霧器和大約135kg/h的乾燥空氣流。充入的空氣溫度是120℃，排出的空氣溫度保持在75℃，旋轉的噴霧器的旋轉速度是31000rpm。在噴幹過程中，將固體載體的結晶注入到噴霧區。噴幹之後，乳劑濃縮物存放在乾燥條件的環境溫度下。進行噴幹過程的房間和通入空氣進入噴幹儀的房間的相對溼度都要低以至於乳劑可以被乾燥至水的含量以重量計低於1％。
為使乳劑重新構成，乳劑濃縮物(A)、(B)和(C)需懸浮在約4克純淨水中。實施例22、23和24液體乳劑的凍幹在實驗室的凍幹儀，CD8凍幹儀(Heto，Denmark)中凍幹乳劑(A)、(B)和(C)。將乳劑裝入小瓶中(每小瓶1毫升)。將小瓶放在凍幹儀的架子上使乳劑冷凍到-80℃，保持此溫度5個小時。通過在0.04hPa的壓力，架子溫度-55℃，濃縮器溫度-90℃的條件下保持乳劑72小時進行初始乾燥。第二步乾燥是通過增加壓力至0.1hPa，增加架子溫度至25℃進行的。第二步乾燥時間是12小時。凍幹的終止是通過用乾燥氮氣通入乾燥腔室中的來實現的。凍幹之後，乳劑濃縮物(A)、(B)和(C)在乾燥條件下的外界環境溫度存放。
為使乳劑重新構成，乳劑濃縮物(A)、(B)和(C)需懸浮在約4克純淨水中。
以一種類似於實施例1的方式進行組合物的製備，並通過超聲處理使達那唑溶解在油相中。
權利要求
1.一種製備液體乳劑組合物的方法，該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含凝膠試劑和增稠劑以及可選的生理上可忍受數量的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物，不連續的油相可選地包含至少一種親脂性維生素和/或非維生素藥物以及可選的可食用甘油三酸酯，所述的乳劑組合物進一步包含至少一種乳化試劑，所述的方法包括形成含水組合物，該組合物包含凝膠試劑、增稠劑以及可選的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物的水溶液；形成與水不混溶的液體組合物，該組合物含有至少一種乳化試劑和可選的至少一種親脂性維生素和/或非維生素藥物；混合所述與水不混溶的組合物和至少部分所述含水組合物，藉此形成水包油乳劑；以及如有需要，混入進一步的成分於所述的乳劑，藉此形成所述的液體乳劑組合物。
2.一種製備乳劑濃縮物的方法，包括根據權利要求1所述的方法製備液體乳劑組合物，然後乾燥所述液體乳劑組合物。
3.一種製備乳劑濃縮物的方法，包括噴幹或凍幹含有連續水相和不連續可食用油相的液體乳劑，該液體乳劑水相含有凝膠試劑和增稠劑，所述乳劑進一步含有至少一種乳化試劑。
4.如權利要求2或權利要求3所述的方法，其中乾燥由噴乾乾燥實現。
5.如權利要求4所述的方法，進一步包括加入顆粒狀蔗糖或山梨糖醇至噴幹儀噴霧區的步驟。
6.如權利要求1-5任何之一所述的方法，其中所述液體乳劑進一步含有固體載體。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述固體載體包括蔗糖、山梨糖醇、乳糖或麥芽糊精。
8.如任何前述權利要求所述的方法，其中所述凝膠試劑選自瓊脂、藻酸鹽、角藻膠、結冷膠和果膠。
9.如任何前述權利要求所述的方法，其中所述增稠劑是可食用的樹膠或可食用樹膠的混合物。
10.如任何前述權利要求所述的方法，其中所述液體乳劑含有在其不連續油相中的非維生素藥物化合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述藥物化合物是親脂性藥物，選自普羅布考、地西泮、達那唑、滷泛群和環孢黴素A。
12.如權利要求1-10任何之一所述的方法，其中所述液體乳劑包含咳嗽抑制劑和一種或多種鎮痛藥。
13.一種乳劑形式的藥物組合物，該組合物含有不連續的油相和連續的水相，其中不連續的油相含有可食用的油，及溶解或分散在其中的非維生素藥物化合物或化合物的混合物，連續的水相含有凝膠試劑、增稠劑和乳化試劑。
14.一種噴幹的乳劑濃縮物，包含至少一種親脂性維生素和/或非維生素藥物、凝膠試劑和增稠劑，以及可選的可食用甘油三酯酸，進一步含有至少一種乳化試劑。
15.一種凍幹的乳劑濃縮物，包含至少一種親脂性維生素和/或非維生素藥物、凝膠試劑和增稠劑，以及可選的可食用甘油三酯酸，進一步含有至少一種乳化試劑。
16.如權利要求14或15所述的乳劑濃縮物，其中所述親脂性維生素和/或非維生素藥物存在於不連續相中。
17.一種凍幹或噴幹的乳劑濃縮物，包含至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物、凝膠試劑和增稠劑，以及可選的可食用甘油三酯酸，進一步含有至少一種乳化試劑。
18.如權利要求14或15所述的乳劑濃縮物，其中所述水溶性維生素和/或非維生素藥物存在於水相中。
19.一種乳劑濃縮物，包含分散在凝膠試劑、增稠劑和乳化試劑中的可食用油的小滴，所述乳劑濃縮物含有至少一種親脂性維生素。
20.一種試劑盒，該試劑盒包含兩個容器，第一個容器含有生理上可容忍的含水液體，第二個容器含有如權利要求14-19任何之一所述的乳劑濃縮物。
21.一種乳劑組合物，包含連續的水相和不連續的油相，不連續的油相含有顆粒固體，所述顆粒固體的濃度使得所述各相為等密度。
22.一種液體乳劑組合物，該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含凝膠試劑和增稠劑，還含有可選的生理上可忍受數量的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物，不連續的油相可選含有至少一種親脂性維生素和/或非維生素藥物，以及可選的可食用甘油三酸酯，所述乳劑組合物進一步含有至少一種乳化試劑，所述的油相包含至少選自(i)含有溶解在其中的具有生理活性或有益化合物的不連續水相的小滴；(ii)無機微粒；和(iii)非維生素親脂性藥物化合物；中至少一種。
23.如權利要求22所述的乳劑組合物，其中所述非維生素親脂性藥物化合物選自普羅布考、地西泮、達那唑、滷泛群和環孢黴素A。
24.如權利要求22所述的乳劑組合物，其包含咳嗽抑制劑和一種或多種鎮痛藥。
25.一種治療與患維生素缺乏(如腳氣病、夜盲症、巨成紅血細胞造血病、惡性貧血、亞促凝血酶原貧血(hypoprothrombis)、pellegra、口炎性腹瀉、壞血病、佝僂病)相關疾病的人或哺乳動物的方法，所述方法包括給患者口服施用如權利要求13-19、21和22任何之一所述的組合物或乳劑濃縮物，可選地將其稀釋在生理上容許的含水液體之後服用。
全文摘要
本發明提供一種製備液體乳劑組合物的方法。該組合物具有連續的水相和不連續的油相，其中，水相包含有凝膠試劑和增稠劑以及作為選擇的生理上可忍受數量的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物，油相作為選擇地含有至少一種親脂性維生素和/或非維生素的親脂性藥物以及作為選擇的可食用甘油三酸酯。所述乳劑組合物進一步包含至少一種乳化試劑。所述的方法包括形成一種含水組合物，該組合物包含凝膠試劑和增稠劑以及作為選擇的至少一種水溶性維生素和/或非維生素藥物的水溶液；形成一種與水不混溶的液體組合物，該組合物包含至少一種乳化試劑和可選地至少一種親脂性維生素和/或非維生素的藥物；混合所述與水不混溶的組合物和至少部分所述含水組合物，藉此形成水包油乳劑；以及如有需要，混入進一步的成分於所述的乳劑，藉此形成所述的液體乳劑組合物。
文檔編號A61K47/14GK1461210SQ0181603
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月20日 優先權日2000年9月20日
發明者吉米·希施斯普龍·施呂特, 揚·英韋·皮納 申請人:尼庫麥德製藥As