苯並嗎啉衍生物的製作方法

2023-05-08 20:23:11

專利名稱：苯並嗎啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及對血小板凝集具有強抑制作用的苯並嗎啉衍生物，以及含有該衍生物作為活性組分的藥物。
背景技術：
當血管遭到破壞並開始出血時，會出現凝結物覆蓋血管的傷口從而止血。止血是生命延續必須的一種功能，凝結是很重要的生物防禦反應。凝結首先通過血小板凝集而發生。但是，血管內的凝結即血栓過多時，抑制了血液循環，從而引起心肌梗塞、腦梗塞以及其它很多血栓疾病的發作。血栓疾病和癌症一樣，是當今導致死亡的主要病因，迫切需要預防和治療。為預防和治療此類血栓疾病，需要使用能夠強烈抑制血栓形成(特別是血小板凝集)的藥物。
已經開發了各種抑制血小板凝集的化合物。具體如，阿司匹林、噻吩並吡啶衍生物(噻氯吡啶和氯吡格雷)等是公知地。但是，阿司匹林對血小板凝集的抑制作用很弱而且不足。而且，人們對阿司匹林的副作用也有些顧慮，如胃炎、胃潰瘍等。
而且，對於噻吩並吡啶衍生物噻氯吡啶，其副作用如血栓形成的血小板紫癜和肝病也是公知的。因此，目前需要開發更安全更有效的新型血小板凝集抑制劑。
各種研究開發了能夠強烈抑制血小板凝集的化合物，本發明人已經發現側鏈具有醯胺結構的苯並嗎啉衍生物具有強烈抑制血小板凝集的作用。
專利文獻1已經公開了具有抑制血小板凝集作用的苯並嗎啉衍生物。但是其對血小板凝集的抑制作用很弱，而且該文獻沒有具體公開具有醯胺結構的化合物，而具有醯胺結構的這種化合物正是本發明的特徵化合物。
專利文獻1
國際公布小冊子No.00/07992
另外，專利文獻2公開了含苯並嗎啉環的氮雜雙環化合物。但專利文獻2從沒有公開本申請的苯並嗎啉衍生物。而且，專利文獻2的化合物能抑制VCAM-1和VLA4之間的結合，但根本沒有描述抗血小板作用。
專利文獻2
國際公布小冊子No.00/3910
發明內容
本發明的目的是提供具有抑制血小板凝集作用的新型化合物。即本發明包含以下發明。
下式I表示的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽
其中
A是C2-4亞烷基，C2-4亞烯基，C2-4亞炔基，
R1是
(1)未取代的芳基或雜芳基，或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的芳基或雜芳基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環烷基，d)C1-5滷代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5滷代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5滷代烷硫基，m)滷素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)醯基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺醯基，w)三氟甲磺醯基，x)甲苯磺醯基；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8環烷基，C2-10烯基，C4-10環烯基或C2-10炔基，或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的C1-5烷基，C3-8環烷基，C2-10烯基，C4-10環烯基或C2-10炔基a)苯基，b)羥基，c)C1-5烷基，d)C3-8環烷基，e)C1-5滷代烷基，和f)滷素；
R2是未取代的芳基或雜芳基或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的芳基或雜芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環烷基，d)C1-5滷代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5滷代烷氧基，j)氧硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5滷代烷硫基，m)滷素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)醯基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺醯基，w)三氟甲磺醯基，和x)甲苯磺醯基；
R3是氫，滷素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5，以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氫或C1-5烷基；和n是整數1，2或3。
(B)以通式(II)表示的根據以上(A)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽；
其中A，R1，R2，R3和R4的定義如式(I)。
(C)根據以上(A)或(B)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中A是亞乙基。
(D)以上(A)-(C)之一的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的芳基或雜芳基，或以一個或多個如(A)中定義的取代基取代的芳基或雜芳基。
(E)根據(D)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或以一個或多個如(A)中定義的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
(F)根據(E)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基，或吡啶基，或以一個或多個獨立地選自下列的基團取代的苯基，呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，e)C1-5滷代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5滷代烷硫基，h)滷素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)醯基，l)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺醯基，n)三氟甲磺醯基，和o)甲苯磺醯基。
(G)根據(F)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基，噻吩基或吡啶基，或以一個或多個獨立地選自下列的基團取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基；
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，h)滷素和i)氰基。
(H)以上(A)-(G)的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個或多個如(A)定義的取代基取代的苯基或吡啶基。
(I)以上(H)的嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個或多個獨立地選自下列的基團取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，e)C1-5滷代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5滷代烷硫基，h)滷素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)醯基，m)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺醯基，o)三氟甲磺醯基和p)甲苯磺醯基。
(J)以上(I)的嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一個或多個獨立地選自下列的基團取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)C1-5滷代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)滷素和g)C2-10二烷基氨基。
(K)(A)-(J)之一的嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X是-O-。
(L)含有(A)-(K)之一的嗎啉衍生物作為活性組分的藥物。
(M)血小板凝集抑制劑或預防劑，其含有(A)-(K)之一的嗎啉衍生物作為活性組分。
(N)根據(M)的血小板凝集抑制劑或預防劑，其用於治療或預防血栓症或伴隨血栓的疾病。
(O)根據(N)的血小板凝集抑制劑或預防劑，其中血栓症是冠狀動脈血栓、腦動脈血栓、外周動脈血栓或外周靜脈血栓。
(P)根據(N)的血小板凝集抑制劑或預防劑，其中伴隨血栓的疾病是心肌梗塞、不穩定心絞痛、腦梗塞、暫時局部缺血性發作或慢性動脈阻塞。
除非另有說明，本申請所用以下術語做如下定義。
除非另有說明，「苯並嗎啉」指由嗎啉環和苯環在嗎啉環的2位和3位縮合得到的加氫雜環或縮合雜環化合物。
除非另有說明，「亞烷基」指含有碳和氫原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基。實例包括但不限於亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基和乙基亞乙基。
除非另有說明，「亞烯基」指含有碳和氫原子並具有至少一個雙鍵的二價直鏈或支鏈不飽和烴基。亞烯基包括由不對稱碳原子得到的反-或順-((E)或(Z))異構體。此類亞烯基的實例包括但不限於亞乙烯基，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基和2-亞丁烯基。
除非另有說明，「亞炔基」指含有碳和氫原子並有至少一個叄鍵的二價直鏈或支鏈不飽和烴基。亞炔基的實例包括但不限於亞乙炔基、1-亞丙炔基和2-亞丙炔基。
「芳基」指具有一個或多個環，其中至少一個是芳環的一價芳烴基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基和菲基。
「雜芳基」指具有一個或多個環，且環中具有一個，二個或三個雜原子(選自氮、氧和硫)的一價芳基。雜芳基的實例包括但不限於咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯並呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。
除非另有說明，「烷基」是含有碳和氫原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基。實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
除非另有說明，「烯基」指含有碳和氫原子並有至少一個雙鍵的一價直鏈或支鏈不飽和烴基。烯基包括由不對稱碳原子得到的反或順((E)或(Z))異構體。烯基的實例但不限於乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基和1，3-丁二烯基。
除非另有說明，「炔基」指含有碳和氫原子並有至少一個叄鍵的一價直鏈或支鏈不飽和烴基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(2-丙炔基)和3-丁炔基。
「烷氧基」指-OR基團，其中R是如上定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和t-丁氧基。
除非另有說明，「環烷基」指含有碳和氫原子並有至少一個或多個環的一價飽和環烴基。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
除非另有說明，「環烯基」指含有碳和氫原子並有至少一個雙鍵的一價不飽和環烴基。環烯基的實例包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。
「滷代烷基」指以在任意位置上被一個或多個滷素原子取代的上述烷基。滷代烷基的實例包括但不限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基。
「羥基烷基」指在任意位置上被一個或多個羥基取代的上述烷基。羥基烷基的實例包括但不限於羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基和3-羥丙基。
「滷代烷氧基」指在任意位置上被一個或多個滷素原子取代的上述烷氧基。滷代烷氧基的實例包括但不限於氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
「烷硫基」指-SR基團，其中R是烷基。烷硫基的實例包括但不限於甲硫基和乙硫基。
「滷代烷硫基」指在任意位置上被一個或多個滷素原子取代的烷硫基基團。滷代烷硫基的實例包括但不限於氟代甲硫基、二氟代甲硫基、三氟代甲硫基和2，2，2-三氟代乙硫基。
「滷素」指氟、氯、溴或碘。
「烷基氨基」指被本文定義的被一個烷基取代的氨基。烷基氨基的實例包括但不限於甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和異丙基氨基。
「二烷基氨基」指被本文定義的被二個獨立烷基取代的氨基。二烷基氨基的實例包括但不限於二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。
「醯基」指C1-6脂族醯基和芳醯基。C1-6脂族醯基的實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基和新戊醯基。芳醯基的實例包括苯甲醯基和萘甲醯基。
「烷氧基羰基」指-COOR基團，其中R是如上定義的烷基。烷氧基羰基的實例包括但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
「藥學可接受的」指通常安全，無毒，用於製備動物用藥和人類用藥的藥物製劑，並在其它方面也沒有生物學問題的目標物。
「藥學可接受的鹽」指藥學可接受的並具有需要的母體化合物藥學活性的鹽。實例如下
與無機酸產生的酸加成鹽，無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；或與有機酸產生的酸加成鹽，有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙烯酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、月桂酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和己二烯二酸；
以鹼金屬離子、鹼土金屬離子、銨陽離子等取代母體化合物中的酸質子得到的鹼加成鹽(其它金屬離子如鋁、鋅或鐵的鹽當然也包含在本發明中)；或
以有機鹼配位結合母體化合物中的酸質子得到的鹼加成鹽。
用於得到鹼加成鹽的無機鹼的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁和碳酸鈉。
用於得到鹼加成鹽的有機鹼的實例包括伯、仲、叔胺。適宜的胺的實例包括甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁基胺、三異丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷胺、烯丙胺、巴豆基胺、環戊基胺、二環己基胺、苄基胺、二苄基胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺和二乙三胺；
含有至多18個碳原子的伯、仲或叔胺的脂族胺、脂環族胺和雜環族胺，如1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌嗪；水溶性胺或含親水基的胺，如單-、二-或三乙醇胺、乙基二乙胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-苯基二乙醇胺、半乳糖胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、N-甲基半乳糖胺、麻黃素、苯腎上腺素和普魯卡因；以及鹼性胺基酸如賴氨酸和精氨酸。
在本發明的以通式(I)或(II)表示的苯並嗎啉衍生物中，關於A，C2-4亞烷基的實例包括亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基和乙基亞乙基。C2-4亞烯基的實例包括亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基和2-亞丁烯基。C2-4亞炔基的實例包括亞乙炔基、1-亞丙炔基和2-亞丙炔基。其中，優選亞乙基、三亞甲基和四亞甲基。更優選亞乙基、三亞甲基。最優選亞乙基。
關於R1，芳基的實例包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基。雜芳基的實例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯並呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。C1-5烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C3-8環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。C2-10烯基包括乙烯基、1，3-丁二烯基和烯丙基。C4-10環烯基的實例包括1-環戊烯基、1-環己烯和環亞己基甲基。C2-10炔基的實例包括乙炔基、炔丙基和3-丁炔基。其中，優選苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環丙基、乙烯基、乙炔基、1-環戊烯基、1-環己烯基和環亞己基甲基。更優選苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基和環亞己基甲基。特別優選呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基和1-環己烯基。
當R1是芳基或雜芳基時，關於取代基，C1-5烷基的實例包括甲基和異丙基。C1-5烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。C3-8環烷基的實例包括環丙基、環戊基、環己基和環庚基。C1-5滷代烷基的實例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。C1-5羥烷基的實例包括羥甲基和2-羥乙基。C1-5滷代烷氧基的實例包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。C1-5烷硫基的實例包括甲硫基和乙硫基。C1-5滷代烷硫基的實例包括三氟甲硫基和2，2，2-三氟乙硫基。滷素的實例包括氟、氯、溴和碘。C1-5烷氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基和異丙基氨基。C2-10二烷基氨基的實例包括二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。在醯基中，C1-6脂族醯基的實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基和新戊醯基。芳醯基的實例包括苯甲醯基和萘甲醯基。C2-6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。而且，取代基的其它實例包括苯基、苯氧基、羥基、氫硫基、氰基、硝基、氨基、羰基、甲磺醯基(甲基磺醯基)、三氟甲磺醯基和甲苯磺醯基。其中，優選1-3個相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、氰基、二甲氨基、乙醯基、甲氧基羰基、甲磺醯基和三氟甲磺醯基取代基。更優選1-3個相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、氟、氯、溴和氰基取代基。特別優選1-3個相同或不同的三氟甲基、氟、和氯取代基。
當R1是C1-5烷基、C3-8環烷基、C2-10烯基、C4-10環烯基或C2-10炔基，關於取代基，C1-5烷基的實例包括甲基和乙基。C3-8環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。C1-5滷代烷基的實例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。滷素的實例包括氟、氯和溴。而且，取代基的其它實例包括苯基和羥基。其中優選1-3個相同或不同的苯基、羥基、甲基、環己基、三氟甲基、氟和氯取代基。更優選1-3個相同或不同的甲基、環己基、三氟甲基、氟和氯取代基。特別優選1-3個相同或不同的甲基、三氟甲基、氟和氯取代基。
關於R2，芳基的實例包括苯基、萘基、聯苯基和茚滿基。雜芳基的實例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯並呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。其中優選苯基、萘基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吲哚基。更優選苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。特別優選苯基和吡啶基。當R2是芳基或雜芳基時，取代基與R1是芳基或雜芳基時類似。其中優選1-3個相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、二甲氨基、乙醯基、甲氧基羰基、甲磺醯基和三氟甲磺醯基取代基。更優選1-3個相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、碘和二甲氨基取代基。特別優選1-3個相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯和溴取代基。
R3的實例包括氫和滷素，如氟、氯、溴和碘。C1-5烷基的實例包括甲基、乙基和異丙基。C1-5烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。其中優選氫和1-3個相同或不同的氟、氯、溴、甲基、異丙基、甲氧基和異丙氧基取代基。更優選氫和1-3個相同或不同的氟、氯、甲基和甲氧基取代基。特別優選1-3個相同或不同的氟和甲基取代基。
關於R4，X優選是-O-和-CH2-，更優選是-O-。R5的實例包括氫和C1-5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。其中優選氫、甲基、乙基和丁基。更優選氫和甲基。特別優選氫。N優選是1或2，優選是1。
藥學可接受的鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、三乙胺鹽、α-苯基乙胺鹽、β-苯基乙胺鹽、乙二胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。優選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、三乙胺鹽、α-苯基乙胺鹽、β-苯基乙胺鹽、二乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。特別優選鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和甲葡胺鹽。
在本發明的苯並嗎啉衍生物中，當衍生物的分子之中存在不對稱碳原子時，可有各種光學異構體。而且，當衍生物存在至少兩個不對稱碳原子時，可有各種非對映異構體。本發明還包括這些光學異構體和非對映異構體。而且本發明還包括順反異構體。本發明的通式(I)或(II)表示的苯並嗎啉衍生物的具體實例見表1-7，但本發明並不局限於此。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表1-7中的縮寫意義如下
Piv三甲基乙醯基，Bz苯甲醯基，Ms甲磺醯基(SO2Me)，Ts甲苯磺醯基，Tf三氟甲磺醯基(以下縮寫意義相同)。
可以按照如下反應路線製備本發明的苯並嗎啉衍生物。製備這些物質的原材料和試劑可商購或以本領域技術人員公知的，如Organic Reaction(Wiley& Sons)，Fieser and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons)等公開的方法合成。以下反應路線僅示意可製備本發明苯並嗎啉的一些方法，但本發明的範圍並不局限於此。
除非特別說明，這些反應是在常壓，-100℃-150℃的溫度下進行，更優選在-20℃-125℃，特別優選在0℃-100℃的溫度下進行。
在通式(I)表示的苯並嗎啉衍生物中，例如，以通式(Ia)表示的苯並嗎啉衍生物中，
其中，符號含義如上。即以通式(I)表示的苯並嗎啉衍生物可由通式(V)表示的化合物(其中R6表示C1-5烷基，其它符號如上定義)在鹼性條件下水解得到，其中A是亞乙基，X是O，R5是氫以及n是1。鹼性條件下的酯水解法是公知的，在-10℃-70℃，使用鹼水溶液，如氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液於易與水混溶的有機溶劑，如四氫呋喃，二噁烷、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中進行酯水解。
可由通式(III)表示的醯胺化合物(其中符號定義如上)與通式(IV)表示的苯並嗎啉衍生物(其中Y表示滷素、甲苯磺醯基氧基、或甲磺醯基氧基，其他符號如上定義)反應得到通式(V)表示的苯並嗎啉衍生物(式中符號定義如上)。
醯胺的N-烷基化反應是公知的，通常在-20℃-70℃的溫度下，於二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，以鹼如氫化鈉、氫化鉀、叔丁氧基鉀或二異丙基胺化鋰(LDA)處理通式(III)表示的醯胺化合物，然後加入通式(IV)表示的苯並嗎啉衍生物而進行。
而且，當Y是甲磺醯基氧基時，通式(IV)表示的苯並嗎啉衍生物，如通式(IVa)表示的苯並嗎啉衍生物可由通式(VII)表示的苯並嗎啉衍生物的甲磺醯化反應得到(通式中的符號定義如上)(其中苯並嗎啉衍生物(IVa)中的Ms表示甲磺醯基)。
O-甲磺醯化反應是公知的，在-20℃-70℃的溫度下，反應在二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在如三乙胺或嗎啉的鹼存在下進行，以甲磺醯氯或甲磺酸酐處理通式(VII)表示的苯並嗎啉衍生物而進行。
另外，也可由通式(VI)表示的苯並嗎啉衍生物的醯基化反應得到通式(V)表示的苯並嗎啉衍生物(通式中的符號定義如上)。
N-醯基化反應是公知的，在-20℃-70℃的溫度下，反應在二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在如三乙胺或嗎啉的鹼存在下，以相應的醯氯(R1COCl)或酸酐((R1CO)2O)處理通式(VI)表示的苯並嗎啉衍生物而進行。或者，反應在二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或其混合溶劑中，在合適的縮合劑如二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，以相應的羧酸(R1COOH)處理通式(VI)表示的苯並嗎啉衍生物而進行。
可由伯胺與通式(IVa)表示的苯並嗎啉衍生物的N-烷基化反應得到通式(VI)表示的苯並嗎啉衍生物(通式中的符號如上定義)。
N-烷基化反應是公知的，在-20℃-150℃的溫度下，反應在二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯或其混合溶劑中，在如三乙胺或二異丙基乙胺的鹼存在下，以通式(IVa)表示的苯並嗎啉衍生物處理伯胺而進行。
通式(III)，(IV)和(VII)表示的化合物和試劑可由公知方法製備得到，或由本領域技術人員經過不證自明的方法製備得到。苯並嗎啉衍生物(VII)的製備方法見WO00/07992。在該說明書的每個反應中，反應產物可以常規純化方法提純，如在常壓或減壓下蒸餾；高性能液相色譜、薄層色譜或使用矽膠或矽酸鎂的柱色譜；或用洗滌或再結晶的方式提純。每步反應後可進行純化，或完成幾個反應後進行純化。
本發明的苯並嗎啉衍生物可用作藥物。例如，由於其對血小板凝集的強烈抑制作用，本發明的苯並嗎啉衍生物或含本發明苯並嗎啉衍生物的組合物對預防和治療各種由哺乳動物特別是人類的血栓引起的疾病有效。
更具體地，本發明的苯並嗎啉衍生物可用作血栓症的治療劑和預防劑，特別是冠狀動脈血栓、腦動脈血栓或外周動脈血栓，或伴隨血栓的疾病。
所述血栓症的實例包括動脈血栓症，如冠狀動脈血栓和肺部血栓；靜脈血栓，如深靜脈血栓；心臟血栓如壁血栓；以及體外循環血栓。伴隨血栓的疾病的實例包括心肌梗塞、不穩定心絞痛、腦梗塞、暫時局部缺血性發作、急性和慢性動脈阻塞、PTCA後再狹窄、播散性血管內凝血(DIC)、腦栓塞和肺部栓塞。
本發明還包括藥物組合物，其含有苯並嗎啉衍生物的藥學可接受鹽，一種或多種藥學可接受的載體以及視情況而定的用於治療和/或預防的其它組分。
通常，本發明的嗎啉衍生物可按照任何可接受的類似用途藥物的給藥方式，以治療有效量進行給藥。本發明的苯並嗎啉衍生物通常以靜脈內注射、動脈內注射、肌肉注射、皮下注射、經皮給藥、經肺給藥、鼻腔給藥、滴注、直腸給藥或口服給藥。
當經皮給藥、經肺給藥、鼻腔給藥、鼻內注入、直腸給藥或口服給藥時，衍生物的給藥範圍是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天給藥1-4次。當靜脈內滴注或動脈內滴注給藥時，衍生物給藥範圍為1ng/kg/分鐘-1mg/kg/分鐘時得到優選結果。當採用通常的靜脈注射、動脈注射、肌肉注射和皮下注射時，衍生物的給藥範圍是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天給藥1-4次。當採用以上給藥方式時，考慮年齡、性別、每個病人的症狀、給藥次數等從以上範圍選擇劑量。
如果需要，可向本發明的苯並嗎啉衍生物中加入藥學可接受的添加劑。該衍生物可以固體形式口服給藥，除了含有賦形型劑，該固體含有如澱粉、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨糖醇或微晶纖維素、粘合劑、崩解劑、包衣劑、穩定劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、潤滑劑等。本發明的苯並嗎啉林衍生物可以無菌藥物製劑的形式進行腸胃外給藥，可含有的添加劑有等滲劑如氯化鈉、D-甘露醇、木糖醇或葡萄糖，pH調節劑和穩定劑。由於本發明的苯並嗎啉衍生物具有化學結構穩定性，相關的藥物產品的形式不受具體限定，只要是可用於給藥的藥學可接受的形式均可。可選擇大範圍的製劑。實例包括上述口服給藥的藥物製劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊、軟膠囊和糖漿、各種注射液、栓劑、藥膏、凝膠、氣溶膠、懸浮液、液體製劑、膠帶和洗劑。
本發明的苯並嗎啉衍生物可與其它抗血栓形成藥物或與其它預防或治療其它疾病(例如高血壓、糖尿病、高脂血和冠狀血管擴張)的藥物組合使用。
其他抗血栓形成的藥物實例包括ADP受體拮抗劑如塞氯匹定、氯吡格雷和CS-747，磷酸二脂酶抑制劑如西洛他唑(cilostazol)、己酮可可鹼和雙嘧達莫(dipyridamole)，5HT受體拮抗劑如沙伯格來、GpIIb/IIIa拮抗劑如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)和羅西非班(roxifiban)，凝血噁烷合酶抑制劑如奧扎格雷，Xa因子抑制劑如戊聚糖(fondaparinux)，凝血酶抑制劑如阿加曲班，低分子肝磷脂如肝素(enoxaparin)和瑞肝素(reviparin)，血栓溶解劑如t-PA、尿激酶和鏈激酶。還包括阿司匹林、肝素等。
高血壓的預防或治療劑的實例包括α阻滯劑如多沙唑嗪和哌唑嗪，鈣拮抗劑如氨氯地平和硝苯地平，血管緊張素轉換酶抑制劑如卡託普利和咪唑普利，血管緊張素受體拮抗劑如洛沙坦(losartan)、康得沙坦(Candesartan)和纈沙坦(valsartan)，β阻滯劑如阿替洛爾，以及利尿藥如呋塞咪(furosemide)。
糖尿病的預防和治療劑的實例包括胰島素敏化劑如吡格列酮、曲格列酮和羅格列酮，胰島素分泌促進劑如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列苯脲、格列齊特、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈，雙呱如二甲雙呱和丁基雙胍，α-葡糖苷酶抑制劑如胰島素、阿卡波糖、伏格列波糖、miglitor和乙格列酯，β3腎上腺素能受體激動劑如SR-58611-A、SB-226552和AZ40140，麥角寧(ergoset)、普蘭林肽、瘦素和BAY-27-9955。
高脂血症的預防和治療劑的實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他汀和阿伐他汀，陰離子交換樹脂如消膽胺，貝特類(fibrate)藥如苯扎貝特，煙酸衍生物如戊四煙酯(niceritrol)和普羅布考(probucol)。
冠狀動脈擴張劑的實例包括硝酸鹽，如硝化甘油。


圖1是口服本發明的苯並嗎啉衍生物後得到的結果。
本說明書包括日本專利申請2002-355544說明書和/或附圖所公開的部分或全部內容，該申請是本申請的優先權文件。
最佳實施方式
本發明將以實施例和參考實施例的方式具體說明。
(參考實施例1)甲磺醯化反應
在0℃下，向4-(2-羥乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-8-基氧乙酸甲酯(15.7g，58.7mmol)和三乙胺(29.5g，211.7mmol)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入甲磺醯氯(4.6ml，58.3mmol)，然後攪拌1小時。將反應溶液加入到5％檸檬酸水溶液中，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮得到甲磺醯基化產物(17.8g，51.5mmol)。該甲磺醯基化產物無需純化可直接用於下一步反應。
(實施例1)縮合反應(常規步驟)
將N-苯甲醯苯胺(15mmol)的DMF(30ml)溶液加入NaH(15mmol)中，然後在室溫下攪拌30分鐘。
然後，加入參考實施例1得到的4-(2-甲磺醯氧基乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-8-基氧乙酸甲酯的DMF(15ml)溶液，然後在80℃下攪拌5小時。減壓除去溶劑，然後將剩餘物加入到5％的檸檬酸中，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮。將剩餘物在AcOEt/n-己烷中再結晶，得到目標產物。
可由類似的反應和步驟合成各種衍生物。原料和產物見表8-16，光譜數據見表17-25。
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
(參考實施例2)N-烷基化反應
將4-溴苯胺(440mg，2.6mmol)加入參考實施例1得到的甲磺基化產物(0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，然後回流加熱48小時。向反應溶液中加入飽和NaHCO3水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮。用柱色譜(矽膠，洗脫液AcOEt/n-己烷＝1∶1)純化剩餘物，得到白色晶體的N-烷基化產物(熔點76℃-79℃之間)。
得到的N-烷基化產物的1H NMR數據如下
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.40(m，4H)，3.48(t，J＝2.9Hz，2H)，3.8(s，3H)，4.28(dd，J＝2.0，2.0Hz，2H)，4.68(s，2H)，6.27(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(t，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)
(實施例2)醯胺化反應
將3-氟苯甲醯氯(1.3mmol)加入到參考實施例2得到的N-烷基化產物(0.92mmol)和三乙胺(1.8mmol)的THF(6ml)溶液中，然後再室溫下攪拌3小時。將反應混合物加入水中，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮。將剩餘物從AcOEt/n-己烷中再結晶得到目標產物甲酯。
然後，將2.0N氫氧化鈉水溶液(3.0當量)加入到甲酯的乙醇(5ml)和THF(5ml)溶液中，然後在室溫下攪拌2小時。減壓除去溶劑，然後將剩餘物加入到1N-HCl水溶液中，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮。將剩餘物從AcOEt/n-己烷中再結晶得到目標產物。
可由類似的反應和步驟合成各種衍生物。原料和產物見表26-29，光譜數據見表30-33。
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
(實施例3)人血小板凝集抑制實驗
將從人的肘正中靜脈收集的血液在800rpm下離心10分鐘。收集產物的上層部分作為富含血小板的血漿(PRP)。將血漿分配到小試管中，向其中加入5μM的ADP引發血小板凝集。用血小板凝集計(Hematracer 1，Nikobioscience)測定作為濁度改變值得血小板凝集程度。在加入ADP1分鐘前加入每種化合物，用IC50值(抑制50％凝集的濃度)進行計算。
評價本發明化合物活性的結果見表34。該表揭示了與專利文獻1的實施例21所用的化合物相比，本發明的苯並嗎啉衍生物具有更強的抑制血小板凝集的作用。
化合物的實施例 血小板凝集抑制作用IC50
序號 (nM)
1-3131
1-1413
1-165.3
1-285.9
1-3114
1-4014
1-4918
1-638.8
2-4 27
2-2755
專利文獻*實施例21的化合物 1,800
*WO00/07992
(實施例4)猴血小板凝集抑制實驗
在猴椅中固定雄性食蟹猴(4-6Kg)。適應環境30分鐘後，用導管(16Fr)口服給藥實施例1-13的化合物。
用事先裝有3.8％檸檬酸鈉溶液的注射器通過大隱靜脈在給藥前、給藥後30分鐘、60分鐘、120分鐘和180分鐘分別收集血液，該事先裝有的檸檬酸鈉溶液的體積是收集的血液體積的十分之一。
將收集的血液在1000rpm下離心10分鐘。收集上層部分作為富含血小板的血漿(PRP)。將PRP按比例分配到小試管中，加入10μM的ADP引發血小板凝集。用血小板凝集計(Hematracer 1，Nikobioscience)測定作為濁度改變值得血小板凝集程度。
口服給藥後用上述方法評價本發明的苯並嗎啉衍生物的活性，結果見圖1。對猴口服給藥，本發明的苯並嗎啉衍生物具有很強的抑制血小板凝集作用。
本文提到的所有的出版物、專利和專利申請均全文引入作為參考。
工業應用性
本發明的化合物對血小板凝集具有強抑制作用，可有效地用作涉及血栓形成的疾病的預防劑和治療劑。
權利要求
1.通式(I)表示的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，
其中
A是C2-4亞烷基，C2-4亞烯基，或C2-4亞炔基，
R1是
(1)未取代的芳基或雜芳基，或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的芳基或雜芳基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環烷基，d)C1-5滷代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5滷代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5滷代烷硫基，m)滷素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)醯基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺醯基，w)三氟甲磺醯基，x)甲苯磺醯基；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8環烷基，C2-10烯基，C4-10環烯基或C2-10炔基，或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的C1-5烷基，C3-8環烷基，C2-10烯基，C4-10環烯基或C2-10炔基a)苯基，b)羥基，c)C1-5烷基，d)C3-8環烷基，e)C1-5滷代烷基，和f)滷素；
R2是未取代的芳基或雜芳基或以一個或多個獨立選自下列的基團取代的芳基或雜芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8環烷基，d)C1-5滷代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羥基，h)C1-5羥基烷基，i)C1-5滷代烷氧基，j)氫硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5滷代烷硫基，m)滷素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)醯基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺醯基，w)三氟甲磺醯基，和x)甲苯磺醯基；
R3是,滷素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5,以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氫或C1-5烷基；和n是整數1，2或3。
2.根據權利要求1的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，以通式(II)表示，
其中A，R1，R2，R3和R4的定義如權利要求1。
3.根據權利要求1的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中A是亞乙基。
4.根據權利要求1的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的芳基或雜芳基，或是以一個或多個如權利要求1定義的取代基取代的芳基或雜芳基。
5.根據權利要求4的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個或多個如權利要求1定義的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
6.根據權利要求5的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個或多個選自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，e)C1-5滷代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5滷代烷硫基，h)滷素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)醯基，l)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺醯基，n)三氟甲磺醯基和o)甲苯磺醯基。
7.根據權利要求6的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一個或多個選自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，h)滷素和i)氰基。
8.根據權利要求1的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個或多個如權利要求1定義的取代基取代的苯基或吡啶基。
9.根據權利要求8的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個或多個獨立選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)羥基，e)C1-5滷代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5滷代烷硫基，h)滷素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)醯基，m)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺醯基，o)三氟甲磺醯基和p)甲苯磺醯基。
10.根據權利要求9的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一個或多個獨立選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5滷代烷基，d)C1-5滷代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)滷素和g)C2-10二烷基氨基。
11.根據權利要求1的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽，其中X是-O-。
12.藥物，其含有權利要求1的苯並嗎啉衍生物作為活性成分。
13.血小板凝集抑制劑或預防劑，其含有權利要求1的苯並嗎啉衍生物作為活性成分。
14.根據權利要求13的血小板凝集抑制劑或預防劑，其用於治療或預防血栓症或伴隨血栓的疾病。
15.根據權利要求14的血小板凝集抑制劑或預防劑，其中所述血栓症是冠狀動脈血栓、外周動脈血栓或外周靜脈血栓。
16.根據權利要求14的血小板凝集抑制劑或預防劑，其中所述伴隨血栓的疾病是心肌梗塞、不穩定心絞痛、腦梗塞、暫時局部缺血性發作或慢性動脈阻塞。
全文摘要
本發明涉及通式(VIII)化合物代表的苯並嗎啉衍生物或其藥學可接受的鹽以及含有該衍生物的血小板凝集抑制劑。本發明的化合物具有強抑制血小板凝集的作用，對治療和預防涉及血栓的疾病有效。
文檔編號C07D413/12GK1735603SQ200380108278
公開日2006年2月15日 申請日期2003年12月5日 優先權日2002年12月6日
發明者大野道博, 林亮司, 磯谷昌文, 上田寬 申請人:東麗株式會社