包含考布他汀和抗癌劑的組合的製作方法
2023-05-09 15:59:41 1
專利名稱：包含考布他汀和抗癌劑的組合的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療癌症的含有1，2-二苯乙烯衍生物和抗癌劑的治療組合，其中所說的抗癌劑諸如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素及抗生素。
本發明涉及聯合使用1，2-二苯乙烯衍生物和其它抗癌藥物治療癌症、特別是實體瘤，本發明還涉及這種聯用在改進的抗癌治療中的用途，以及這些有效成分在治療(療法)、抑制和改善腫瘤中的用途。
背景技術：
目前，用於治療和抑制腫瘤、特別是惡性實體瘤的化學治療劑有很多種。雖然這些治療劑都具有減小腫瘤的效果，但是用這些已知治療劑實現治癒常常是不可能的，這歸因於癌症獲得對治療劑的耐受性、腫瘤復發等等。因此，需要更優秀的抗腫瘤劑。
1，2-二苯乙烯衍生物，具有順式-1，2-二苯乙烯作為基本骨架，已知具有強的有絲分裂抑制活性和細胞毒性，但大部分1，2-二苯乙烯衍生物仍不能作為藥劑來使用，因為它們的水溶性很低。
近來，人們發現了某些對微管蛋白聚合具有抑制活性的1，2-二苯乙烯衍生物，其水溶性也得到改進。這包括考布他汀(Combretastatin)-A4磷酸化的前體藥物(參見美國專利5,561,122)以及美國專利5 674 906中公開的1，2-二苯乙烯衍生物。這些1，2-二苯乙烯衍生物的臨床應用似乎越來越有希望。
本發明的一個目的是開發優秀的抗腫瘤劑，具體說，是開發能夠改進1，2-二苯乙烯衍生物有效性的藥物製劑，特別是開發和提供在治療惡性腫瘤方面顯示卓越安全性和有效性的抗腫瘤劑。
據發現，1，2-二苯乙烯衍生物，與另一種抗癌劑如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、表鬼臼毒素、抗生素及長春花生物鹼一起給藥時，對抑制腫瘤的生長具有改進的治療效果。
其中，可以與1，2-二苯乙烯衍生物聯用或者複合使用的物質，是紫杉烷，如紫杉醇、泰索帝(taxotere)或它們的類似物；烷基化劑，如環磷醯胺、異環磷醯胺(isosfamide)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或達卡巴嗪；抗代謝物，如嘧啶類似物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷卡培他濱(capecitabine)和吉西他濱(gemcetabine)或其類似物，如2-氟脫氧胞苷；葉酸類似物，如甲氨蝶呤、idatrexate或曲美沙特；紡錘體毒素，包括長春花生物鹼，如長春鹼、長春新鹼、維諾利賓和長春地辛或者它們的合成類似物，如諾威本(navelbine)，或雌氮芥和紫杉烷類化合物(taxoid)；表鬼臼毒素，如依託泊苷或鬼臼噻吩苷；抗生素，如柔紅黴素、阿黴素、博來黴素或絲裂黴素，酶，如L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑，如託泊替堪或吡啶苯並吲哚衍生物以及各種藥劑，如甲基苄肼、米託蒽醌和生物反應調節劑或生長因子抑制劑，如幹擾素或白介素。
紫杉烷(如，紫杉醇和泰索帝)和長春花生物鹼(如，長春新鹼和長春鹼)，被認為是抗微管劑，其通過破壞細胞微管的正常功能來幹擾細胞的分裂。烷基化劑(如，環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或達卡巴嗪)通常通過烷基化DNA來產生細胞毒素活性，由此直接幹擾細胞的生殖周期。抗代謝物通過將假的核苷酸替代到細胞DNA中來發揮細胞毒素活性，由此幹擾細胞分裂或抑制DNA複製所必需的酶。表鬼臼毒素，如依託泊苷和鬼臼噻吩苷，是拓撲異構酶的抑制劑。抗生素，如阿黴素和柔紅黴素，也被認為通過抑制拓撲異構酶II來發揮作用。
發明內容
現在發現，將這些各種抗癌劑與1，2-二苯乙烯衍生物的聯合，在治療很多實體瘤中特別有效。其中，有效的1，2-二苯乙烯衍生物是考布他汀A-4以及這種化合物的衍生物，(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯，其可以稱作式II的產物。這兩種化合物顯出強的有絲分裂抑制活性、細胞毒性並且抑制微管蛋白聚合。
考布他汀A-4具有下式 式II的產物具有下式 這種考布他汀幾乎不溶於水並且可以鹽的形式使用，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和胺基酸鹽。
1，2-二苯乙烯衍生物的製造，其可以為藥學可接受的鹽、水合物和溶劑化物的形式，以及含有上述化合物、其惰性藥學可接受的載體和/或稀釋劑的口服和/或腸胃外用藥物組合物的製造，在美國專利5,525,632、5,731,353和5,674,906中針對式II的產物和前體藥物得到了公開。這些專利公開了1，2-二苯乙烯衍生物，包括當單獨使用的考布他汀式II的產物，具有體內抑制癌症的效果，它們引入本文作為參考。
近來發現，考布他汀Z和選自紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素及抗生素的抗癌劑的複合藥物可顯著減少腫瘤體積的發展，這種效果顯著大於將各化合物單獨施用給感染腫瘤的哺乳動物時所預料的結果。
因此，本發明希望提供一種新的抗腫瘤藥劑，例如，抗癌症的化學治療藥物(癌症化療劑)，該藥劑同時或單獨地含有兩種類型的活性成分，即1，2-二苯乙烯衍生物和另一種抗癌化合物。
本發明涉及含有1，2-二苯乙烯衍生物和抗癌劑的抗腫瘤劑。
本發明還包括聯合治療，其中將1，2-二苯乙烯衍生物和另一種抗癌劑製備成兩個單獨的藥物製劑，並且以同時、半同時、單獨或分隔一段時間的方式施用給需要治療的患者。
具體實施例方式
施用本發明的抗腫瘤劑所抗的腫瘤包括在動物、特別是人類中出現的所有類型的腫瘤。優選，本發明的抗腫瘤劑可以用於抑制人類的腫瘤細胞的增生。本發明的抗腫瘤劑是藥物製劑，其中使用至少兩種化合物來治癒(治療)或者抑制腫瘤。
抗腫瘤劑的給藥形式沒有特別的限制。抗癌劑可以靜脈內、腸胃外和口服方式常規給藥。本發明還包括一種抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑由具有明顯不同給藥形式的兩種化合物的複合藥物構成。
本發明中所用的1，2-二苯乙烯衍生物具有順式-1，2-二苯乙烯作為基本骨架並且顯示體內微管蛋白聚合抑制活性和/或抗腫瘤活性。本發明的1，2-二苯乙烯衍生物還包括可以體內轉化成1，2-二苯乙烯衍生物的前體藥物。所有形式的適宜的藥學允許的衍生物，如其鹽、酯、醯胺、溶劑化物(溶劑化產物)和水合物，都可以用作本發明中的1，2-二苯乙烯衍生物，前提條件是，這些衍生物當體內使用時顯示抗腫瘤活性。
式II的產物的前體藥物優選是胺基酸鹽。
具代表性的1，2-二苯乙烯衍生物由以下通式(I)或(II)之一來表示。
胺基酸可以列舉為α-胺基酸、β-胺基酸和y-胺基酸。優選的胺基酸的實例包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、賴氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、鳥氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺、酪氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、組氨酸等。特別是，從藥物的效果和安全性方面考慮，優選蘇氨酸和絲氨酸。儘管這些胺基酸的任一種可以具有L-、D-或DL-的形式，但優選L-形式。
如上所述，本發明的1，2-二苯乙烯衍生物是其結構具有順式-1，2-二苯乙烯骨架並且顯示微管蛋白聚合抑制活性和/或抗腫瘤活性的化合物。這種1，2-二苯乙烯衍生物的實例是考布他汀-A4和式II的產物，它們在現有技術出版物中有所公開，如美國專利4,996,237，5,561,122和5,430,062，這些專利公開物中描述的現有技術的1，2-二苯乙烯衍生物以及美國專利5,525,632和5,731,353中描述的式(II)的考布他汀，可以用於本發明的1，2-二苯乙烯衍生物，只要它們符合本發明中的1，2-二苯乙烯衍生物的定義。
上述提及的1，2-二苯乙烯衍生物可以通過常規的技術來製造，包括上述已知出版物中公開的方法。
在本發明的1，2-二苯乙烯衍生物中，有1，2-二苯乙烯的鹽、酯和其它衍生物以及可以體內轉化成1，2-二苯乙烯衍生物的衍生物，只要這些1，2-二苯乙烯衍生物在動物體內表現出上述的目標活性。
在由以上通式(II)所示的化合物中，是由下式(IIa)所示的化合物 式(IIa)的化合物，可溶於水並且可以是鹽的形式，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽等等。
當要使用本發明的抗腫瘤劑時，可以將足以抑制腫瘤增生量的1，2-二苯乙烯衍生物與選自以下的化合物聯合紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素和抗生素，並且施用給需要治癒、緩解腫瘤的患者、動物、特別是人，尤其是患有腫瘤細胞增生的人，以便抑制所說的腫瘤細胞的增生。
本發明還涉及含有根據本發明的複合藥物的藥物組合物。
構成這種複合藥物的產品可以同時、獨立或分隔一段時間的方式給藥，以便獲得複合藥物的最大有效性；對各自給藥而言，在其期間內，給藥方式可以是從快速給藥到連續灌注各不相同。
所以，對於本發明的目的，複合藥物不排除性地限於將構成成分通過物理性聯合所獲得的複合藥物，而且包括允許獨立給藥的複合藥物，其可以同時或者以分隔一段時間的形式給藥。
本發明的優選實施方案之一是將抑制腫瘤細胞增生有效量的化合物IIa與泰索帝、阿黴素或長春新鹼聯合用藥，來抑制腫瘤細胞的增生。
「抑制腫瘤細胞的增生」是指抑制對治療敏感的腫瘤細胞的增生，其中所說的治療包括給例如患有腫瘤細胞增生的人施用有效量的1，2-二苯乙烯衍生物，如考布他汀IIa，和紫杉烷類化合物，如紫杉醇、泰索帝及它們的衍生物。在可接受的病例中，這種給藥可抑制腫瘤細胞的增生或減少腫瘤的可測尺寸。在最佳的病例中，腫瘤得到完全消退。
如上所述，給人施用本發明抗腫瘤劑的方法沒有特別的限制，以致於可以口服或者通過靜脈內、皮下或肌內途經腸胃外給藥。為提高有效性，優選通過靜脈內和皮下給藥途經的腸胃外給藥，即，通過輸注等等。在根據本發明的藥物製劑的給藥方法中，可以將1，2-二苯乙烯衍生物與紫杉烷類化合物同時給藥，或者將此兩種化合物以可選順序給藥。給藥的實際所需方法和順序取決於所用的1，2-二苯乙烯的單個製劑和所用的其它抗癌化合物(例如泰索帝、阿黴素或長春花生物鹼)的單個製劑、正在治癒的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。在預先給定的條件下施用1，2-二苯乙烯衍生物和輔助的抗癌化合物的最佳方法和順序，可由本領域技術人員藉助於常規技術和本說明書中所含的信息作適宜選擇。
本發明的抗腫瘤劑足以充當本發明的含有兩種活性成分的藥物製劑，這兩種活性成分獨立地包含在不同藥物製劑中，以聯合藥物的形式使用。應當注意的是，含有其它藥劑(第三和第四種藥用成分等等)如其它抗腫瘤劑的藥物製劑，當然也可屬於本發明的範圍，只要這些藥物製劑中含有本發明所用的有效成分。
作為在本發明抗腫瘤劑中使用的適宜的藥學可接受的載體和稀釋劑，可以適當使用本領域技術人員已知的製備藥物製劑所用的載體等。本發明的抗腫瘤劑可以腸胃外給藥，如上所討論的那樣。在此情形中，通過用本領域技術人員已知的各種不同方法，將抗腫瘤劑與藥學可接受的載體一起製成靜脈內輸注袋。優選，通過常規技術，將藥劑製成如單位劑量形式及冷凍乾燥製劑的形式，並且給藥時，在水或其它適宜的輸注液體中再製備。
本發明抗腫瘤劑的藥物製劑中兩種成分的比例可以在很寬的範圍內變化，取決於很多因素，如所需的給藥量，並且取決於所用的藥學可接受的載體。至於在作為本發明抗腫瘤劑的藥物製劑施用1，2-二苯乙烯衍生物時的量或聯合中，優選以大約0.01-1000並且特別是大約0.1-100重量份的1，2-二苯乙烯衍生物，對1重量份的本發明作為抗腫瘤劑的藥物製劑中存在的輔助抗癌化合物，來使用1，2-二苯乙烯衍生物。因此，當欲給患者施用本發明的含有兩種活性成分的藥物製劑時，以能夠達到上述所定義給藥範圍的量來施用藥物製劑。
如果欲分步施用藥物製劑時，則可以將上述定義的給藥範圍設定為單獨藥物製劑的平均比例。
下面，將參考本發明的優選實施方案對本發明作更詳細描述。應當注意的是，它們僅以實施例的形式給出，並且沒有限制本發明的意圖。
複合藥物的有效性可以通過測定其的治療協同作用來證明。如果其的治療效果優於以最佳劑量使用的一種或另一種構成成分，則複合藥物表現出治療協同作用(T.H.Corbett等，癌症治療報告(CancerTreatment Reports)，66，1187(1982))。
複合藥物的有效性也可以通過在所針對的研究中比較複合藥物的最大耐受劑量與單獨構成成分各自的最大耐受劑量來證明。這種有效性可以定量化，例如，通過log10細胞殺死率，其可以通過下式來測定log10被殺細胞＝T-C(天數)/3.32×Td其中T-C表示細胞生長所花費的時間，其是處理組(T)的腫瘤達到預定值(例如，1g)並且對照組(C)的腫瘤達到相同值所需的平均時間，按天數計，並且Td表示對照組中腫瘤體積加倍所必需的時間，按天數計。(T.H.Corbett等，癌症(Cancer)，40，2660.2680(1977)；F.M.Schabel等，癌症藥物開發(Cancer Drug Development)，B部，癌症研究的方法(Methods in Cancer Research)，17，3-51，NewYork，Academic Press Inc.(1979))。如果log10細胞殺死率大於或等於0.7，則產物被認為有活性。如果log10細胞殺死率大於2.8，則產物被認為非常有活性。
當複合藥物以其自己最大耐受劑量使用時的log10被殺細胞，大於最好的構成成分單獨給藥時的log10被殺細胞的值，則表現出治療協同作用，其中在所說的複合藥物的最大耐受劑量中，各構成成分通常以不超過自己最大耐受劑量的劑量存在。
本發明中，可以將足以抑制腫瘤增生量的1，2-二苯乙烯衍生物，如考布他汀，與另一種抗癌劑，如紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素和抗生素一起使用，並且施用給需要治癒、緩解或抑制腫瘤的哺乳動物、特別是患有腫瘤細胞增生的人，以便抑制腫瘤細胞的生長。
「抑制腫瘤細胞的增生」是指抑制對治療敏感的腫瘤細胞的增生，其中所說的治療包括給患有腫瘤細胞增生的人施用有效量的考布他汀和有效量的如下所述的第二種抗癌化合物。在可接受的病例中，這種給藥可抑制腫瘤細胞的增生或減少腫瘤的可測尺寸。在最佳的病例中，腫瘤得到完全消退。
如上所述，給待治療的哺乳動物施用本發明抗腫瘤劑的方法沒有特別的限制。它們可以口服或者腸胃外給藥，例如通過靜脈內、皮下或肌內途經。為提高有效性，優選將考布他汀腸胃外給藥，例如通過靜脈內和皮下給藥，通過輸注等等。在根據本發明的藥物製劑的給藥方法中，可以將考布他汀與另一種抗癌劑同時給藥，或者將此兩種化合物以可選順序給藥。實際中，給藥的方法和順序取決於所用考布他汀的單個製劑、第二種抗癌劑的單個製劑、正在治癒的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。施用考布他汀和第二種抗癌劑的最佳方法和順序，可由本領域技術人員藉助於常規技術和本說明書中所含的信息作適宜選擇。
考布他汀及選自紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素和抗生素的抗癌劑的有效腫瘤增生抑制量，是指在患有腫瘤細胞增生的人中抑制對給藥敏感的腫瘤細胞的增生的治癒單位。實際所需的治癒單位取決於所用考布他汀的單個劑量形式、所用輔助抗癌劑的單個劑量形式、正在治癒的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。在預先給定的條件下的最佳治癒單位可由本領域技術人員藉助於治癒測試單位和本說明書中所含的信息進行適宜選擇。
本發明的抗腫瘤劑是含有至少考布他汀和一種如上所述抗癌化合物的藥物製劑，以致於這兩種活性成分可以混合物的形式包含在藥物製劑中。然而，本發明中的這兩種活性成分還可以獨立地包含在不同的藥物製劑中，順序地並且聯合使用。應當注意的是，含有其它藥劑(第三和第四種藥用成分等等)如其它抗腫瘤劑的藥物製劑，當然也可屬於本發明的範圍，只要這些藥物製劑中含有本發明所用的有效成分。此外，本發明的抗腫瘤劑中可以含有對本發明的任何藥物製劑來說是藥學可接受的載體、稀釋劑和其它物質(本發明的含有兩種成分的單一藥物製劑，以及用於聯合藥用的單獨分別含有兩種成分之一的獨立的藥物製劑)。
下面，將參考本發明的優選實施方案對本發明作更詳細描述。應當注意的是，它們僅以實施例的形式給出，並且沒有限制本發明的意圖。
按照以下組成，使用分別由以下化學式(1)和(2)表示的化合物，考布他汀Z和A-4，來製備輸注用藥物製劑 化合物(I)(以磷酸鹽的形式)10mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml化合物(IIa)(以鹽酸鹽的形式) 5mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml
紫杉醇、泰索帝及其衍生物的製備，是例如歐洲專利EP0,253,738和EP0,253,739及國際申請PCT WO92/09,589的主題並且引入本文作為參考。
所用的紫杉烷的劑量，取決於待治療患者的區別性的因素，通常為1-10mg/kg腹膜內給藥或者1-3mg/kg靜脈內給藥。
抗腫瘤效果和安全性測試按照以下方式可以實驗性測定複合藥物對實體瘤的有效性以動物作實驗，通常為小鼠，在第0天給兩側皮下移植30-60mg腫瘤片段。將患上腫瘤的動物混合，然後進行各種治療處理和對照處理。當治療深度腫瘤的時候，讓腫瘤發展成合意的大小，並且排除腫瘤發育不足的動物。將所選的動物隨機分布，進行治療處理和對照處理。將沒有患上腫瘤的動物也如同患上腫瘤的動物一樣進行相同處理，以便能夠區分毒性效果與對腫瘤的特定效果。化學治療通常從移植後的3-22天開始，取決於腫瘤的類型，並且對動物每天進行觀測。每周對不同組的動物稱重3次或4次，直至達到最大重量損失，然後對這些組的動物至少每周稱重一次，直至試驗結束為止。
每周對腫瘤測定2次或3次，直至腫瘤達到大約2g，或者直至動物死亡(如果死亡是在腫瘤達到2g之前發生)。將死亡的動物屍體解剖。
根據記錄的不同參數來測定抗腫瘤活性，如劑量(mg/kg)、給藥模式、給藥時間、細胞毒性、毒性和對數細胞殺死率。
為研究複合藥物對白血病的作用，給動物移植特定數量的細胞，並且測定抗腫瘤活性，通過測定受治療的小鼠相對於對照小鼠所增加的存活時間。對P388白血病而言，如果所增加的存活時間大於27％，則產物被認為有活性，如果大於75％，則認為非常有活性。
以下匯報將考布他汀與各種化學治療劑，如泰索帝(紫杉烷)、阿黴素(抗生素)和長春新鹼(長春花生物鹼)，的複合藥物所獲得的結果，這種複合藥物以它們最佳的劑量使用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和順鉑複合藥物的體內評價
BCM-1209(09.20.00-01.29.01)所用的簡寫HNTD＝最高無毒劑量；T-C＝腫瘤生長延遲；LcK＝對數細胞殺死率；RR＝反應比；PR＝部分反應；CR＝完全反應；TFS＝無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和順鉑的複合藥物具有協同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和維諾利賓複合藥物的體內評價
BCM-1234(11.23.00-05.10.01)*對有限數量的發展腫瘤的小鼠進行評價的對數細胞殺死率，組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD＝最高無毒劑量；T-C＝腫瘤生長延遲；LcK＝對數細胞殺死率；RR＝反應比；PR＝部分反應；CR＝完全反應；TFS＝無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和維諾利賓(vinorelbine)的複合藥物具有協同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和多西他奇複合藥物的體內評價
BCM-1269(09.04.01-03.08.02)*對有限數量的發展腫瘤的小鼠進行評價的對數細胞殺死率，組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD＝最高無毒劑量；T-C＝腫瘤生長延遲；LcK＝對數細胞殺死率；RR＝反應比；PR＝部分反應；CR＝完全反應；TFS＝無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和多西他奇(Docetaxel)的複合藥物具有協同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和阿黴素複合藥物的體內評價
BCM-1262(07.23.01-02.14.02)*對有限數量的發展腫瘤的小鼠進行評價的對數細胞殺死率，組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD＝最高無毒劑量；T-C＝腫瘤生長延遲程度；LcK＝對數細胞殺死率；RR＝反應比；PR＝部分反應；CR＝完全反應；TFS＝無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和阿黴素的複合藥物具有協同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和CPT-11複合藥物的體內評價
BCM-1184(06.06.00-07.24.00)所用的簡寫HNTD＝最高無毒劑量；T-C＝腫瘤生長延遲程度；LcK＝對數細胞殺死率；RR＝反應比；PR＝部分反應；CR＝完全反應；TFS＝無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和CPT-11的複合藥物導致完全反應數量增加切對數細胞殺死率增加。
根據本發明的含有1，2-二苯乙烯衍生物和輔助抗癌化合物的抗腫瘤劑，其中所說的輔助抗癌化合物如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、表鬼臼毒素和抗生素，以複合藥物或以混合物的形式，可以用作癌症化學治療藥物，由於1，2-二苯乙烯如考布他汀Z與如上所述的另一種抗癌劑的複合藥物具有治療性並且有時具有協同作用，它們在治療、抑制和預防癌症、特別是實體癌方面高度有效。
權利要求
1.用於治療實體瘤的藥物組合，其包含有效量的多西他奇和有效量的考布他汀，其中所述考布他汀具有下式結構
2.權利要求1的藥物組合，其中所說的考布他汀為鹽酸鹽的形式。
全文摘要
本發明提供一種含有1，2－二苯乙烯衍生物和選自紫杉烷、長春花生物鹼、烷基化劑、抗代謝物、表鬼臼毒素及抗生素的抗癌化合物作為活性成分的抗腫瘤組合。本發明還提供施用這些藥物製劑治療實體癌等的方法。
文檔編號A61K31/138GK1935134SQ20061013887
公開日2007年3月28日 申請日期2002年3月15日 優先權日2001年3月15日
發明者M-C·比斯裡 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司