一種非洛地平緩釋微球及其製備方法
2023-04-27 19:49:46 2
專利名稱：一種非洛地平緩釋微球及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種非洛地平緩釋微球及其製備方法。
背景技術：
非洛地平為Astra為公司開發的第2代二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有較高的血管選擇性，是一種高效、安全、耐受性良好的抗高血壓藥物。非洛地平難溶於水，口服肝臟首過效應較大，生物利用度僅為15% 20%。目前市售的製劑有非洛地平普通片劑和膠囊劑，及緩釋片劑。針對難溶性藥物，溶出是藥物吸收的前提，也是提高生物利用度的關鍵。為提高非洛地平的溶出度，國內外已有非洛地平固體分散體[文獻I =Rumondor AC，Taylor LS.Effect of polymer hygroscopicity on the phase behavior of amorphous solid dispersions in the presence of moisture. Mol Pharm. 2010, 7 (2) :477-90.文獻2 :靖博宇，王志遠，李燕，孫進，何仲貴.非洛地平固體分散體的製備和體外溶出度考察.瀋陽藥科大學學報.2010，27 (3) :185-190.]、滴丸[文獻3 :陳茜；滕慧麗.滴丸非洛地平滴丸及其製備方法.200510061341，2005]等的研究報導。這些新技術的應用，均在一定程度上提高了非洛地平的溶出度，但未有報導是否提高了生物利用度。非洛地平普通製劑需要一日給藥2次，而高血壓患者需要長期服藥，為了減小給藥次數，目前已有一日I次的非洛地平緩釋片(商品名波依定)市售，並有一些專利報導。 如親水凝膠骨架片[文獻4 :謝稱石；王金超；張蘭；廖廣華.一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法.CN 101574324B],滲透片[文獻5:貝慶生.非洛地平雙層滲透泵控釋藥物組合物.CN100457103,2009.]但這些緩釋製劑多以HPMC為親水凝膠骨架設計的片劑，必須整片吞服。高血壓患者不僅需要長期給藥，且患者多為老年患者，親水凝膠骨架緩釋片劑會導致吞咽困難。乙基纖維素是一種常用的緩釋包衣材料，具有良好的成膜性，也可作為微囊化的材料。目前乙基纖維素的微囊化方法主要有0/0法，0/W及W/0/0法。0/0法和0/W法主要用於水難溶性藥物的包載，W/0/0法用於水溶性藥物包載。0/0法和W/0/0法連續相大多為液體石蠟，微球製備過程後處理麻煩，且需大量有機溶劑如環己烷洗滌液體石蠟。0/W法連續相為水，微球後處理簡單，但該法包載難溶性藥物時，藥物釋放不完全。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種新型的非洛地平口服微粒緩釋製劑及其製備方法，以控制非洛地平的緩慢釋放，方便服藥並提高口服生物利用度。為解決上述技術問題，本發明採用如下技術方案一種非洛地平緩釋微球，所述非洛地平緩釋微球由非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑組成，基於所述的非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，所述非洛地平的質量百分分數為I 50%，乙基纖維素的質量百分分數為36 99%，釋藥調節劑的質量百分分數為O 44%，優選的，基於所述的非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，所述非洛地平的質量分數為5 33%，乙基纖維素的質量百分分數為59 95%，釋藥調節劑的質量百分分數為 O 15%。其中，釋藥調節劑的質量百分分數為0%時，表示不含釋藥調節劑。進一步，本發明所述非洛地平緩釋微球是採用W1/0/W2乳化法製備而成，所述Wl/ 0/W2乳化法的步驟為按組方量取非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，將釋藥調節劑溶解於水中配成質量百分濃度0% 20%的溶液，作為內水相W1，(其中「O」表示不含釋藥調節劑，內水相Wl僅為水)；乙基纖維素和非洛地平溶解於有機溶劑中配成乙基纖維素的質量百分濃度為O. 5% 15%的溶液，作為有機相O ;將表面活性劑溶於水中配成質量百分濃度0% 20%的溶液，作為外水相W2，(其中「O」表示外水相W2中不含表面活性劑，外水相 W2僅為水)；先將內水相Wl加入有機相O中，攪拌混合形成均勻的初乳W1/0，再將初乳Wl/ O加入外水相W2中，攪拌混合形成復乳W1/0/W2，將復乳W1/0/W2通過攪拌揮發除去有機溶劑或將復乳W1/0/W2倒入大量水中以萃取除去有機溶劑和表面活性劑，然後分離出固體、 乾燥即製備得到非洛地平緩釋微球，所述的有機溶劑包括不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑。按本發明方法製得的非洛地平緩釋微球的平均體積粒徑為O. I微米 400微米， 優選I微米 200微米。本發明中所述乙基纖維素粘度可選自5cps 500cps,優選IOcps 45cps,如 EC10，EC20、EC45(卡樂康公司生產)中的一種或兩種以上的混合，更優選EC45。本發明中所述釋藥調節劑選自下列之一蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、甘氨酸、丙氨酸、磷酸鹽、微粉矽膠，滑石粉、PEG、PVP, PVA或甘油，優選蔗糖或PEG，最優選PEG400。本發明中釋藥調節劑溶於水，配成質量百分濃度為0% 20%的溶液，作為內水相Wl，優選釋藥調節劑在內水相Wl中的濃度為0% 10%，更優選0% 5%。內水相Wl 中溶質的含量下限「O」表示內水相Wl中不含有釋藥調節劑，即內水相Wl僅為水。所述有機溶劑包括不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑，進一步，所述有機溶劑由水溶性有機溶劑和不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑組成，所述水溶性有機溶劑在總的有機溶劑中的體積百分含量為O % 20 %，優選O % 10 %，餘量為不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑，其中「O」表示有機溶劑僅由不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑組成，所述水溶性有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，所述不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑為二氯甲烷或氯仿，。本發明所述乙基纖維素和非洛地平溶解於有機溶劑中配成乙基纖維素的質量百分濃度為O. 5% 15%的溶液，作為有機相0，優選有機相O中乙基纖維素的濃度為1% 8%，更優選I. 5% 5%。本發明中外水相W2中所含表面活性劑可選自下列之一，聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆188、Tween80、Tween20,十二燒基硫酸鈉或聚氧乙烯40脂肪酸酯。所述表面活性劑溶於水中配成質量百分濃度0% 20%的溶液，作為外水相W2，優選外水相W2中表面活性劑的質量百分濃度為0% 10%，更優選0% 5%，其中的「O」表示外水相W2中不含表面活性劑，外水相W2僅為水。本發明中有機相O與外水相W2的體積比通常為I : I I : 100，優選I : 5
I 50，更優選 I : 10 I : 30。
本發明所述攪拌混合形成均勻的初乳W1/0，其中攪拌混合可以採用漩渦混合、定轉子型高速均質、靜態混合、擠壓過膜或高壓均質的方式；所述攪拌混合形成復乳W1/0/ W2，其中攪拌混合可採用漩渦混合、定轉子型高速均質、靜態混合、擠壓過膜、高壓均質、磁力攪拌、機械攪拌或刮壁攪拌的方式。除了上述乙基纖維素外，本發明還可以適用於載非洛地平的其他高分子材料如丙烯酸樹脂(Eudragit RS, RL, S, L),聚乳酸,聚乳酸乙醇酸,聚ε己內酯,聚苯烯等高分子材料微球。除了非洛地平外，本發明還可以適用於其他難溶性藥物乙基纖維素緩釋微球的製備。本發明所述的非洛地平緩釋微球，得到的微球可製成不同劑型的非洛地平口服緩釋微粒製劑，如混懸劑、幹混懸劑、顆粒劑、片劑、口腔崩解片、分散片、膠囊劑或其他可能的劑型。與現有技術相比，本發明的有益效果在於本發明通過W1/0/W2法製備乙基纖維素包載難溶性藥物非洛地平的微球，利用內水相Wl在微球乾燥成型過程形成的多孔結構和孔道的親水性，達到控制難溶性藥物釋放，提高藥物生物利用度的目的。本發明製得的非洛地平緩釋微球，可在24h內緩慢釋放藥物體外藥物釋放，符合美國藥典非洛地平緩釋片的要求，體內與非洛地平藥物混懸劑及0/W製備的非洛地平緩釋微球相比，提高了血藥濃度和口服生物利用度。並且，本發明的非洛地平緩釋微球可進一步製備成幹混懸劑、口腔崩解片、分散片或顆粒劑等形式，在服藥之前加水形成混懸劑或在舌上崩解的方式，給藥方便，便於吞咽。
圖I為實施例3得到的非洛地平緩釋微球的血藥濃度與時間曲線圖，其中▲為本發明的W/0/W法製備的非洛地平緩釋微球，■為0/W法製備的非洛地平緩釋微球， 為非洛地平藥物混懸液。
具體實施例方式下面以具體實施例對本發明的技術方案做進一步說明，但本發明的保護範圍不限於此實施例I 0/W法製備非洛地平緩釋微球表I
權利要求
1.一種非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述非洛地平緩釋微球由非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑組成，採用W1/0/W2乳化法製備得到，基於所述的非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，所述非洛地平的質量百分分數為I 50%，乙基纖維素的質量百分分數為 36 99%，釋藥調節劑的質量百分分數為O 44%。
2.如權利要求I所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述非洛地平緩釋微球由非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑組成，基於所述的非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，所述非洛地平的質量百分分數為5 33%，乙基纖維素的質量百分分數為59 95%，釋藥調節劑的質量百分分數為O 15%。
3.如權利要求I或2所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述非洛地平緩釋微球是採用W1/0/W2乳化法製備而成，所述W1/0/W2乳化法的步驟為按組方量取非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，將釋藥調節劑溶解於水中配成質量百分濃度0% 20%的溶液，作為內水相W1，乙基纖維素和非洛地平溶解於有機溶劑中配成乙基纖維素的質量百分濃度為O.5% 15%的溶液，作為有機相0，將表面活性劑溶於水中配成質量百分濃度0% 20% 的溶液，作為外水相W2 ;先將內水相Wl加入有機相O中，攪拌混合形成均勻的初乳W1/0，再將初乳W1/0加入外水相W2中，攪拌混合形成復乳W1/0/W2，將復乳W1/0/W2通過攪拌揮發除去有機溶劑或將復乳W1/0/W2倒入大量水中以除去有機溶劑和表面活性劑，然後分離出固體、乾燥即製備得到非洛地平緩釋微球，所述的有機溶劑包括不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑。
4.如權利要求3所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述乙基纖維素的粘度為 5cps 500cpso
5.如權利要求4所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述乙基纖維素為EC10，EC20 或EC45中的一種或兩種以上的混合。
6.如權利要求3所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述釋藥調節劑選自下列之一蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、甘氨酸、丙氨酸、磷酸鹽、微粉矽膠，滑石粉、PEG、PVP, PVA 或甘油。
7.如權利要求3所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述有機溶劑由水溶性有機溶劑和不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑組成，所述水溶性有機溶劑在總的有機溶劑中的體積百分含量為0% 20%，所述水溶性有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，餘量為不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑，所述不與水混溶的室溫下易揮發有機溶劑為二氯甲烷或氯仿。
8.如權利要求3所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述表面活性劑可選自下列之一聚乙烯醇、泊洛沙姆188、Tween80、Tween20,十二燒基硫酸鈉或聚氧乙烯40脂肪酸酯。
9.如權利要求3所述的非洛地平緩釋微球，其特徵在於所述攪拌混合形成均勻的初乳 Wl/Ο，其中攪拌混合可以採用漩渦混合、定轉子型高速均質、靜態混合、擠壓過膜或高壓均質的方式；所述攪拌混合形成復乳W1/0/W2，其中攪拌混合可採用漩渦混合、定轉子型高速均質、靜態混合、擠壓過膜、高壓均質、磁力攪拌、機械攪拌或刮壁攪拌的方式。
10.如權利要求I所述的非洛地平緩釋微球應用製成非洛地平口服緩釋微粒製劑，所述的非洛地平口服緩釋微粒製劑的形式為混懸劑、幹混懸劑、顆粒劑、片劑、口腔崩解片、分散片或膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種非洛地平緩釋微球，由非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑組成，並採用W1/O/W2乳化法製備而成得到，基於所述的非洛地平、乙基纖維素和釋藥調節劑，所述非洛地平的質量百分分數為1～50％，乙基纖維素的質量百分分數為36～99％，釋藥調節劑的質量百分分數為0～44％。本發明製得的非洛地平緩釋微球，採用美國藥典非洛地平緩釋片的體外釋放條件，可在24h內緩慢釋放藥物體外藥物釋放，體內與非洛地平藥物混懸劑及O/W製備的非洛地平緩釋微球相比，提高了血藥濃度和口服生物利用度。
文檔編號A61P9/12GK102579362SQ20121004203
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月23日 優先權日2012年2月23日
發明者尹小東, 熊素彬, 舒丹丹 申請人:浙江工業大學