亞硫酸鈉的新用途的製作方法

2023-04-27 04:11:46 2

專利名稱：亞硫酸鈉的新用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於化合物的新用途，特別是涉及亞硫酸鈉在製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物和/或保健品中的應用。
背景技術：
氧是生物體生命活動的基礎，高原、礦井等相對封閉空間以及血管阻塞和血液循環障礙等因素可以導致不同程度的低氧。低氧不僅能夠使生命體生理功能發生改變，而且嚴重時可引起一系列的損傷及病變，如腦部缺血低氧會引發腦卒中和神經系統退行性疾病，而心、肝和腎等器官的長時間低氧也會引起器官損害，同時，高原低氧還易引發高原腦水腫和高原肺水腫等疾病。在平原地區生活的人如果未經充分適應，迅速上升到海拔2500米以上的高原地區時，通常會發生急性高原反應，這主要是因為高原環境中氧氣的供應不足，即由於高原地區的低壓、低氧環境所導致的急性低氧損傷所致，並可引起人體機能、新陳代謝等方面的改變，嚴重時可危及生命。對於高原低氧，大部分人可通過自身調節逐漸適應，只有一小部分人會產生一系列的症狀。目前通常採用高原低氧預適應的方法提高人們的適應能力，但這種方法受很多條件限制，例如需要高原低氧習服艙等大型設備，導致其推廣使用有一定難度。因此，對高原低氧環境通過預防性藥物促進低氧預適應進行預防仍顯得非常重要。同時，目前很多的採礦生產為了降低瓦斯爆炸的發生，將先前的通風降低瓦斯濃度的方法，更換為降低氧濃度的方法，以避免瓦斯爆炸的危險。在正常氣壓和溫度條件下， 含氧量12%或以下是瓦斯爆炸的安全區，但這樣會導致氧氣供應不足，給井下工作人員帶來諸多不便，進而會使這些人員發生低氧反應。同時，近來時常發生的礦井塌方，也會使井下工作人員處於暫時的低氧環境。儘管這些人員能夠攜帶氧氣瓶工作，但同時也降低了勞動強度。因此，若能夠開發出新的井下低氧環境預適應的藥物，則對井下工作人員提高身體素質，避免意外發生以及提高工作效率都有重要意義。此類情況也往往見諸於地震災害等事件，由於塌方等所導致的局部狹小環境很容易導致其中的人員產生低氧損傷反應。在臨床實踐中，缺血低氧是一種嚴重的疾病，血管梗塞導致缺血的同時就會引起低氧，因此當缺血時間超過一定時限，血管內皮細胞就會發生病理性變化，導致腦卒中的發生和患者健康狀況的惡化。由於缺血低氧所引起的損傷嚴重危害人體健康，且目前預防藥物甚少，因此尋求能用於預防缺血低氧所引起梗塞的藥物顯得迫在眉睫。同時，在臨床上進行外科手術時，醫生往往可以通過人工壓迫患者主動脈的方式提高患者預後恢復，但這種方式的效果會因為醫生手法的不同而缺乏統一的標準。如果能夠給予患者促進缺血低氧預適應的藥物，顯然更有利於臨床上外科手術的治療效果。綜上所述，開發有效對抗低氧(高原低氧、礦井低氧、塌方低氧)、缺血低氧損傷的藥物已經成為一個急需解決的問題。亞硫酸鈉長久以來一直作為化學試劑使用，而且也作為食品添加劑使用，但卻沒有用於製藥領域。申請人先前在發明專利201010119570. 4(利用亞硫酸鈉建立低氧和缺氧模型的方法以及一種低氧和缺氧模型)中指出利用亞硫酸鈉可以用來建立低氧和缺氧模型，獲得了亞硫酸鈉低氧模型的數據，為亞硫酸鈉的藥物應用奠定了重要基礎。然而，藥物研發、化學試劑轉移為藥物應用需要有相應的標準，其中有很多困難需要克服，由此，申請人擬在亞硫酸鈉低氧模型的基礎上對亞硫酸鈉的藥物用途以及應用方式研究，並有望將研究成果轉化為有效的藥物和/或保健品。

發明內容
本發明提供了亞硫酸鈉(Na2SO3)的一種新用途，即亞硫酸鈉在製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的功能性成分中的應用，該功能性成分可用於製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物，或緩解相關症狀的保健品、功能性飲品或功能性食品中。所述亞硫酸鈉(Na2SO3)為醫藥級Na2S03。所述低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病或相關症狀可產生於高原低氧地區、體育運動、礦井或其它通風不良作業空間等低氧環境，具體可為高原肺水腫、高原腦水腫、腦缺血、心臟缺血、呼吸窘迫等疾病或症狀。本發明的新用途涉及到所述相關疾病的預防藥物。所述藥物的活性成分為亞硫酸鈉(Na2SO3)。所述藥物為濃度0. 1-1% (質量百分比)的亞硫酸鈉(Na2SO3)水溶液。所述藥物可採用口服液或靜脈注射劑等劑型。需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的輔料，所述輔料可以包括藥物學領域常規的吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑、稀釋劑、粘合劑和溼潤劑等，必要時還可加入色素、甜味劑及香味劑等。上述藥物的用量一般按Na2SO3量計為50-250ml/人，每天1_2次劑量，療程一般為3_5天。劑量和療程都可根據實際情況調整。本發明還提供了一種緩解低氧相關症狀的保健品。所述保健品至少包括 Na2SO3O. 05-2% (重量百分比)，維生素C(Vc) ，茶多酚1-15%和白藜蘆醇2-20%。所述保健品為口服液、含片、咀嚼片、泡騰片、片劑、膠囊劑、顆粒劑或軟膠囊，在上述保健中還可以加入各種製劑可接受的輔料。本發明還提供了一種緩解低氧相關症狀的功能飲品。所述功能飲品為含有濃度 0. 1-1% (質量百分比)的亞硫酸鈉(Na2SO3)的飲用水。需要的時候，在上述功能飲品中還可以加入一種或多種飲品領域中可接受的輔料，所述輔料包括維生素C和茶多酚等。本發明還提供了一種緩解低氧相關症狀的功能食品。所述功能食品的功能組分為亞硫酸鈉(Na2SO3)。所述Na2SO3功能食品的組成成分包括=Na2SO3O. 1-10% (重量百分比)， Vc 1-5%，膳食纖維9-28. 5%和澱粉70-85%。所述功能食品具體可為含有l_100g/kg亞硫酸鈉(Na2SO3)的餅乾或麵包。上述與亞硫酸鈉相關的產品均可按照藥品、保健品、飲品和食品各自的常規方法製備。本發明的Na2SO3產品的用法包括但不限於使用亞硫酸鈉飲水、靜脈注射亞硫酸鈉注射液、食用亞硫酸鈉保健品或功能食品， 不僅可用於擬上高原人群，也可用於提高個人以及運動員的健康體能，達到在高原訓練提升體能的目的。上述用法也適用於礦井等局部通風不良空間的作業人員或動物使用，能夠延長人員或動物耐受低氧的時間窗。進一步，臨床上針對腦缺血、心臟缺血等患者進行手術時，往往會使用在術前壓迫主動脈等方式，降低血液向靶器官的灌流量，從而給相應器官一個缺血預適應的信號。類似地，亞硫酸鈉溶液也因此可以作為臨床上心腦血管疾病手術治療前的輔助用藥或者保健品，可以使得機體提前能夠感知低氧、缺氧、缺血等信號，從而有利於提高手術的成功率，例如減輕或降低出血程度等。本發明提供了亞硫酸鈉(Na2SO3)的一種新用途，即在製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物和預防低氧損傷相關的保健品中的應用。動物實驗結果表明(1) 腹腔注射亞硫酸鈉4小時後，將小鼠置於急性高原低氧環境中，觀察其存活率，可發現預先通過腹腔注射一定濃度的亞硫酸鈉，能夠顯著提高小鼠在急性高原低氧條件下的存活率；
(2)腹腔注射亞硫酸鈉4小時後，將小鼠置於急性常壓低氧環境中，觀察其死亡率，可發現預先腹腔注射一定濃度的亞硫酸鈉，能夠顯著降低小鼠在急性常壓低氧條件下的死亡率；
(3)對大腦中動脈梗塞(MCAO)模型小鼠，當亞硫酸鈉分別以6.25、12. 5、25mg/Kg的濃度腹腔給予動物後，小鼠的腦梗塞面積分別減少了 17^^23^^33%,說明隨著亞硫酸鈉濃度的增加，動物對於缺血低氧預適應的能力得到增強。上述實驗結果表明腹腔注射亞硫酸鈉可以對抗急性高原低氧損傷、急性常壓低氧損傷，對缺血低氧條件下的小鼠起到保護作用。因此，可將亞硫酸鈉作為活性成分製備成預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物，預防低氧損傷和/或缺血低氧相關的保健品、功能食品或功能飲品，可使機體提前處於低氧 (如高原低氧、礦井低氧等)預適應狀態，從而達到預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病 (如高原肺水腫、高原腦水腫、腦缺血、心臟缺血、呼吸窘迫等)的目的。本發明的藥物具有以下優點1)療效明顯；2)無毒、副作用，安全性高；3)亞硫酸鈉價格低廉；4)用藥方便 (便於攜帶、服用)。針對低氧反應和缺血低氧性損傷所引起的疲勞、循環功能障礙、呼吸功能下降、免疫功能低下、體力不支等的症狀效果顯著，本發明的藥物和保健品可用於預防低氧(尤其是高原反應)和缺血低氧，緩解低氧/缺血低氧反應引起的各種症狀本發明藥物對於常氧環境習服者加速適應低氧尤其是高原低氧環境，提高人員或動物的健康水平和部隊人員的軍事作業能力，增強部隊的作戰能力具有重大應用價值，也能夠顯著促進以往需要通過低氧環境尤其是高原低氧訓練提高體能的人員，使其加速適應低氧環境以及提高體能成績。同時，本發明藥物(或食品或保健品)對於減輕缺血低氧相關疾病患者的症狀，提高腦中風等缺血低氧性疾病患者的健康水平具有重要意義，應用前景廣闊。下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。
具體實施例方式實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施例。下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規方法。實施例1、亞硫酸鈉(Na2SO3)對高原低氧損傷小鼠的保護作用實驗動物清潔級C57BL/6J小鼠，雄性，6-7周，體重18士2g，由軍事醫學科學院實驗動物中心提供。隔離飼養Mh，飼餵專用飼料，飲用自來水，允許自由飲食。本實驗將小鼠隨機分組。
亞硫酸鈉(Na2SO3)醫藥級。0. 9%生理鹽水溶解，現配現用。給藥方法=Na2SO3給藥組按照6. 25、12. 5、25mg/Kg體重分為三個不同濃度給予腹腔注射，連續3天，每天注射一次，最後一次注射後4h開始進行急性高原低氧實驗，對照為空白對照組和生理鹽水對照組。急性低氧損傷處理將小鼠置於低壓低氧透明動物實驗艙中，用泵抽出艙內空氣， 艙內模擬海拔以均勻的速度6min升高至10000m，維持此高度，並開始記錄時間，直至動物停止呼吸，如20min後動物仍有呼吸，則判定為存活。實驗中記錄兩個指標，即存活時間以及存活率。存活時間動物在20min內的死亡時間(精確到秒)。存活小鼠按照20min計算存活時間。存活率動物在20min後的存活數量/動物的總數。數據處理依據平均存活時間及存活率，用統計軟體SPSS ver 15. 0進行統計分析。經t-檢驗比較各組動物存活時間以及存活率的差異。結果如表1所示，將小鼠以均勻的速度在6min之內迅速升高到海拔10000m (氧分壓為4. 7kPa)時，對照組小鼠在20min內過半數已經死亡。這一現象說明10000m海拔高度的氧環境對於小鼠是致命低氧環境。與對照組不同，小鼠分別用亞硫酸鈉腹腔注射4h後， 再進行海拔10000m的急性低氧實驗，20min內小鼠死亡率明顯降低，與對照組相比差異顯著(P < 0. 05)。以上結果提示，急性低氧前給予亞硫酸鈉可以顯著提高動物在急性低氧條件下的存活率。表1亞硫酸鈉對急性高原低氧損傷的保護作用
"HI樣本量(n) 存活時間(min) 存活率(％ )
空白對照2512. 59 + 7.0235.00 + 10.00
生理鹽水對照 1513.27 + 6. 5140.00 + 0.00
6.25mg/Kg2014.65 + 6. 5046.67 + 11. 55
12. 5mg/Kg1516.89±5.22# 63. 33±15.28#
25mg/Kg1517.44±4.41# 73. 33±23.09#本實驗驗證了亞硫酸鈉對高原低氧損傷的預防作用。實施例2、亞硫酸鈉(Nii2SO3)對常壓下低氧(礦井作業)損傷小鼠的保護作用實驗動物清潔級C57BL/6J小鼠，雄性，6-7周，體重18士2g，由軍事醫學科學院實驗動物中心提供。隔離飼養Mh，飼餵專用飼料，飲用自來水，允許自由飲食。本實驗將小鼠隨機分組。亞硫酸鈉(Na2SO3)醫藥級。0. 9%生理鹽水溶解，現配現用。給藥方法=Na2SO3給藥組按照6. 25、12. 5、25mg/Kg體重分為三個不同濃度給予腹腔注射，Na2SO3腹腔注射連續3天，每天注射一次，最後一次注射後4h開始進行急性常壓低氧實驗，對照為空白對照組和生理鹽水對照組。
急性低氧損傷處理將小鼠置於常壓低氧透明動物實驗艙中，用泵抽出艙內空氣，艙內氧氣含量為3. 25%，維持此濃度的氧氣，並開始記錄時間，直至動物停止呼吸，如 IOmin後動物仍有呼吸，則判定為存活。實驗中記錄兩個指標，即存活時間以及死亡率。存活時間動物在IOmin內的死亡時間(精確到秒)。存活小鼠按照IOmin或15min計算存活時間。死亡率動物在IOmin後的死亡數量/動物的總數。數據處理依據平均存活時間及死亡率，用統計軟體SPSS ver 16. 0進行統計分析。經t-檢驗比較各組動物存活時間以及死亡率的差異。結果如表2所示，將小鼠在氧氣含量為3. 25%時，對照組小鼠在IOmin內全部死亡。這一現象說明氧氣含量為3. 25%的氧環境對於小鼠是致命低氧環境。與對照組不同， 小鼠用亞硫酸鈉腹腔注射4h後，再進行氧氣含量為3. 25%的急性低氧實驗，IOmin內小鼠超過半數存活，而15min內小鼠仍舊有存活現象，與對照組相比差異顯著(P<0.05)。以上結果提示，急性低氧前4h給予亞硫酸鈉可以顯著降低動物在急性常壓低氧條件下的死亡率。表2亞硫酸鈉對急性常壓低氧損傷的保護作用
權利要求
1.亞硫酸鈉在製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的功能性成分中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述亞硫酸鈉(Na2SO3)為醫藥級Na2S03。
3.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病為可產生於高原低氧地區、運動因素、礦井或其它通風不良作業空間等低氧環境導致的疾病，具體可為高原肺水腫、高原腦水腫、腦缺血、心臟缺血或呼吸窘迫等疾病。
4.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特徵在於，用於製備一種預防低氧損傷和 /或缺血低氧相關疾病的藥物，其藥物活性成分為亞硫酸鈉(NhSO3)，藥物中Na2SO3含量為 0. 1-1% (重量百分比)。
5.根據權利要求4所述的應用，其特徵在於所述藥物為含有Na2SO3的水溶液，為口服液或靜脈注射劑。
6.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特徵在於，用於製備一種緩解低氧相關症狀的保健品，其功能成分為亞硫酸鈉(Na2SO3) ,Na2SO3在保健品中含量為0. 05-2% (重量百分比)。
7.根據權利要求6所述的應用，其特徵在於所述保健品中按重量百分比還包括維生素C(Vc) 1-3%、茶多酚1-15%和白藜蘆醇2-20% ο
8.根據權利要求6或7所述的應用，其特徵在於所述保健品為口服液、含片、咀嚼片、 泡騰片、片劑、膠囊劑、顆粒劑或軟膠囊。
9.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特徵在於，用於製備一種緩解低氧相關症狀的功能飲品，其功能成分為亞硫酸鈉(Na2SO3)，亞硫酸鈉(Na2SO3)在飲品中含量為0. 1-1% (重量百分比)。
10.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特徵在於，用於製備一種緩解低氧相關症狀的功能食品，其功能組分為亞硫酸鈉(Na2SO3),所述Na2SO3功能食品中包括(按重量百分比)=Na2SO3O. 1-10%，維生素 C (Vc) 1-5%，膳食纖維 9- . 5%和澱粉 70-85%。
全文摘要
本發明公開了亞硫酸鈉(Na2SO3)的一種新用途，即在製備預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物、保健品、功能性飲品或功能性食品中的應用。將Na2SO3作為活性成分製備成預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病的藥物、保健品、功能食品或功能飲品，可使機體處於低氧(如高原低氧、礦井低氧等)預適應狀態，從而達到預防低氧損傷和/或缺血低氧相關疾病(如高原肺水腫、高原腦水腫、腦缺血、心臟缺血、呼吸窘迫等)的目的。本發明的藥物具有以下優點1)療效明顯；2)無毒、副作用，安全性高；3)Na2SO3價格低廉；4)用藥方便(便於攜帶、服用)。
文檔編號A23L2/38GK102462695SQ20111034999
公開日2012年5月23日 申請日期2011年11月8日 優先權日2010年11月8日
發明者何國維, 吳永紅, 張成崗, 李偉光, 李志慧, 蔣斌, 高豔 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所, 蘇州科景生物醫藥科技有限公司