注射用細辛腦組合物凍乾粉針的製作方法

2023-05-09 17:17:21 3

專利名稱：注射用細辛腦組合物凍乾粉針的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種細辛腦的注射製劑，具體講，涉及一種注射用細辛腦組合物無菌 凍乾粉針製劑。
背景技術：
細辛腦(2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)，主要存在於天南星科植物石菖蒲等植物 的揮髮油中，試驗表明本品有明顯的防止哮喘發作，和接近可待因樣的止咳作用，並具一定 的利膽、鎮靜作用。臨床主要用於支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴 肺部急性炎症等的治療。近幾年來，由於大氣汙染的加重和化工工業的發展等因素影響，哮喘的發病率有 逐漸增加趨勢。40年代，發達國家的哮喘發病率約為0.5%左右。據美國報導，近30年來， 美國哮喘的發病率增加了 7倍，現為4%。我國上海、北京兩個地區局部調查，前者哮喘的發 病率，從1958年的0. 46%提高到1979年的0. 69%，後者的發病率從1959年的4. 5%提高 到1980年5. 29%。這種趨勢值得引起重視。細辛腦是國內唯一的中藥單體合成抗炎性祛痰止咳來喘藥，比純中藥製劑的止咳 止喘效果更明顯，與化學合成的西藥製劑相比治療效果好，且無任何毒、副作用。其優點如 下(1)細辛腦舒張支氣管作用強，祛痰、平喘效果好；(2)可靜脈滴注，克服肌注時局部注水太多病人不願接受的缺點，效果直接有效、
安全可靠；(3)為我國名貴中藥材「石菖蒲」的主要活性成份，源於植物單體，無成癮性，安全， 不會產生蓄積中毒等副作用；(4)顯效快，療效確切，快速吸收，快速吸收使病症得到迅速的緩解，作用時間長；(5)適用範圍廣，臨床廣泛用於支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺炎及慢性阻塞性肺 疾病伴肺部急性炎症等的治療。細辛腦注射液已廣泛應用於臨床，且有較好的臨床療效。目前市場上已經有一些細辛腦注射液細辛腦作為親脂性極強而親水性極差的化 合物，目前上市的細辛腦的片劑和膠囊，由於其水溶性極差，口服後不易分散溶出，與體液 接觸時有效比表面積小，例如普通口服製劑生物利用度僅為2 5%，根本無法實現預期的 治療效果。現有技術採用多種方式製備細辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C 公開了採用細辛腦，加上油、乳化劑、注射用水製成脂微球製劑，工藝複雜，成本高，長期存 儲脂微球的包裹容易破裂產生洩漏，不利於注射。專利申請200410021105. 1採用水或有機溶劑溶解細辛腦，再直接加入助溶劑和 賦形劑後製成凍幹製劑，但該專利申請並未公開輔料添加的比例，並且該製備方法製備的 凍乾粉復溶效果差，產生渾濁，影響使用。專利ZL200510073418. 6公開了一種添加有吐溫80、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉和甘
4露醇的細辛腦注射用製劑，且公開了該細辛腦注射製劑的製備方法。該專利的缺陷為添加 的輔料品種多，輔料添加的比例大，其復溶效果仍不甚理想。

發明內容
本發明的首要發明目的在於提供一種注射用細辛腦組合物。本發明的第二發明目的在於提供注射用細辛腦組合物的製備方法。為了完成本發明的發明目的，本發明採用的技術方案為本發明的提供了一種注射用細辛腦組合物凍乾粉針，該注射用細辛腦組合物凍幹 粉針包括細辛腦4 8g，體積比為95% 100%乙醇40 80ml，甘露醇24 80g，注射用 水加至1000 2000ml後凍幹後製成500 1000瓶，其中，所述的細辛腦為反溶劑結晶法 製備的超細微粒。其中，所述細辛腦超細微粒的主粒度為350 600nm，優選400 500nm。本發明的第一優選技術方案為該注射用細辛腦組合物製劑中還含有聚山梨 酯-80，所述聚山梨酯-80的量為0. 01 10g，優選1 8g。本發明的第二優選技術方案為該注射用細辛腦組合物凍乾粉針中的乙醇的濃度 為95 98%，優選98%。本發明的第三優選技術方案為該注射用細辛腦組合物凍乾粉針的組成為由細 辛腦4 8g，體積比為95% 100%乙醇40 80ml，聚山梨酯-80 2 6g，甘露醇24 64g，注射用水加至1000 2000ml後凍幹後製成500 1000瓶；優選的由細辛腦4 8g， 體積比為95% 100%乙醇40 60ml，聚山梨酯-80 2 6g，甘露醇24 48g，注射用水 加至1000 2000ml後凍幹後製成500 1000瓶。本發明還提供了該細辛腦超細微粒的製備方法，其步驟為(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 1 0. 5%的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為0. 1 lg/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在2 6°C、攪拌速度為600 1200轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶齊U， 其中溶劑與反溶劑的體積比為1 15 21 ；產生白色晶體後將晶體和溶液在42 55°C條 件下陳化2 5小時，經過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥。其製備方法優選為(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 2 0. 4%的去離子水溶液作為反溶劑，(2)配製質量百分比為0. 2 0. 8g/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在3 6°C、攪拌速度為800 1000轉/分鐘條件下，在反溶劑中迅速加入溶 劑，其中溶劑與反溶劑的體積比為1 15 18;產生白色晶體後將晶體和溶液在45 55°C 條件下陳化3 4小時，經過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥。本發明還提供了所述注射用細辛腦組合物凍乾粉針的製備方法(1)將所述超細微粒細辛腦溶按比例溶溶解於95 100%乙醇中，得A液；(2)將甘露醇按比例溶解於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪 拌，粗濾脫炭，得B液，添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1 0. 2%，優選0. 1%;所述注 射用水的溫度為35 45°C，優選38 42°C ；(3)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0. 22 y m微孔濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗。其製備方法優選為 (1)將按比例將聚山梨酯-80溶解於注射用水中，加入活性炭攪拌，粗濾脫炭，濾 液備用；按比例將超細微粒細辛腦溶於95 100%乙醇中，邊攪拌邊加入到聚山梨酯-80 的濾液中，攪拌均勻，得A液；(2)將處方量的甘露醇於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌， 粗濾脫炭，濾液為B液；添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1 0. 2%，優選0. 1% ；所述 注射用水的溫度為35 45°C，優選38 42°C ；(3)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗。其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液於-35 -40°C的預凍3 5小時，抽真空， 升溫至-25 -20°C維持10 12小時，再升溫至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至 20 25°C維持6小時。下面對本發明的技術方案進行進一步的詳細說明本發明提供了一種注射用細辛腦組合物凍乾粉針劑，但是由於細辛腦不溶於水， 現有技術中往往需要在細辛腦製劑中加入大量的助溶劑，而這些助溶劑若長期或者大量使 用，其毒副作用還尚未明確。本發明通過製備細辛腦的超細微粒，大大的提高了細辛腦的 溶解性能，從而在製備細辛腦製劑的時候，少量添加或者不添加助溶劑，同樣可以得到穩定 的、並且復溶性良好的凍乾粉針劑。本發明通過反溶劑結晶法製備的細辛腦超細微粒，通過 掃描電鏡觀察統計，其主粒度為350 600nm，並進一步在400 500nm範圍內，在電鏡下， 細辛腦的超細微粒呈均勻的短棒狀。通過雷射粒度測量儀得到細辛腦超細微粒的CSD圖如 圖1所示。在其製備過程中，採用質量百分比為0. 1 0. 5%聚山梨酯-80的去離子水溶液 作為反溶劑，發明人通過大量實驗發現，在溶劑中添加少量的表面活性劑可控制細辛腦超 細微粒的粒徑，採用濃度為0. 1 0.5%聚山梨酯-80的去離子水溶液，可控制細辛腦超 細微粒的粒度範圍在350 600nm之間。由於細辛腦在乙醚中的溶解性良好，故溶劑採用 乙醚。在反溶劑結晶法製備過程中，溫度為2 6°C、攪拌速度為600 1200轉/分鐘， 這是由於反溶劑結晶過程中的溫度和攪拌速度均對細辛腦超細微粒的形成有所作用，由於 細辛腦的溶解度隨著溫度的降低而減小，降低溫度可使細辛腦在溶液中形成較高的飽和濃 度，從而得到粒度較小、分布較窄的細辛腦微粒。本發明中採用的溶劑與反溶劑的體積比為 1 15 21，可迅速降低細辛腦的溶解度，從而增大體系的過飽和度，使形成的超細微粒的 粒度更小；攪拌的條件是為了使溶劑反溶劑更加均勻的混合，從而使細辛腦超細微粒的分 布範圍更窄，更加均勻。並且通過檢測，溶劑乙醚在製備的細辛腦超細微粒中的殘留符合國 家標準。本發明的注射用細辛腦組合物的製備方法，採用了分別溶解的方法，先主藥細辛 腦在乙醇中溶解，從而使細辛腦可以充分溶解，並且降低了乙醇溶劑的用量；甘露醇加注射 用水加熱溶解後並進行脫碳後製成B液，然後將A液和B液混合製得，從而使主藥與輔料更 加充分的混合。本發明的製備方法可進一步減少輔料的用量，並且保證了細辛腦組合物制 劑的穩定性。


圖1為通過雷射粒度測量儀得到細辛腦超細微粒的CSD圖。
具體實施例方式實施例1組成為 細辛腦8. Og95% 乙醇40ml甘露醇80. Og注射用水加至IOOOml_凍幹後製成 500瓶。(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為0. lg/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在2 6°C、攪拌速度為600轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶 劑與反溶劑的體積比為1 15 ；產生白色晶體後將晶體和溶液在42°C條件下陳化2小時， 經過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥；所得的超細微粒細辛腦通過雷射粒度測量儀得到CSD 曲線與圖1相同；(4)將所述超細微粒細辛腦溶按比例溶溶解於95%乙醇中，得A液；(5)將甘露醇按比例溶解於400ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌，粗濾 脫炭，得B液，添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1 %，注射用水的溫度為35°C ；(6)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22μπι微孔 濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗，其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液 於-35 _40°C的預凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 _20°C維持10 12小時，再升溫 至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。實施例2處方為細辛腦8. Og100% 乙醇80ml甘露醇80. Og注射用水加至IOOOml_凍幹後製成 500瓶。(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 5%的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為lg/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在6°C、攪拌速度為1200轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑 與反溶劑的體積比為1 21 ；產生白色晶體後將晶體和溶液在55°C條件下陳化5小時，經 過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥，所得的超細微粒細辛腦通過雷射粒度測量儀得到CSD曲線與圖1相同；
(4)將所述超細微粒細辛腦溶按比例溶溶解於100%乙醇中，得A液；(5)將甘露醇按比例溶解於800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌，粗濾 脫炭，得B液，添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 2%，注射用水的溫度為45°C ；(6)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22μπι微孔 濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗，其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液 於-35 _40°C的預凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 _20°C維持10 12小時，再升溫 至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。實施例3處方為細辛腦6. Og98% 乙醇40ml甘露醇24. Og注射用水加至IOOOml_凍幹後製成500瓶。(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 25%的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為0. 5g/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在4°C、攪拌速度為1000轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑 與反溶劑的體積比為1 20;產生白色晶體後將晶體和溶液在45°C條件下陳化3小時，經 過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥；所得的超細微粒細辛腦通過雷射粒度測量儀得到CSD曲 線與圖1相同；(4)將所述超細微粒細辛腦溶按比例溶溶解於98%乙醇中，得A液；(5)將甘露醇按比例溶解於600ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌，粗濾 脫炭，得B液，添加活性炭的質量與溶液體積比為0.1% ；注射用水的溫度為38°C ；(6)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22μπι微孔 濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗，其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液 於-35 _40°C的預凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 _20°C維持10 12小時，再升溫 至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。實施例4處方為細辛腦6. Og98% 乙醇40ml甘露醇24. Og聚山梨酯-80 Ig注射用水加至IOOOml_凍幹後製成 500瓶。(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 45%的去離子水溶液作為反溶劑；
(2)配製質量百分比為0. 8g/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在5°C、攪拌速度為800轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑與反溶劑的體積比為1 18;產生白色晶體後將晶體和溶液在50°C條件下陳化4小時，經過 濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥；所得的超細微粒細辛腦通過雷射粒度測量儀得到CSD曲線 與圖1相同；(4)將按比例將聚山梨酯-80溶解於注射用水中，加入活性炭攪拌，粗濾脫炭，濾 液備用；按比例將超細微粒細辛腦溶於98%乙醇中，邊攪拌邊加入到聚山梨酯-80的濾液 中，攪拌均勻，得A液；(5)將處方量的甘露醇於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌， 粗濾脫炭，濾液為B液；添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1%，注射用水的溫度為42°C;(6)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22μπι微孔 濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗，其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液 於-35 _40°C的預凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 _20°C維持10 12小時，再升溫 至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。實施例5處方為細辛腦8. Og98% 乙醇40ml甘露醇64. Og聚山梨酯-80 8g注射用水加至IOOOml_凍幹後製成500瓶。(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0. 36%的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為0. 5g/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；(3)在4°C、攪拌速度為800轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑與 反溶劑的體積比為1 19;產生白色晶體後將晶體和溶液在48°C條件下陳化5小時，經過 濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥，所得的超細微粒細辛腦通過雷射粒度測量儀得到CSD曲線 與圖1相同；(4)將按比例將聚山梨酯-80溶解於注射用水中，加入活性炭攪拌，粗濾脫炭，濾 液備用；按比例將超細微粒細辛腦溶於98%乙醇中，邊攪拌邊加入到聚山梨酯-80的濾液 中，攪拌均勻，得A液；(5)將處方量的甘露醇於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌， 粗濾脫炭，濾液為B液；添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 15%;所述注射用水的溫度為 40 0C ；(6)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22μπι微孔 濾膜過濾，分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗，其中，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液 於-35 _40°C的預凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 _20°C維持10 12小時，再升溫 至-10 _5°C維持6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。
實驗例1 超細微粒細辛腦比較試驗超細微粒細辛腦與普通細辛腦的比較試驗如下表1: 將處方1 5按照實施例5的步驟(4)、(5)、(6)製成凍乾粉，凍幹後觀察並記錄 凍乾物的復溶性，實驗結果如表2所示表2 通過本實驗可知，採用未經超細處理的細辛腦製劑復溶性差，在不添加助溶劑或 者少量添加時，其凍乾粉不溶或微溶。實驗例2:賦形劑實驗將常用於注射劑的賦形劑甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、山梨醇的效果做比較 試驗如下表3:賦形劑比較試驗 將處方6 10按照實施例1的步驟和條件製成凍乾粉，凍幹後觀察並記錄凍乾物 的外觀形態及其復溶性，實驗結果如表4所示。表4: 通過本實驗得知，本發明處方得到的凍乾粉外形疏鬆飽滿，並且復溶性良好，好於 採用其它賦形劑製得的凍乾粉。實施例3 賦形劑用量試驗為了進一步確定甘露醇的最佳用量，做比較試驗如下表5:甘露醇用量實驗 按處方11 16的處方量稱取各組分，按照實施例1的步驟和條件製成凍乾粉，凍 幹後觀察並記錄凍乾物的外觀形態及其復溶性，實驗結果如表6所示表6: 通過本實驗得知，當甘露醇用量為4g時，凍乾粉外形疏鬆飽滿，並且復溶性良好， 隨著甘露醇的增加、外觀形態不斷得到改善。實驗例4:穩定性試驗一、加速試驗按照表7配方製備細辛腦凍乾粉製劑 將處方17 20按照實施例5的步驟(4)、(5)、(6)製成凍乾粉，模擬市售包裝，與 恆溫40 士 2 °C，相對溼度75 士 5 %乾燥箱內放置六個月。在實驗期間於第1、2、3和6個月各 取樣一次，按上述考察項目進行檢測，並與0月結果比較，結果見表8。表8:穩定性試驗結果
考察 時間 經過加速試驗可知，本發明的採用超細微粒細辛腦製備的細辛腦製劑的穩定性好 於採用普通細辛腦製備的製劑。將處方17 20按照實施例5的步驟(4)、(5)、(6)製成凍乾粉，模擬上市包裝，置 密封潔淨容器中，於40°C溫度下放置6個月，在試驗期間分別於1、2、3、6個月末取樣一次， 對各穩定性重點考察項目進行檢驗，結果見表9。
表9 加速試驗結果 將處方17 20按照實施例5的步驟⑷、(5)、(6)製成凍乾粉，模擬市售包裝，在 溫度6°C 士2°C條件下放置36個月，在試驗期間分別於第3、6、9、12、18、24、36個月末取樣 一次，對各檢驗項目進行檢驗。試驗結果見下表10:表10:長期試驗結果 同時隨機抽取處方17、18的兩個批次進行熱源、無菌檢查，結果如下表所示長期 實驗熱源、無菌檢查結果。
經過過敏性、溶血性和局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試 驗，結果表明注射用細辛腦家兔耳緣靜脈每日給藥二次，連續5天，對家兔血管無明顯刺 激作用，亦未引起血管周圍組織明顯病變。注射用細辛腦對家兔紅細胞無明顯體外溶血及致凝集作用。在本實驗條件下注射用細辛腦對豚鼠無致過敏作用。
權利要求
一種注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述注射用細辛腦組合物凍乾粉針包括細辛腦4～8g，體積比為95％～100％乙醇40～80ml，甘露醇24～80g，注射用水加至1000～2000ml後凍幹後製成500～1000瓶，其中，所述的細辛腦為反溶劑結晶法製備的超細微粒。
2.根據權利要求1所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述細辛腦超 細微粒的主粒度為350 600nm，優選400 500nm。
3.根據權利要求1所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述注射用細 辛腦組合物製劑中還含有聚山梨酯-80，所述聚山梨酯-80的量為0.01 10g，優選1 8g。
4.根據權利要求1所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述注射用細 辛腦組合物凍乾粉針中的乙醇的濃度為95 98%，優選98%。
5.根據權利要求1 4任一權利要求所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在 於，所述注射用細辛腦組合物凍乾粉針的組成為由細辛腦4 8g，體積比為95% 100% 乙醇40 80ml，聚山梨酯-80 2 6g，甘露醇24 64g，注射用水加至1000 2000ml後凍 幹後製成500 1000瓶；優選的由細辛腦4 8g，體積比為95% 100%乙醇40 60ml， 聚山梨酯-80 2 6g，甘露醇24 48g，注射用水加至1000 2000ml後凍幹後製成500 1000 瓶。
6.根據權利要求1所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述的反溶劑 結晶法製備細辛腦的超細微粒的步驟為(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0.1 0.5%的去離子水溶液作為反溶劑；(2)配製質量百分比為0.1 lg/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；在2 6°C、攪拌速 度為600 1200轉/分鐘條件下，反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑與反溶劑的體積比為 1 15 21 ；產生白色晶體後將晶體和溶液在42 55°C條件下陳化2 5小時，經過濾、 洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥。
7.根據權利要求6所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述的反溶劑 結晶法製備細辛腦的超細微粒的步驟為(1)配製聚山梨酯-80質量百分比為0.2 0. 4%的去離子水溶液作為反溶劑，(2)配製質量百分比為0.2 0. 8g/ml細辛腦的乙醚溶液作為溶劑；在3 6°C、攪拌 速度為800 1000轉/分鐘條件下，在反溶劑中迅速加入溶劑，其中溶劑與反溶劑的體積 比為1 15 18 ；產生白色晶體後將晶體和溶液在45 55°C條件下陳化3 4小時，經 過濾、洗滌、濾餅分散及噴霧乾燥。
8.根據權利要求1所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述注射用細 辛腦組合物凍乾粉針的製備方法為(1)將所述超細微粒細辛腦溶按比例溶解於95 100%乙醇中，得A液；(2)將甘露醇按比例溶解於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌，粗 濾脫炭，得B液，添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1 0.2%，優選0. ；所述注射用 水的溫度為35 45°C，優選38 42°C ；(3)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22 u m微孔濾膜過濾， 分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗。
9.根據權利要求3所述的注射用細辛腦組合物凍乾粉針，其特徵在於，所述注射用細 辛腦組合物凍乾粉針的製備方法為(1)將按比例將聚山梨酯-80溶解於注射用水中，加入活性炭攪拌，粗濾脫炭，濾液備 用；按比例將超細微粒細辛腦溶於95 100%乙醇中，邊攪拌邊加入到聚山梨酯-80的濾 液中，攪拌均勻，得A液；(2)將處方量的甘露醇於400 800ml注射用水中加熱攪拌溶解，加活性炭攪拌，粗濾 脫炭，濾液為B液；添加活性炭的質量與溶液體積比為0. 1 0. 2%，優選0. ；所述注射用水的溫度為35 45°C，優選38 42°C ；(3)合併A、B液中，補加注射用水至全量，中間體檢測合格後用0.22 ym微孔濾膜過濾， 分裝、半加塞、凍幹、壓塞、軋蓋、檢驗。
10.根據權利要求8、9任一權利要求所述的注射用細辛腦組合物製劑的製備方法，其 特徵在於，在步驟(3)中，其特徵在於，所述的冷凍乾燥過程中，將濾液於-35 -40°C的預 凍3 5小時，抽真空，升溫至-25 -20°C維持10 12小時，再升溫至-10 _5°C維持 6 8小時，最後升溫至20 25°C維持6小時。
全文摘要
本發明涉及一種細辛腦注射製劑，具體講，涉及一種注射用細辛腦組合物無菌凍乾粉針製劑，該注射用細辛腦組合物凍乾粉針包括細辛腦4～8g，體積比為95％～100％乙醇40～80ml，甘露醇24～80g，注射用水加至1000～2000ml後凍幹後製成500～1000瓶，其中，所述的細辛腦為反溶劑結晶法製備的超細微粒。該注射用細辛腦組合物製劑中還含有聚山梨酯-80，所述聚山梨酯-80的量為0.01～10g，優選1～8g。由於本發明採用了反溶劑結晶法製備的細辛腦的超細微粒，大大的提高了細辛腦的溶解性能，從而在製備細辛腦製劑的時候，少量添加或者不添加助溶劑，同樣可以得到穩定的、並且復溶性良好的凍乾粉針劑。
文檔編號A61K9/19GK101856334SQ201010221289
公開日2010年10月13日 申請日期2010年7月8日 優先權日2010年7月8日
發明者宋顯榮, 李明華, 郭中明 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司