製備手性三唑酮的方法

2023-05-09 17:25:41 1

專利名稱：製備手性三唑酮的方法
製備手性三唑酮的方法本發明涉及一種製備手性化合物的方法，優選製備手性三唑酮的方法，更優選製備二取代的三唑酮抗真菌劑、尤其是泊沙康唑的方法。根據本發明方法，特別優選用於所述製備方法的化合物是羰基二咪唑(CDI)，因此本發明也涉及CDI用於製備手性化合物、尤其泊沙康唑的用途。現有
背景技術：
泊沙康唑(CAS註冊編號171228-49-2; CAS名稱2，5-脫水-I, 3，4-三癸氧基-2-C- (2，4- 二氟苯基)-4-[ [4-[4-[4-[I-[ (IS, 2S)-I-乙基 _2_ 羥基丙基]-1，5- 二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H_1，2，4-三唑-I-基)-D-蘇型-戊五醇)是一種由以下結構表示的三唑抗真菌藥物
權利要求
1.一種製備手性化合物的方法，包括 (I. I)提供式(I)化合物 Y3-NH2 ⑴ 或其鹽， 其中Y3是任選取代的芳基殘基； (I. 2)提供式(IIa)化合物 O = C = N-Y0 (IIa) 或光氣或式(IIb)的光氣衍生物
2.根據權利要求I的方法，其中在(2)中， (2. I)將式⑴和(IIa)和/或(IIb)的化合物在溶劑中混合併至少部分地反應以獲得反應混合物； (2. 2)將式(III)化合物加入從(2. I)獲得的反應混合物中。
3.根據權利要求I或2的方法，其中在(2)中的反應是在不存在式Cl-C(=0)-O-Ph化合物的情況下進行，尤其不存在滷化甲酸的酯。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中在(2)中，溶劑是極性非質子溶劑，或兩種或更多種所述溶劑的混合物，優選選自二氯甲烷DCM，四氫呋喃(THF)，甲基四氫呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、優選乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，二甲基甲醯胺(DMF)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優選DCM或THF。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中在(2)中的反應是在_20°C至+40°C範圍內的溫度下進行。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中在(2)中的反應是在酸的存在下進行，優選在低於化學計算量的酸的存在下，所述酸至少部分地能溶於在(2)中所用的溶劑中，所述酸優選是三氟乙酸(TFA)。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中在(1.2)中提供式(IIb)化合物，所述式(IIb)化合物優選是式(IIc)的羰基二咪唑(⑶I)
8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中在式(III)化合物中， R1是具有1-4個碳原子的烷基殘基，優選I或2個碳原子，最優選2個碳原子，尤其是乙基，和 其中-R是-H或選自-Si (CH3)3和苄基中的羥基保護基團，-R優選是-H。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中式(III)化合物是優選結晶的化合物
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中在(1.3)中，式(III)化合物是通過包括以下步驟的方法提供的 (a)提供式⑴的手性化合物
11.根據權利要求10的方法，其中在(a)中提供的式(i)手性化合物的分子的至少95%、更優選至少97%、更優選至少99%是作為下式存在的
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中式(I)化合物是
13.根據權利要求12的方法，其中在(I.I)中，式(I)化合物是通過以下方法提供的 (aa)使式(A)化合物
14.權利要求13的方法，其中鹼是氫氧化鈉，其優選作為對於鹼的濃度為至少20重量％、優選至少45重量％的水溶液使用。
15.權利要求13或14的方法，其中還包括 (bb)將式(I)化合物重結晶至少一次，優選從乙腈和/或水中重結晶。
16.權利要求1-15中任一項的方法，其中包括從由(2)獲得的反應混合物分離式(IV)手性化合物
17.權利要求1-15或16中任一項的方法,還包括 (3)將從(2)獲得的混合物加熱，任選地在溶劑交換期間和/或之後進行；或將從分離的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物加熱；所述加熱達到在40-150° C範圍內的溫度，得到式(V)化合物
18.權利要求17的方法，其中將從(2)獲得的混合物或將從分離的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物加熱到60-140° C、優選70-130° C的溫度。
19.權利要求17或18的方法，其中在加熱之前，將從(2)獲得的混合物，任選地在溶劑交換之後進行，或將從分離的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物，與甲矽烷基化劑混合，所述甲矽烷基化劑優選是三甲基甲矽烷基氯(TMSCl)、三甲基甲矽烷基碘(TMSI)或雙-三甲基甲矽烷基乙醯胺(BSA)，或它們的混合物，優選TMSI和BSA。
20.權利要求19的方法，其中在與甲矽烷基化劑混合之前，咪唑的混合量使得咪唑與式(IV)化合物之間的摩爾比在2:1至10:1的範圍內，更優選4:1至9. 5:1，更優選7:1至8:1，最優選 7. 5:1。
21.權利要求17-20中任一項的方法，其中從(2)獲得的混合物含有選自以下的溶劑二氯甲烷(DCM)，四氫呋喃(THF)，甲基四氫呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、優選乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及二甲基甲醯胺(DMF)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優選DCM或THF;並且在加熱所述從(2)獲得的混合物之前，將所述溶劑用不同的溶劑交換以允許根據權利要求17所述的溫度條件，所述不同的溶劑優選選自甲苯，苯，飽和羧酸酯、優選乙酸異丙基酯，二甲基甲醯胺(DMF)，乙腈(AN)，甲基四氫呋喃(Me-THF)，甲基異丁基酮(MIBK)，二 ，六甲基二矽烷基胺(HMDS)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優選甲苯或乙酸異丙基酯。
22.權利要求17-21中任一項的方法，其中還包括 (4)萃取式(V)化合物，優選使用合適的含水酸作為萃取劑，更優選含水無機酸，更優選含水鹽酸。
23.權利要求1-22中任一項的方法，其中還包括 (5)將式(V)化合物在溶劑中結晶； (6)任選地從溶劑分離出已結晶的化合物。
24.權利要求23的方法，其中在(5)中的結晶是在選自以下的溶劑中進行醇，優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，醚，優選THF，酮，優選丙酮，乙腈，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，最優選與水混合，所述溶劑最優選是與水混合的甲醇，或與水混合的丙酮。
25.權利要求1-24中任一項的方法，所述方法用於製備泊沙康唑，包括 (I. D提供式(Ia)化合物
26.權利要求23-25中任一項的方法，其中從(5)或(6)獲得的結晶化合物不進行隨後的色譜法提純階段，優選不進行隨後的提純階段。
27.權利要求23-25中任一項的方法，其中從(5)或(6)獲得的結晶化合物、尤其式(Vb)化合物進行重結晶
28.一種手性化合物，其可以通過或是通過根據權利要求1-27中任一項的方法獲得的，優選根據權利要求16或根據權利要求23-27中任一項的方法獲得。
29.任選結晶的式(IVa)手性化合物
30.根據權利要求29的化合物，其中所述化合物的分子的至少95%、更優選至少97%、更優選至少99%是作為式(IVc)化合物存在的
31.一種組合物，其包含優選結晶的式(Va)手性化合物
32.權利要求31的組合物，其可以通過或是通過根據權利要求23-27中任一項的方法獲得。
33.一種用於處理真菌感染的藥物組合物，其含有抗真菌有效量的權利要求31或32的組合物以及藥物可接受的添加劑。
34.根據權利要求31或32的組合物，其用作藥物。
35.根據權利要求31或32的組合物，其用於處理或防治在需要處理或防治真菌感染的哺乳動物中的真菌感染的方法中。
36.根據權利要求31或32的組合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於處理或防治在需要處理或防治真菌感染的哺乳動物中的真菌感染。
37.一種處理或防治在需要處理或防治真菌感染的哺乳動物中的真菌感染的方法，所述方法包括向這種哺乳動物施用抗真菌有效量的權利要求31-33中任一項的組合物或藥物組合物。
38.式(IIc)化合物用於製備抗真菌劑的用途，
全文摘要
本發明涉及一種製備手性化合物、尤其泊沙康唑的方法，其中此方法包括將式(I)Y3-NH2、式(IIa)O=C=N-Y0和/或式(IIb)的化合物與式(III)化合物在溶劑中按照任何順序混合併反應，獲得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反應混合物。
文檔編號A61P31/10GK102906087SQ201180024340
公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月18日 優先權日2010年5月19日
發明者M·奧伯霍博, J·薩爾謝內格, D·德蘇扎, M·阿爾貝特, T·威赫爾姆, M·朗奈爾, H·斯圖爾姆, H-P·施皮特岑斯塔特 申請人:桑多斯股份公司