季銨鹽化合物的製作方法
2023-05-08 21:18:01
專利名稱：季銨鹽化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有β 2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性的新型化合物。本發明還涉及含有這種化合物的藥學性組合物、用於製備這種組合物的步驟和中間體，以及為了治療肺病而使用這種化合物的方法。
背景技術：
在慢性肺病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的治療中，通常可使用支氣管擴張藥。廣泛使用的支氣管擴張藥有β 2腎上腺素能受體(腎上腺素受體)激動劑(例如沙丁胺醇、福莫特羅和沙美特羅)和蕈毒鹼受體拮抗劑(抗膽鹼作用性化合物(例如異丙託銨 (ipratropium)和噻託銨(tiotropium)))，這些化合物主要通過吸入來給藥。本技術領域公知出於治療慢性肺病、特別是治療COPD的目的，而將β2腎上腺素能受體激動劑和蕈毒鹼受體拮抗劑組合來給藥，這與將各個藥物單獨給予的情況相比，效果更高。但是，支氣管擴張藥多作為吸入劑來使用，因此當欲給予2種藥劑時，用分別配合了各藥劑的2個吸入用裝置來給藥，這使服用變得繁雜，或變得困難。另外，當在1個吸入用裝置中配合2種藥物時，有期望的處方配合有所不同的情況，另外，有由於藥物彼此之間的化學或物理性作用，而難以穩定地配合為藥劑的情況。另一方面，對於具有β 2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性這兩者的化合物，其是單一分子，同時通過2種不同的作用方式而產生支氣管擴張作用。通過使藥物為具有2種作用的單一分子，可以消除上述的不利。進一步地，通過成為單一分子，易於與其它治療劑一起開立處方而製作3劑治療(3剤治療)的組合(triple therapy combination)，從而對於接受治療的患者是有益的。在藥理學方面，在被給藥的肺組織中， 2種作用基於單一分子的藥代動力學，因此可使這2種作用同步來表現。進一步地，通過結構設計而賦予由兩種藥劑的並用或它們的合劑所不能實現的藥代動力學特性，由此可以減輕副作用。在這樣的單一分子中具有2種作用的化合物在例如專利文獻1 6等中均有報告。但是，這些化合物與本發明中公開的化合物在結構上明顯不同。專利文獻1國際公開第2004/007426號專利文獻2國際公開第2004/089892號專利文獻3國際公開第2004/106333號專利文獻4國際公開第2008/096127號專利文獻5國際公開第2007/107828號專利文獻6國際公開第2009/098448號。
發明內容
本發明的目的在於提供具有β 2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性這兩者的季銨鹽化合物。本發明人等為了實現上述目的而進行了努力研究，結果發現具有β2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性這兩者的新型的季銨鹽化合物，從而完成本發明。S卩，本發明如下所述。(1)由通式(I)表示的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，化1
權利要求
1.由通式(I)表示的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，化1
2.如權利要求1所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2、X和A1是下述(i) (iv)中的任一者，(i)R2表示單鍵、(碳原子被1個氧原子取代的)Cl C4亞烷基、未取代的Cl C8亞烷基、或未取代的-O-Cl C4亞烷基；X表示-0- ；A1表示單鍵或未取代的亞苯基；(ii)R2表示未取代的Cl C4亞烷基、未取代的C2 C4亞烯基、或未取代的-O-Cl C4的亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示單鍵、未取代的亞苯基、未取代的Cl C4亞烷基-未取代的亞苯基、或未取代的C6 C8的環亞烷基；(iii)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-NR3CO-或-NR3C0_CH2_0- ；A1表示未取代的亞苯基；(Iv)R2^xa1表示單鍵。
3.如權利要求1所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2>X、A1、和R4是下述(V) (XViii)中的任一者，(V) R2表示單鍵；X表示-O- ；A1表示單鍵；R4表示未取代的Cl ClO亞烷基； (Vi)R2表示(未取代或碳原子被1個氧原子取代的)Cl C8亞烷基；X表示-0- ；A1表示單鍵；R4表示未取代的Cl ClO亞烷基；(vii)R2表示未取代的Cl C8亞烷基；X表示-0-；A1表示未取代的亞苯基-；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(viii)R2表示-0-未取代的Cl C4亞烷基；X表示-0- ；A1表示未取代的亞苯基；R4 表示未取代的Cl C4亞烷基；(ix)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示單鍵；R4表示未取代的 Cl C8亞烷基；(χ) R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的Cl C4亞烷基-未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(Xi)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的C6 C8環亞烷基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(xii)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(Xiii)R2表示未取代的-O-Cl C4亞烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亞苯基； R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(xiv)R2表示未取代的C2 C4亞烯基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(Xv)R2表示未取代的C2 C4亞烯基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的Cl C4亞烷基-未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(xvi)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-NR3CO-；A1表示未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(xvii)R2表示未取代的Cl C4亞烷基；X表示-NR3C0-CH2_0- ；A1表示未取代的亞苯基；R4表示未取代的Cl C4亞烷基；(xviii)R2表示單鍵；X表示單鍵；A1表示單鍵；R4表示未取代的Cl C8亞烷基。
4.如權利要求1所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2是(未取代或碳原子被1個氧原子取代的)Cl C6亞烷基、或未取代的-O-Cl C4亞烷基；X 是-
5.如權利要求1所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R2是未取代的Cl C6亞烷基；X 是-CONR3-；A1是未取代或被選自滷原子、羥基、未取代的Cl C4烷基、未取代的Cl C4烷氧基和三滷代甲基中的1 4個取代基取代的(亞苯基或亞萘基)；和 R4是未取代的Cl C6亞烷基。
6.如權利要求1所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R2是未取代的Cl C6亞烷基；X 是-CONH-；A1是未取代或被選自滷素和甲氧基中的1 2個取代基取代的亞苯基；和 R4是未取代的Cl C6亞烷基。
7.如權利要求1 6中任一項所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1表示氫原子，a表示整數0。
8.如權利要求7所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Q是用化4R6 R7\ /N(R5Im- 一 / \m VnJ ) η ———表示的基團，R6和R7分別獨立地表示甲基或苯氧基乙基， η表示整數1， m表示整數0。
9.如權利要求7所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， Q是用化5
10.如權利要求1 9中任一項所述的季銨鹽化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y是
11.藥物組合物，其含有權利要求1 10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
12.具有β2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性的藥物組合物，其含有權利要求1 10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
13.肺病的預防劑或治療劑，其含有權利要求1 10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
14.如權利要求13所述的含有化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的預防劑或治療劑，其中，上述肺病是慢性阻塞性肺病或哮喘。
全文摘要
本發明是具有β2腎上腺素能受體激動劑活性和蕈毒鹼受體拮抗劑活性的、由式(I)表示的化合物或其鹽，其中，R1H，C1～8烷基；R4C1～10亞烷基；R2單鍵、(取代)C1～8亞烷基、C2～4亞烯基、OC1～4亞烷基；X單鍵，O，CONR3，NR3CO，NR3COCH2O；A1:單鍵，(取代)C6～10亞芳基等；R8－9X，CN，C1～6烷基等；a，b0～3；W-陰離子。化1Y:Q:
文檔編號A61P11/06GK102459231SQ201080029330
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月27日 優先權日2009年4月30日
發明者三津山悅子, 五十嵐淳二, 原崇行, 山村聰, 杉山浩通, 瀨川圭, 野村城司 申請人:帝人製藥株式會社