一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物及用途的製作方法
2023-05-09 12:09:16
專利名稱：一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤的藥物組合物，該藥物組合物含有一定比例的苦參生物鹼和黃芪皂苷，主要用於治療惡性腫瘤，同時對化療藥物具有增效減毒作用。
背景技術：
多年的臨床實踐表明，中西醫結合防治惡性腫瘤療效肯定，中藥在減輕患者症狀，改善免疫功能和機體狀況，提高手術、放療或化療的療效，減輕由此產生的毒副作用，提高患者生存質量等方面效果顯著。但是，以往的抗腫瘤中藥多數由大複方構成，在實際生產中難以滿足藥品「安全、有效、質量穩定」的要求；而中藥活性單體或者單一的藥材提取物又失去了中藥多途徑、多靶點整合調節的特點，難以取得令人滿意的療效。因此，需要開發療效確切、化學組成相對簡單的活性組分配伍中藥，使之能夠適應現代醫藥工業和藥物評價體系的要求。
黃芪為豆科植物(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge var.mongholicus(Bge.)Hsiao)或膜莢黃芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)的根。其主要活性成分包括黃芪皂苷類物質。其皂苷類成分主要為9，19-環羊毛脂烷型的四環三萜類型化合物，包括黃芪皂苷I，II，III，IV，V，VI，VII，異黃芪皂苷I，II，IV及其衍生物等。文獻報導黃芪提取物能夠提高機體免疫功能，加速淋巴細胞的增殖分化、顯著增加骨髓及外周血白細胞；能促進IL-2的生成、增強T細胞和巨噬細胞活性。雖然黃芪經常出現在抗腫瘤的中藥複方中，但其皂苷成分在體內外都不顯示明顯的抑制或殺傷腫瘤細胞作用。
苦參(Sophora flavescens Ait.)為豆科槐屬植物，其化學成分主要有喹諾裡西定類型生物鹼和黃酮類化合物。生物鹼類成分能通過抑制腫瘤細胞DNA的合成、抑制相關酶活性、影響腫瘤細胞的正常周期來抑制腫瘤細胞增殖；通過控制相關因子的表達來抑制腫瘤的轉移；通過影響與腫瘤相關基因的表達、影響端粒酶的活性等途徑，來誘發細胞發生凋亡，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化，從而起到抗腫瘤作用。苦參生物鹼類成分在體內外都具有顯著的抑制腫瘤生長作用，但在高劑量下具有一定的毒副作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其有效成分是苦參的總生物鹼和黃芪的總皂苷，苦參總生物鹼與黃芪總皂苷的質量比例為1∶0.1～1∶10，優化的比例為1∶1～1∶3。
本發明提供的組合物與藥物允許的賦形劑或敷料製備成藥物製劑，製劑形式為液體製劑或固體製劑，包括口服液、顆粒劑、片劑、衝劑、膠丸、膠囊、緩釋劑、滴丸劑或注射劑。所述藥物製劑的給藥形式為口服給藥或注射給藥。
黃芪總皂苷和苦參總生物鹼可以採用相關領域技術人員了解的各種方法製備獲得，包括化學合成和生物轉化方法。
所述的藥物組合物，含有苦參鹼，氧化苦參鹼和槐定鹼，其含量範圍為20-80％，這些化合物也可以通過化學合成或生物轉化的途徑獲得；含有環羊毛脂烷型的四環三萜類型化合物；含有黃芪皂苷I，II，III，IV，V，VI，VII，異黃芪皂苷I，II，其含量範圍為10-70％，這些化合物也可以通過化學合成或生物轉化的途徑獲得。
本發明的另一個目的是提供該組合物在抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應用。該組合物也可與其他藥物組合，在製備抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應用。
本發明將黃芪的皂苷類成分與苦參的生物鹼類成分有機地組合起來，共同發揮「祛邪扶正、減毒增效」的功效。在該組合物中，黃芪皂苷雖然沒有顯著的抑瘤作用，但是具有補益效果，能夠激發機體的免疫功能；而苦參總鹼主要發揮抑瘤作用。實驗證明，該組合物對移植性小鼠腫瘤具有明顯的抑制作用，且能大幅度提高常用化療藥物的藥效，不但能提高機體免疫功能，抑制惡性腫瘤的生長，而且與化療藥物合用時具有協同增效作用，且能夠減輕放化療毒副作用。不同與以飲片配伍為基礎的中藥複方，該組合物的化學成分比較明確，超過50％的化學成分可以獲得準確的定性和定量，因此易於進行質量控制，能夠滿足現代製藥工業的要求。
具體實施例方式
為了更好地理解本發明，結合以下實施例作進一步的說明。
實施例1取黃芪藥材粗粉，以適量50％的乙醇加熱回流提取藥材，提取液冷卻過夜後過濾，濾液濃縮上D101大孔吸附樹脂，先用水衝洗，然後用30％～70％的乙醇衝洗，吸脫物濃縮、冷凍乾燥即得。採用HPLC-ELSD法對提取物進行檢測，分析條件是Agilent Extend-C18，流動相流動相為H2O-CH3CN，水相在30min內從70％線性降低至10％；ELSD參數漂移管溫度105℃，載氣流速2.7L/min；分別以黃芪皂苷I、II、IV、異黃芪皂苷II和乙醯黃芪皂苷I為檢測成分，採用外標法測定其含量。其中黃芪皂苷I、II、IV的含量分別為33％、17％、15％，異黃芪皂苷II的含量為1％，乙醯黃芪皂苷I的含量為5％。
苦參藥材粉碎，用0.1-2％鹽酸滲漉提取，提取液用氨水調節pH值至中性，經732型離子交換樹脂，1-5％氨水洗脫，回收洗脫溶劑，得到苦參總鹼。採用高效液相法(HPLC)對其進行檢測，分析條件是Agilent Extend-C18，流動相H2O(0.1％THF和0.1％氨水)-MeOH，檢測波長220nm，分別以苦參鹼、氧化苦參鹼、槐定鹼、槐果鹼為檢測成分，採用外標法定量。按上述HPLC檢測，三種成分含量分別為苦參鹼4％、氧化苦參鹼33％、槐定鹼5％、槐果鹼1％。
實施例2組合物1(苦參總鹼∶黃芪總皂苷＝1∶2)抑瘤作用實驗將預先接種H22腹水瘤的小鼠處死，從腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理鹽水稀釋成1×106個細胞/ml，按0.2ml/只注射於ICR雌性小鼠腋下，24小時後，隨機分組，並開始給藥。組合物分別以高、中、低劑量給藥，連續給藥8天後，停藥，稱小鼠體重，解剖取瘤塊分別稱重，進行統計分析，結果參見表1。
表1組合物對小鼠H22肝癌的實驗治療作用
與對照組相比，*P＜0.01實施例3組合物2(苦參總鹼∶黃芪總皂苷＝1∶3)與化療藥物的協同增效實驗將預先接種H22腹水瘤的小鼠處死，從腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理鹽水稀釋成1×106個細胞/ml，按0.2ml/只注射於ICR雌性小鼠腋下，24小時後，隨機分組，並開始給藥。化療藥物環磷醯胺的用量為20mg/Kg，肌肉注射，隔日給藥；順鉑的用量為1mg/Kg，腹腔注射，每日給藥。組合物按照360mg/Kg的劑量灌胃，每日一次，結果參見表2。
表2組合物與化療藥物合用對小鼠H22肝癌的實驗治療作用
與對照組相比，*P＜0.01；**P＜0.001實施例4組合物3(苦參總鹼∶黃芪總皂苷＝1∶3)對抗環磷醯胺致白細胞計數降低的實驗ICR雄性小鼠，組合物連續每日灌胃7天，劑量分為高、中、低三組。給藥2天後，腹腔注射環磷醯胺，100mg/Kg，連續2日。於第7天摘除眼球取血，測白細胞計數，解剖動物，取臟器稱重，計算臟器指數，結果參見表3。
表3組合物對抗環磷醯氨致白細胞下降的效果
與模型組比較，*P＜0.01，**P＜0.01實施例5片劑製備取組合物120g(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶1)、澱粉180g、糊精10g混和均勻，用10％預膠化澱粉漿粘合，溼法制粒，烘乾，加適量硬脂酸鎂混和，壓成片劑1000片，包衣即得。
實施例6膠囊將200g組合物(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶1)與羥丙基纖維素60g及微粉矽膠30g混和，用適量70％乙醇做溼潤劑，溼法制粒，過篩烘乾後加入硬脂酸鎂，混勻後裝膠囊，製成1000粒。
實施例7顆粒劑取藥物組合物120g(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶1)，加入糊精200g，蔗糖700g，加適量乙醇混勻，過10目篩成粒，60-70℃真空乾燥，整粒分裝即得。每包重5g。
實施例8滴丸將200g藥物組合物(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶1)研磨過篩(100目)，加聚乙二醇6000 350g和硬脂酸25g混勻，加熱至90℃，攪拌至熔化，保持在80-85℃，控速滴入甲基矽油冷卻成丸，製得1000粒。
實施例9口服液取12g藥物組合物(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶1)，加入適量蒸餾水中加熱攪拌溶解。另外在溫水中加入蔗糖200g，適量防腐劑溶解後合併，加水至1000ml，混勻，冷藏後過濾灌裝，滅菌即得1000ml口服液。
實施例10注射劑取藥物組合物12g(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶3)，加注射用水溶解，加4％吐溫80，充分攪勻，調pH至6.8，過濾後加注射用水至1000ml，超濾後精濾，灌裝滅菌即得。
實施例11粉針劑取藥物組合物120g(苦參總鹼和黃芪皂苷的比例為1∶3)，加注射用水至950ml，攪拌溶解，調pH6.8，加注射用水至1000ml，投入0.02％活性炭攪拌10min，過濾，然後超濾、精濾。分裝後冷凍乾燥，無菌熔封即得。使用前每100g用500ml生理鹽水稀釋。
權利要求
1.一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其特徵是有效成分是苦參總生物鹼和黃芪總皂苷，苦參總生物鹼與黃芪總皂苷的質量比為1∶0.1～1∶10。
2.根據權利要求1所述的一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其特徵是苦參總生物鹼與黃芪總皂苷的質量比為1∶1～1∶3。
3.根據權利要求1或2所述的一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其特徵是該組合物與藥物允許的賦形劑或敷料製備成藥物製劑，製劑形式為液體製劑或固體製劑。
4.根據權利要求3所述的一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其特徵是所述藥物製劑的給藥形式為口服給藥或注射給藥。
5.根據權利要求1所述的一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物在製備抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應用。
6.根據權利要求1所述的一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其特徵是該組合物與其他藥物組合，在製備抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應用。
全文摘要
一種含苦參生物鹼和黃芪皂苷的藥物組合物，其有效成分是苦參的總生物鹼和黃芪的總皂苷，苦參總生物鹼與黃芪總皂苷的質量比例為1∶0.1～1∶10。本發明將黃芪的皂苷類成分與苦參的生物鹼類成分有機地組合起來，共同發揮「祛邪扶正、減毒增效」的功效。實驗證明，該組合物對移植性小鼠腫瘤具有明顯的抑制作用，且能大幅度提高常用化療藥物的藥效，不但能提高機體免疫功能，抑制惡性腫瘤的生長，而且與化療藥物合用時具有協同增效作用，且能夠減輕放化療毒副作用。不同與以飲片配伍為基礎的中藥複方，該組合物的化學成分比較明確，超過50％的化學成分可以獲得準確的定性和定量，因此易於進行質量控制，能夠滿足現代製藥工業的要求。
文檔編號A61K9/00GK1973852SQ20061015517
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月12日 優先權日2006年12月12日
發明者程翼宇, 賀慶, 劉靂, 瞿海濱, 水文波 申請人:浙江大學