環丙沙星注射液的製備方法
2023-05-09 10:41:31 1
專利名稱：環丙沙星注射液的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟喹酮類抗菌藥環丙沙星注射液的製備方法，屬於藥物製劑領域。
環丙沙星最早由德國Bayer公司於1983年研製成功， 其鹽酸鹽，即鹽酸環丙沙星結構式為； 分子式C17H18FN3O3·HCl·H2O分子量385.82環丙沙星的片劑，系由環丙沙星的鹽酸鹽為原料製成，而其注射液，多由環丙沙星的乳酸鹽製成。由於鹽酸環丙沙星的水溶液長期放置不穩定，對血管還有刺激作用，所以環丙沙星注射液不能以環丙沙星鹽酸鹽的形式存在。據Ger333719號專利報導，環丙沙星注射液的製備可由環丙沙星的乳酸鹽溶於水，調等滲和PH製成，也可由環丙沙星(稱Base體)與乳酸在溶液中反應生成。目前國外上市產品(悉復欣)系由環丙沙星乳酸鹽溶水製成，其處方為環丙沙星乳酸鹽(相當環丙沙星)200mg氯化鈉 0.9％乳酸(調PH) 適量注射用水 100ml中國藥典規定，製備藥物製劑所使用的原料和輔料必須是衛生行政部門註冊品種，並有其被認定的產品質量控制標準，否則不得在製劑處方中使用。上述提到的環丙沙星(稱Base體)尚未在我國進行藥品註冊，它僅為製造環丙沙星鹽酸鹽(已註冊)的一個中間體，不能在處方中直接應用，因此，國內環丙沙星注射液的製備參照了國外上市產品的處方，用乳酸環丙沙星(已註冊)為原料。為獲取乳酸環丙沙星，國內環丙沙星注射液生產廠，需將鹽酸環丙沙星經化學反應進行轉換，這不僅要增加一定數量的反應設備，而且要耗用大量的鹼和有機溶媒，造成環丙沙星注射液成本偏高，生產工藝繁瑣。
本發明的目的是提供一種直接由鹽酸環丙沙星和乳酸鈉為原料製成乳酸環丙沙星之注射液的方法，該方法工藝簡便，無環境汙染，成本低，有效克服了現有技術存在的工藝操作繁瑣、成本高等缺點。
本發明的目的是這樣實現的以鹽酸環丙沙星、乳酸鈉為原料，首先將乳酸鈉溶液稀釋在注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星，使其充分溶解後，加入常規量等滲調節劑—氯化鈉，再用酸性調節劑—乳酸調PH至3.5—4.5，用注射水將其稀釋至規定濃度，進行滅菌過濾、灌瓶，充入情性氣體氮氣，置換出瓶內空氣，密封后，即得符合標準的環丙沙星注射液。
也可將反應溶液經常規過濾，密封加熱再滅菌處理。
所用原料環丙沙星鹽酸鹽與乳酸鈉的克分子比為1∶(1—1.05)。
常用的等滲調節劑，除氯化鈉而外，還可以採用無水或有水葡萄糖、山梨醇、甘露醇，其常規用量一般使注射液滿足以下含量要求即可選用氯化鈉為等滲調節劑，注射液中含氯化鈉0.9％；選用無水葡萄糖為等滲調節劑，注射液中含無水葡萄糖5％；選用含水葡萄糖為等滲調節劑，注射液中含帶水葡萄糖5.5％；選用山梨醇為等滲調節劑，注射液中含山梨醇5.6％；選用甘露醇為等滲調節劑，注射液中含甘露醇5％。
常用的酸性調節劑，除乳酸而外，尚可選用穀氨酸、天門冬氨酸、枸橡酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、醋酸、硼酸、鹽酸等有機酸和無機酸，其用量以控制注射液PH3.5—4.5為限。
本發明中，鹽酸環丙沙星與乳酸鈉在水中反應生成乳酸環丙沙星，同時產生的氯化鈉在溶液中參與了等滲調節作用。
採用本發明方法製備的以氯化鈉為等滲調節劑的環丙沙星注射液與印度進口的環丙沙星注射液進行了化學成份的鑑別分析，均呈相同鑑別反應。經紫外光譜分析和二極體陳列檢測器三維圖譜測定，二者圖譜相一致。表明採用本發明方法製備的環丙沙星注射液與用乳酸環丙沙星直接溶於注射用水中所得的注射液，雖然起始原料不同，但最終製得的注射液成份是相同的。
檢測結果見附圖。
圖1印度產環丙沙星注射液的紫外光譜圖。
圖2東北製藥總廠研製的環丙沙星注射液紫外光譜圖。
圖3I—II為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的印度進口產品環丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖4I—II為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的東北製藥總廠環丙沙星注射液圖譜。
圖5I—VII為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的印度進口產品環丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖6I—VII為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的東北製藥總廠環丙沙星注射液圖譜。
圖7I—IV為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的印度進口產品環丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖8I—IV為HP1040A二極體陳列檢測器檢測的東北製藥總廠環丙沙星注射液圖譜。
對採用本發明方法製得的注射液，分別進行了溶血性試驗和過敏性試驗，並進行了長期穩定性考查和急性毒性試驗，試驗結果表明，該方法製得的注射液不含過敏物質，無溶血現象，穩定性好，無毒安全，臨床應用療效確切。
採用本發明方法製備環丙沙星注射液同採用預先需將鹽酸環丙沙星轉化成乳酸環丙沙星，再製成環丙沙星注射液的方法相比，不僅節省了化工設備，而且節約了大量有機溶媒，避免了有機溶媒對環境的汙染，同時減少了轉化過程中乳酸環丙沙星轉化率的損失，使其成本降低30％左右，而且操作大為簡便。
為了進一步理解本發明，請參見下列實施方式；實施方法1將100mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋於80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星233mg，全溶後加入865mg氯化鈉調等滲，用乳酸調其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內空氣密封。
其處方為鹽酸環丙沙星233mg(相當於200mg環丙沙星)乳酸鈉100mg(70％)氯化鈉865mq乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法2將50mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋於8ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星116.5mg，全溶後加入72.5mg氯化鈉調等滲，用乳酸調其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至10ml，濃度為1％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內空氣密封。
其處方為
鹽酸環丙沙星116.5mg(相當於100mg環丙沙星)乳酸鈉(70％)50mg氯化鈉 72.5mg乳酸適量注射用水10ml。
實施方法3將105mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋於80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星233mg，全溶後加入865mg氯化鈉調等滲，用乳酸調其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內空氣密封。
其處方為鹽酸環丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 105mg氯化鈉 865mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法4將100mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋於80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星233mg，全溶後加入無水葡萄糖5000mg，繼續攪拌至全溶，加乳酸調其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內空氣密封。
其處方為鹽酸環丙沙星233mg乳酸鈉 100mg(70％)無水葡萄糖 5000mg乳酸適量注射用水100ml。
實施方法5上例中，無水葡萄糖改為用甘露醇，其餘操作同上。
其處方為鹽酸環丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 105mg甘露醇 5000mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法6操作同實施方法4，其中葡萄糖改為山梨醇。
其處方為鹽酸環丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 100mg甘露醇 5600mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法7
操作同實施方法1，酸調節劑改用天門冬氨酸。
其處方為鹽酸環丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 100mg氯化鈉 865mg天門冬氨酸 適量注射用水 100ml。
實施方法8操作同前。
其處方為鹽酸環丙沙星116.5mg乳酸鈉(70％)50mg氯化鈉 72.5mg醋酸適量注射用水100ml。
實施方法9操作同前。
其處方為鹽酸環丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 50mg無水葡萄糖 5000mg抗壞血酸 適量注射用水 100ml。
權利要求
1.一種環丙沙星注射液的製備方法，其特徵是以鹽酸環丙沙星和乳酸鈉為原料，首先將乳酸鈉溶液稀釋在注射用水中，攪拌下加入鹽酸環丙沙星，使其充分溶解後，加入常規量等滲調節劑—氯化鈉，再用酸性調節劑—乳酸調PH至3.5—4.5、用注射水將其稀釋至規定濃度，進行滅菌過濾、灌瓶，充入惰性氣體氮氣，置換出瓶內空氣，密封后，即得符合標準的環丙沙星注射液；也可將反應溶液經常規過濾，密封加熱再滅菌處理；所用原料環丙沙星鹽酸鹽與乳酸鈉的克分子比為1∶(1—1.05)。
2.一種權利要求1所述的環丙沙星注射液的製備方法，其特徵是等滲調節劑亦可選用無水葡萄糖、含水葡萄糖、山梨醇、甘露醇中的一種或一種以上。
3.一種如權利要求1所述的製備方法，其特徵是所用酸性調節劑亦可選用穀氨酸、天門冬氨酸、硼酸、醋酸、酒石酸、枸橡酸、丁二酸、蘋果酸、抗壞血酸、鹽酸中的一種。
全文摘要
本發明提供了一種氟喹酮類抗菌藥環丙沙星注射液的製備方法。它直接以鹽酸環丙沙星為原料，與乳酸鈉在注射水中反應生成乳酸環丙沙星，經調節等滲和溶液pH值後，用注射用水稀釋至規定濃度，再經滅菌過濾、充惰性氣體，置換出瓶內空氣、密封等常規處理，製得符合藥典規定質量標準的環丙沙星注射液。本發明方法具有工藝簡便、無環境汙染、成本低等優點。
文檔編號A61K31/495GK1115641SQ9511185
公開日1996年1月31日 申請日期1995年7月6日 優先權日1995年7月6日
發明者孔慶慧, 李玉琛, 張桂玲, 李冬梅 申請人:東北製藥總廠