刺囊酸的製備方法、藥物製劑及醫藥新用途的製作方法

2023-04-27 06:09:16 1

專利名稱：刺囊酸的製備方法、藥物製劑及醫藥新用途的製作方法
技術領域：
本發明是關於刺囊酸(Echinocystic Acid)的提取製備新方法、藥物製劑及其新用途的發明，其新用途為擴張冠狀動脈，預防和治療心絞痛、心肌缺血，屬於中藥領域。
刺囊酸(Echinocystic Acid)的結構 發明內容本發明的目的之一是提供了刺囊酸的藥物製劑。
本發明的目的之二是提供了一種製備刺囊酸的方法。
本發明的目的之三是提供了刺囊酸及其藥物製劑預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血性疾病的新用途。
本發明的藥物製劑含有1％-99％的刺囊酸和99％-1％的賦形劑(包括其它配用的藥物)；優選含有30％-80％的刺囊酸和70％-20％的藥用賦形劑(包括其它配用的藥物)；最好含有60％-70％的刺囊酸和40％-30％的賦形劑。
按藥劑學方法，可以將本發明的刺囊酸製備成多種臨床藥物劑型作為預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血性疾病，包括口服製劑或非腸道給藥的劑型。所說的口服製劑選自於片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體製劑中的任何一種；所說的非腸道給劑型選自於注射劑、氣霧劑、栓劑或皮下給藥劑型當中的一種。
本發明用於預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血性疾病藥物中的輔料是指常規的賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑等。本發明用於預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血性疾病藥物中的其它配伍用的藥物，指的是以有效劑量的刺囊酸為一定的藥物原料，再配伍其它已允許合用的中藥或化學藥品。
刺囊酸的製備方法可以選自以下方法中的一種1、取乾燥大皂角藥材，切割成段，用60-90％乙醇回流提取兩次。過濾，合併兩次提取液，用氧化鈣或氫氧化鈣乳調PH值為8-10，充分攪拌，過濾，濾液用硫酸調PH為6-7，再加藥用活性炭純化，過濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷。取皂角總皂苷，用鹽酸的乙醇液在100℃水浴上水解。過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品；再用乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶。
2、取乾燥大皂角藥材，切割成段，用60-90％乙醇回流提取兩次，過濾，合併兩次提取液，加藥用活性炭充分攪拌、過濾、減壓濃縮回收乙醇，濃縮液在預先處理好的D101大孔吸附樹脂上純化，先用水洗至流出液無色，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷。取皂角總皂苷，用鹽酸的乙醇液在100℃水浴上水解，過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品；再用乙醇(以刺囊酸粗品計)溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶。
本發明的生產工藝生產周期短，安全，成本低，收率高，純度可達95％以上。特別適合產業化大量生產。鑑於刺囊酸具有的擴張冠狀動脈的作用，本發明的工藝從皂角中產業化大量製備刺囊酸將有廣闊的前景。
本發明的上述方法提取的刺囊酸結晶性單體，通過高效液相色譜和液質聯用色譜分析並結合中國科學院長春應用化學研究代測的核磁共振等數據分析，驗證本發明的方法製備的結晶性單體就是刺囊酸。
本發明製得的刺囊酸及其藥物製劑具有擴張冠狀動脈、預防和治療心絞痛、心肌缺血等疾病。這些藥理作用，可通過藥效學試驗例得到證實。
實驗例1刺囊酸結晶性單體驗證1、高效液相(HPLC)分析儀器美國Agillent1100型高效液相色譜儀(配四元泵、二級管陣列檢測器、自動進樣器、柱溫箱、軟體為Agillent1100型多種數自動處理系統)。
條件色譜柱為Zorbax C18反相矽膠柱(4.6cmX150cm)，進樣量為5ul，流動相為甲醇∶水(PH＝3.7)＝85∶15，流速為1.0ml/min，檢測波長為215nm。
分析結果刺囊酸保留時間為4.385min。
2、液—質聯用(LC/MSD)分析儀器美國Agillent液—質聯用儀(配四元泵、補償單元泵、二級管陣列檢測器、自動進樣器、柱溫箱、軟體為Agillent1100型多種數據處理系統)。
條件色譜柱為ZOBAX EXTEND C18柱，流動相為乙腈∶水(PH為3.5)＝80∶20。流速為0.9ml/min，柱後補償促離子化試劑氨水溶液(0.1ml/min)，質譜條件為負離子模式(NEG)電噴霧(API-ESI)掃描。實驗例2、刺囊酸對麻醉犬冠動脈血流量的影響材料與方法動物 健康成年雜犬，雌、雄兼用，體重12～18kg。
藥品 刺囊酸，吉林天藥科技股份有限公司中藥化學室提供，白色針狀結晶，批號為20020903；複方丹參滴丸，規格25mg/粒，批號20020414，天津天士力製藥股份有限公司產品；戊巴比妥鈉，規格25g/瓶，批號950427，北京通縣育才精細化工廠產品。
儀器 CBI-8000都卜勒血流量儀(美國BIOPAC公司產品)；Powerlab/8s型八導數據分析記錄儀及相關附件(澳大利亞埃德公司產品)；SC-3型人工呼吸機，上海醫療設備廠產品；HL-2型恆流泵，上海市滬西儀器廠產品。
方法 實驗動物隨機分為對照組，陽性對照組(硝苯地平，1.5mg/kg)，刺囊酸高劑量(150mg/kg)和刺囊酸低劑量(50mg/kg)共4組。實驗動物靜脈注射3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉。頸部手術，氣管插管，連接人工呼吸機，分離左側頸總動脈，插管經壓力換能器記錄動脈血壓；分離股靜脈供補充液體或麻藥；腹部手術，做十二指腸插管，供十二指腸給藥；開胸，縱向剪開心包膜，做荷包固定託起心臟，分離冠狀動脈左旋支，放置適合口徑的探頭，用於測量冠狀動脈流量。手術完畢，穩定30min，先記錄一段正常情況下冠狀動脈血流量作為給藥前對照，然後開始給藥，陽性對照藥複方丹參滴丸(Compound Danshen Dripping Pills，CDDP)和刺囊酸經十二指腸給藥，對照組動物經十二指腸給予等體積蒸餾水，分別記錄給藥後30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min冠狀動脈血流量(CAF)。比較各項觀測指標給藥後不同時間有無明顯變化。實驗數據以均數加減標準差(x±s)表示，統計學處理方法採用組間t-檢驗。
結果實驗犬以150mg/kg經十二指腸給予刺囊酸150min後，冠狀動脈血流量較給藥前明顯增加(P＜0.05)；至給藥後180min時，其增加冠脈血流量的作用仍然明顯(P＜0.05)，表明刺囊酸有增加冠狀動脈血流量的作用，見表1。
表1.刺囊酸對麻醉犬冠狀動脈血流量的影響(x±s)劑量 例數 給藥後不同時間冠脈流量(ml/min)組別給藥前mg/kg(只) 30min 45min 60min 90min120min 150min180min對照 -- 5 32.7±2.8 33.2±3.3 34.5±3.7 33.0±1.2 35.5±7.134.0±6.631.4±2.8 30.4±2.5CDDP 300 5 28.8±9.9 29.5±10.431.3±12.133.1±13.230.8±7.129.3±9.628.9±7.8 27.5±7.3CDDP 150 5 30.8±5.6 31.4±11.130.8±10.531.9±10.829.9±10.7 28.6±11.6 30.4±9.7 30.1±9.6刺囊酸150 5 26.9±4.5 27.8±4.4 28.2±14.229.1±5.1 30.7±4.232.5±4.835.9±6.4*34.9±3.9*刺囊酸505 28.7±4.5 28.6±5.1 29.2±6.1 30.2±6.6 30.21±7.2 33.1±10.8 32.9±10.631.3±8.7注與給藥前比較*P＜0.05，其餘均為P＞0.05實驗例3、刺囊酸對麻醉犬心肌缺血作用的影響動物 健康成年雜種犬，雌雄兼用，體重為12.5-17.5kg。
藥品 刺囊酸，吉林天藥科技股份有限公司中藥化學室提供，白色針狀結晶，批號為20020903；複方丹參滴丸，規格25mg/粒，批號20020414，天津天士力製藥股份有限公司產品；戊巴比妥鈉，規格25g/瓶，批號950427，北京通縣育才精細化工廠產品。
方法 實驗分四組，每組家犬各5隻，第一組為生理鹽水對照組，第二組為陽性藥複方丹參滴丸(20mg/kg)組，第三、四組為受試藥小、大劑量組(10mg/kg、20mg/kg)。將家犬用3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，分離氣管，插管連接人工呼吸機(WH-2型，天津市醫療器械廠生產)，於左側第四肋間開胸，暴露心臟、剪開心包、做心包術及分離冠狀動脈左前降支，中段穿線以備結紮。按梗塞區、邊緣區、正常區放置24個心外膜電極。手術完成後穩定10min，然後測取正常心外膜電圖。股靜脈插管取血以測定AST、CK、LDH，做十二指腸手術給予實驗藥物及生理鹽水，於給藥後5、10、30、45、60、90、120、150、180、210、240、300、360min。記錄心外膜電圖，以S-T段抬高大於2mv為判斷標準，以此計算心肌缺血程度(S-T段升高總mv為∑-ST)，以S-T段抬高大於2mv所佔的比例計算心肌缺血範圍(N-ST)。記錄360分鐘後，自股靜脈第二次取血，以測定藥後AST、CK、LDH。實驗結束後取下心臟，用生理鹽水衝洗心臟後，稱量全心重和左室重量，將左室均勻地橫斷切成6片，放置硝基四氮唑蘭(N-BT)染液中，常溫染色15min，用稱重法測量每片心肌雙側的梗塞區(N-BT外染色區)與非梗塞區(N-BT染色區)，每片心肌稱重，計算每片心肌的重量和梗塞區的總重量，計算梗塞區佔左心室和全心臟重量的百分比。取小塊心肌(在冠脈結紮線附近)做病理切片，進一步觀察藥物對心肌缺血的作用。實驗結果統計以實測值t檢驗判定其顯著性。
結果2.1對心肌缺血程度(∑-ST)的影響生理鹽水對照組在給藥後，對Σ-ST無明顯作用。陽性藥對照組在給藥後60-240分鐘具有明顯統計學意義(P＜0.01)。小劑量組在給藥後60-120分鐘具有明顯統計學意義(P＜0.05)。大劑量組在給藥後45-240分鐘，具有明顯統計學意義(P＜0.01)。結果見表2。
2.2對心肌缺血範圍(N-ST)的影響生理鹽水組在給藥後對N-ST無明顯作用，陽性藥對照組在給藥後60-240分鐘，具有明顯的統計學意義(P＜0.05)。小劑量組在給藥後60-210分鐘，具有統計學意義(P＜0.05)。大劑量組在給藥後60-240分鐘，具有明顯的統計學意義(P＜0.01)。見表3。
表2 刺囊酸對犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影響(x±SD n＝5)組別 劑量 藥前值藥後值510 30 45 60鹽水組 (—) 5.75±0.835139.35±29.185146.74±16.935155.15±18.012147.75±12.658 139.38±21.275陽性組 20mg/kg5.76±2.587109.74±19.647128.16±20.152143.15±20.470128.75±18.276 110.38±12.753*給藥組 10mg/kg5.74±1.094123.93±22.567134.76±18.76 146.14±20.189130.55±17.538 111.54±10.555*給藥組 20mg/kg4.57±1.139126.93±16.700138.03±13.429148.04±5.288 132.15±4.917*116.05±4.634*
90 120 150180 210 240 300360min142.38±15.318 137.18±24.313 142.62±20.143 142.03±20.337 125.18±15.119117.49±14.989 104.37±13.31399.42±15.437101.37±9.859**95.38±8.206**91.43±6.538***92.00±4.628***90.78±3.954**96.05±6.010*98.25±2.773 100.83±4.147102.25±12.599**91.76±13.533**102.43±5.417**109.80±14.700*103.17±15.044*102.38±14.361 101.81±16.083102.41±18.889104.07±8.487**86.75±3.113**88.02±4.893***83.60±4.975***93.05±4.581**94.84±9.312**101.80±9.497 105.23±7.950與鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表3 刺囊酸對犬急性心肌缺血範圍(N-ST)的影響(x±SD n＝5)組別 劑量藥前值 藥後值5 10 30 45 60鹽水組(—) 4.38±1.81618.01±1.87119.00±1.00018.00±1.87117.80±2.86418.03±2.540陽性組20mg/kg 4.62±1.67415.43±1.94917.20±16.4317.20±2.58815.40±1.81713.22±1.633**給藥組10mg/kg 3.41±1.51215.08±2.23618.40±0.89419.20±1.30416.60±0.89414.45±1.170*給藥組20mg/kg 3.82±1.30317.05±2.00018.60±0.89417.80±1.48316.00±1.22513.62±0.538**90 120 150 180210 240 300360min17.67±3.347 18.22±3.56518.86±3.273 17.83±3.56317.05±3.20616.24±2.68315.01±2.735 14.06±3.08611.20±1.654**12.64±0.546**11.45±1.676**10.82±1.64411.46±2.194*11.83±1.643*12.05±1.583 11.42±1.14512.20±1.095**11.43±1.516**12.43±1.815**12.43±1.515*12.63±1.142*13.82±0.83312.62±1.141 13.05±1.87312.40±0.548**12.02±1.224**12.02±1.416**11.05±0.703**11.44±0.544**11.22±0.81**12.24±0.835 11.87±0.832與鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.00具體實施方式
實施例1取乾燥大皂角藥材1kg，切割成段(約1cm長)，用80％的乙醇回流提取兩次，兩次乙醇用量分別為藥材重量的7倍量和5倍量，時間為3小時。過濾，合併兩次提取液，用氧化鈣或氫氧化鈣乳調PH值為9，充分攪拌2小時，過濾，濾液用硫酸調PH為6，再加藥用活性炭30g純化，過濾，濾液減壓回收乙醇乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷約150g，用2000ml 2mol/L鹽酸的乙醇液(乙醇濃度為45％)在水浴上水解(100℃)，水解時間為3小時。過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，得刺囊酸粗品約42g；再用600ml乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶約18g，收率為1.8％。實施例2取乾燥大皂角藥材1kg，切割成段(約1cm長)，用85％的乙醇回流提取兩次，兩次乙醇用量均為藥材重量的7倍量，時間為3小時。過濾，合併兩次提取液，加藥用活性炭50g充分攪拌、過濾、減壓濃縮回收乙醇至無醇味，濃縮液在預先處理好的D101大孔吸附樹脂上純化，先用水洗至流出液無色，再用85％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷約140g，用1800ml 2mol/L鹽酸的乙醇液(乙醇濃度為45％)在水浴上水解(100℃)，水解時間為3小時。過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品約40g；再用600ml乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶19g，收率為1.9％。實施例3(膠囊劑)刺囊酸原料1000g，藥用澱粉1000g，混合均勻，裝入1號膠囊，每粒0.2g，每次口服2-3粒，每日兩次。實施例4(片劑)刺囊酸原料1000g，藥用澱粉400g，糊精100g，混合均勻，用適量乙醇制粒，經整粒機整粒，壓片，每片0.25g，口服，每次2片，每日兩次。實施例5(注射劑)刺囊酸原料10g，丙二醇20ml，聚乙二醇-400 50ml，注射用水300ml，混合，水浴加熱30分鐘，加苯甲醇50ml，再用注射用水加至1000ml，在超聲波中處理10分鐘，再水浴上加熱30分鐘，調PH值5.5-6.5，過濾澄明，灌封，滅菌即得。每支2ml，肌肉注射，一次2ml，一日1-2次。實施例6(滴丸劑)
稱取300g聚乙二醇4000，在水浴上熔化，加入刺囊酸原料100g，攪拌均勻，傾入保溫管中，調節恆溫裝置，使藥液在80-90℃下滴入冷卻過的液體石蠟中(溫度±4℃)，滴完後，將藥丸傾入濾紙上吸乾石蠟油，再加入少量滑石粉，混勻，得刺囊酸滴丸1000粒。口服，一次2-3粒，一日三次，飯後服用。
權利要求
1.一種藥物製劑，其特徵在於含有治療有效量的刺囊酸和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
2.根據權利要求1所述的藥物製劑，其持徵在於含有1％-99％的刺囊酸和99％-1％的賦形劑。
3.根據權利要求2所述的藥物，其特徵在於含有60％-70％的刺囊酸和40％-30％的賦形劑。
4.根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於還可用於與其他擴張冠狀動脈、預防和治療心絞痛和心肌缺血等疾病的活性成分組合。
5.一種製備刺囊酸的方法，其特徵在於該方法選自於下列兩種方法中的一種a、取乾燥大皂角藥材，切割成段，用60-90％乙醇回流提取兩次；過濾，合併兩次提取液，用氧化鈣或氫氧化鈣乳調PH值為8-10，充分攪拌，過濾，濾液用硫酸調PH為6-7，再加藥用活性炭純化，過濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷；取皂角總皂苷，用鹽酸的乙醇液在100℃水浴上水解；過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品；再用乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶；b、取乾燥大皂角藥材，切割成段，用60-90％乙醇回流提取兩次，過濾，合併兩次提取液，加藥用活性炭充分攪拌、過濾、減壓濃縮回收乙醇，濃縮液在預先處理好的D101大孔吸附樹脂上純化，先用水洗至流出液無色，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷；取皂角總皂苷，用鹽酸的乙醇液在100℃水浴上水解，過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品；再用乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶。
6.如權利要求5所述的刺囊酸的製備方法，其特徵在於該方法選自於下列兩種方法中的一種a.取乾燥大皂角藥材1重量份，切割成約1cm長段，用80％的乙醇回流提取兩次，兩次乙醇用量分別為藥材重量的7倍量和5倍量，時間為3小時；過濾，合併兩次提取液，用氧化鈣或氫氧化鈣乳調PH值為9，充分攪拌2小時，過濾，濾液用硫酸調PH為6，再加藥用活性炭0.03重量份純化，過濾，濾液減壓回收乙醇乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷，用約2體積份2mol/L鹽酸的濃度為45％的乙醇液在100℃水浴上水解，水解時間為3小時；過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，得刺囊酸粗品約；再用約0.6體積份乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶；b.取乾燥大皂角藥材1重量份，切割成約1cm長段，用85％的乙醇回流提取兩次，兩次乙醇用量均為藥材重量的7倍量，時間為3小時；過濾，合併兩次提取液，加藥用活性炭0.05重量充分攪拌、過濾、減壓濃縮回收乙醇至無醇味，濃縮液在預先處理好的D101大孔吸附樹脂上純化，先用水洗至流出液無色，再用85％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥得皂角總皂苷約，用約1.8體積份2mol/L鹽酸的濃度為45％的乙醇液在100℃水浴上水解，水解時間為3小時；過濾，棄去水解液，濾餅用去離子水洗至中性，得刺囊酸粗品；再用約0.6體積份乙醇溶解，加藥用活性炭適量，水浴加熱回流，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用稀鹽酸調PH為5-6，放置3-4小時，過濾，濾液調PH為3-4，放置24小時，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，乾燥，用95％乙醇重結晶，得刺囊酸白色針狀結晶。
7.根據權利要求1-4所述的藥物製劑，其特徵在於所說的藥物是口服製劑或非腸道給藥物劑型。
8.根據權利要求7所述的藥物製劑，其特徵在於所說的口服製劑選自於片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體製劑當中的一種。
9.根據權利要求7所述的藥物製劑，其特徵在於所說的非腸道給藥劑型選自於注射劑、氣霧劑、栓劑給藥劑型當中的一種。
10.刺囊酸在擴張冠狀動脈、預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種從皂角中產業化提取製備刺囊酸的新方法以及刺囊酸的新用途。將中藥皂角用70％－95％的乙醇回流提取，通過調pH值或D101大孔樹脂柱層析等方法純化得總皂苷，再加入一定濃度和體積的酸進行水解、純化可得刺囊酸純品。本發明提取純化的刺囊酸可用於中藥製劑的原料藥，且具有擴張冠狀動脈的作用，可用於預防和治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等疾病。
文檔編號C07J63/00GK1438237SQ0310067
公開日2003年8月27日 申請日期2003年1月21日 優先權日2003年1月21日
發明者趙全成, 陳聲武, 赫玉芳, 南敏倫 申請人:吉林天藥科技股份有限公司