β-內醯胺化合物的製備方法

2023-04-27 06:14:11

專利名稱:β-內醯胺化合物的製備方法
本發明的主題是關於在3-位碳原子上具有羥乙基基團，其羥基是被保護起來的，和在4-位碳原子具有甲矽烷醚基團的β-內醯胺化合物及其製備方法。
由於本發明的β-內醯胺化合物具有反應活性很高的甲矽烷醚基團，它是一種可以被轉變為各種衍生物的有用中間產品。例如，可將其轉變成3-(1-羥乙基)-4-乙醯氧基氮雜環丁烷(azetizin)-2-酮或3-(1-羥乙基)-4-滷代氮雜環丁烷-2-酮，這兩個化合物都可以用於製備硫黴素(thienamycin)，即通常所說的第四代β-內醯胺抗菌藥劑，它們可以通過本發明化合物的4-位碳原子的甲矽烷醚基團的取代反應來得到。
迄今為止，4-位碳原子上帶有一個甲矽烷醚基團的β-內醯胺化合物還不為公眾所知。同樣，公眾也不知道在3-位碳原子上具有0-保護的羥乙基基團和在4-位碳原子上具有甲矽烷醚基團的β-內醯胺化合物的製備方法。
本發明人不斷努力的結果是獲得了如下發現上述β-內醯胺化合物是可用作製備羧苄青黴素(Carbapenem)β-內醯胺化合物的有用中間體，而所需要的β-內醯胺環可由烯醇甲矽烷醚和異氰酸氯磺醯酯進行反應而形成，就這樣，我們完成了本項發明。
本發明的一個目的是提供製備在4-位碳原子上具有一個甲矽烷醚基團的β-內醯胺化合物的簡易方法。
依照本發明，我們可以提供具有以下式(Ⅰ)的β-內醯胺化合物
式中R1是一種羥基保護基團，R2、R3和R4選自C1～C4的低級烷基基團、苯基基團和芳烷基基團，和由下式(Ⅲ)的烯醇甲矽烷醚與異異氰酸氯磺醯脂進行反應、然後再進行還原反應來製備化合物(Ⅰ)的方法
式中R1、R2、R3和R4的意義同上述。
在上面的通式(Ⅰ)中，R1是一種羥基基團的保護基團，如叔丁基二甲基矽基基團、三異丙基矽基基團、異丙基二甲基矽基基團、乙醯基基團、苄氧基羰基基團、鄰硝基苄氧基羰基基團、對硝基苄氧基羰基基團和叔丁基基團。其中尤以諸如叔丁基二甲基矽基基團和三異丙基矽基基團的三烷基矽基基團為好，這是由於這些三烷基矽基基團對於製備具有通式(Ⅰ)的β-內醯胺化合物是穩定的，而在製得所需要的β-內醯胺化合物之後，能將它們以一種相當簡便的方法脫去。
在通式(Ⅰ)中，R2、R3和R4選自諸如甲基基團、異丙基基團和叔丁基基團這樣的C1～C4低級烷基，並且R2、R3和R4可以彼此相同或不同。R2、R3和R4的組合方式以下述為好R2、R3和R4都是甲基基團;R2和R3是甲基基團，而R4是叔丁基基團;或R2和R3是苯基基團，而R4是叔丁基基團，這是由於當採用這樣的取代基組合方式時，在β-內醯胺環上的3-位碳原子的構型傾向於形成較好的(R)型。
從立體化學的角度來看，通式(Ⅰ)的β-內醯胺化合物具有3個不對稱碳原子，它可以有8種立體異構體。然而較好的構型是，3-位碳原子為(R)型、4-位碳原子為(R)型，以及0-保護的羥乙基基團的不對稱碳原子為(R)型。
從參考實施例1來看很明顯，在4-位碳原子上具有甲矽烷醚基團的β-內醯胺化合物是十分有用的化合物，因為所說的β-內醯胺可以轉變為有用的中間體，(3R)-(1-羥乙基)-4(R)-乙醯氧基氮雜環丁烷-2-酮，這正如參考實施例1所示。
本發明的方法可由以下反應式說明反應式Ⅰ
式中R1、R2、R3和R4的意義同上文。
本發明所採用的原料烯醇甲矽烷基醚的例子有，3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-烯基二甲基異丁基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基矽基醚、3-三異丙基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-三異丙基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-異丙基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-乙醯氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-乙醯氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-乙醯氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基矽基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基部叔丁基二苯基矽基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-三甲基矽基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯矽基醚、3-對硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-對硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-對硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基矽基醚、3-鄰硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-三甲基矽基醚、3-鄰硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-鄰硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基矽基醚、以及其它類似的醚，以其通式(Ⅲ)中R1為叔丁基二甲基矽基基團的烯醇矽烷基醚為好，如3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基矽基醚、3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基矽基醚和3-叔丁基二甲基矽氧基-丁烯-1-基二甲基異丁基矽基醚。這些物質可以3-羥基丁酸酯為原料按照以下反應式進行製備反應式Ⅱ
本發明的β-內醯胺化合物(Ⅰ)的3-位碳原子上的O-保護的羥乙基基團的構型以(R)為好。為了獲得這種立體有擇的構型，在反應式Ⅱ的反應中採用有光學活性的烯醇矽烷基醚，這種醚是由有光學活性的3(R)-羥基丁酸酯製得的。
在烯醇矽烷基醚和異氰酸氯磺醯基酯進行反應形成β-內醯胺環的反應中，生成的β-內醯胺化合物的構型依賴於矽烷基醚的種類。C-3(R)、C-4(R)構型的β-內醯胺化合物(Ⅰ)適合於用作合成硫黴素(thienamycin)這樣的羧苄青黴素(Carbapenem)β-內醯胺類抗菌藥劑的原料，在製取這種構型的β-內醯胺化合物(Ⅰ)時，較好的矽烷基醚基團的例子有，例如;三甲基矽基基團、叔丁基二苯基矽基基團、叔丁基二甲基矽基基團、叔丁基甲基苯基矽基基團和二甲基異丁基矽基基團。從如上所述的立體化學觀點及從同異氰酸氯磺醯酯反反時有良好反應活性著眼，烯醇矽烷基醚的羥基的保護基團R1以取叔丁基二甲基矽基為好。烯醇矽烷基醚同異氰酸氯磺醯酯之間的反應既可以不在任何溶劑中進行，也可以在有機溶劑存在下進行，此有機溶劑不能和異氰酸氯磺醯酯以及烯醇矽烷基醚起反應，如二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、正己烷和乙醚。反應溫度在從-70℃到大約室溫的範圍內，以從-40℃到0℃為好，並且此反應在控制放熱反應和滴加異氰酸氯磺醯基酯到烯醇矽烷基醚溶液內進行。烯醇矽烷基醚和異氰酸氯磺醯基酯的用量用摩爾數比表示大約是1∶1。反應時間在從10分鐘到數小時的範圍內。
將製得的帶有N-磺醯氯基團的β-內醯胺化合物進行還原，轉變為所需要的β-內醯胺化合物。在以上還原反應中使用的還原劑的例子有，例如金屬氫化物，如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉和阮內鎳。諸如苯硫酚和烷硫醇這樣的硫醇化合物也可以用作還原劑。當採用金屬氫化物如氫化鋁鋰時，還原反應在諸如四氫呋喃、甲苯和乙醚這樣的有機溶劑中進行;而當還原劑為硫醇化合物時，在反應中與上述有機溶劑起使用的還有象吡啶這樣的鹼。還原反應的溫度在從-40℃到0℃的範圍內。還原劑以採用氫化鋁鋰或氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉為好。
還原反應完成之後，加水於反應系統中。用乙醚、甲苯和乙醚乙酯之類的有機溶劑提取出所需要的β-內醯胺化合物，再用脫水劑比如硫酸鎂乾燥。在減壓條件下蒸除去溶劑，得到在3-位碳原子上是有O-保護的羥乙基基團和在4-位碳原子上具有甲矽烷基醚基團的β-內醯胺化合物。如果需要，由此製得的β-內醯胺化合物可用柱色譜法進行分離和純制。
通過以下實施例和參考例可以更詳細地說明本發明。不過，需要理解的是本發明並不局限於這些實施例，可以作出各種各樣不超出本發明範圍和精神的變更和改進。
實施例8〔(3R，4R，5R)-3-(1-異丙基二甲基矽氧基乙基)-4-三甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在5毫升乙醚中，加入1克(3R)-3-異丙基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚(反式和順式之比為8∶1的混合物)，於氮氣保護以及攪拌和冷卻到-60℃的條件下，25分鐘內滴入0.3毫升異氰酸氯磺醯酯。在-60℃攪拌混合物2小時之後，將其冷卻到-70℃，再先後加入10毫升甲苯和4毫升含有1M的氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液。用60分鐘將混合物緩慢升溫到-50℃，攪拌60分鐘。把反應混合物迅速轉移到50毫升0.5M的四水合酒石酸鉀鈉的水溶液和50毫升甲苯的冰冷的混合物中，在冰冷卻下攪拌所得混合物30分鐘。攪拌結束後，用助濾劑Hyflo Super Cel濾去不溶物質，用飽和食鹽溶液洗滌甲苯層，再用硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去甲苯，得到0.61克主要含有(3R，4R，5R)-型的需要的β-內醯胺的油狀物。
1H核磁共振譜(90赫，CCl4)δ(PPm)0.07(6H，S)，0.92(7H)，1.21(3H，d)，2.85(1H，dd)，4.05(1H，m)，5.21(1H，d)以及7.31(NH)參考例1〔(3R，4R)-4-乙醯氧基-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基矽氧基乙基〕-氮雜環丁烷-2-酮的製備〕把1克(3R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-三甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮溶解在10毫升DMF(二甲基甲醯胺)中，再於其中加入0.89克三乙胺和0.61克氯化叔丁基二甲基矽，在室溫下攪拌混合物9小時。反應完成後，在減壓下蒸餾除去DMF，再加入30毫升己烷。依次用2.5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液和飽和食鹽溶液洗滌溶液再用硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，得到1.24克液狀的粗產品。把得到的液體1克加到5毫升二氯甲烷中，在其中再加入0.85克二甲基氨基吡啶和1.1毫升乙酸酐，使混合物在室溫下反應6小時。依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液和食鹽飽和溶液洗滌溶液之後，將溶劑蒸餾除去，得到0.8克液體狀的粗產品，通過矽膠色譜法對此粗產品進行純制(苯∶己烷＝2∶1)得到0.5克(3R，4R，5R)-4-乙醯氧基-1-(叔丁基二甲基矽基)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-氮雜環丁烷-2-酮液體。把0.5克所得到的液體加入到2mlTHF(四氫呋喃)中，再於其中加入溶解有0.4克氟化四丁銨的2毫升THF和0.17克乙酸。在室溫下攪拌混合物30分鐘，在其中加入20毫升乙酸乙酯，依次用5%的NaHCO3水溶液和食鹽飽和溶液洗滌混合物，用硫酸鎂將其乾燥，蒸餾除去溶劑，得到0.30克所需產品的晶體。所得晶體用矽膠色譜法(苯∶乙酸乙酯＝6∶1)純制後，得到0.27克所需要的β-內醯胺固體。
所製得的β-內醯胺具有以下性質熔點107～108℃〔α〕25D＝+50°(C＝0.5，CHCl3)1H核磁共振譜(90兆赫，CDCl6)δ(PPm)0.08(6H，S)，0.84(9H，S)，1.20(3H，d)，2.01(3H，S)，3.04(1H，dd)，4.12(1H，m)，5.76(1H，d)和6.73(NH)參考例2
〔(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚的製備〕在40毫升二氯甲烷中加入8.0克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁醛，再於上述溶液中加入8.0克三乙胺和12毫升氯化三甲基矽，回流混合物13小時，反應結束後，蒸去溶劑，再於其中加入正己烷，所得物質依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液和食鹽飽和溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥並蒸餾除去溶劑，得到10克液體狀物質。在減壓下對所得液狀物進行減壓蒸餾，得到8.0克需要的產品(沸點85℃/3毫米汞柱)。所得產品是反式與順式之比為15∶1的混合物。
〔α〕25D＝-3.2°(C＝1，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CCl4)(反式)δ(PPm)0.11(6H，S)，0.25(9H，S)，0.90(9H，S)，1.25(3H，d)，4.25(1H，m)，4.95(1H，dd)，以及6.28(1H，d)參考例3〔(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基矽基醚的製備〕把8.0克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁醛加入到50毫升DMF中，在其中加入12.0克叔丁基二甲基氯甲矽烷和16.0克三乙胺，在90℃攪拌混合物13小時。反應完成之後，在減壓下蒸去DMF，在其中加入100毫升正己烷，依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液以及食鹽飽和溶液洗滌溶液，再用硫酸鎂乾燥，溶劑被蒸去後，得到8.0克液狀物質。在減壓下蒸餾所得液體，得到5.0克需要的產品(沸點65℃/1毫米汞柱)。所得產品是比例為3∶2的反式和順式異構體的混合物。
〔α〕25D＝-14.9°(C＝2，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CCl4)δ(PPm)反式(異構體)0.07(6H，S)，0.17(6H，S)，0.90(9H，S)，0.97(9H，S)，1.27(3H，d)，4.20(1H，m)，4.95(1H，dd)以及6.26(1H，d)順式0.07(6H，S)，0.17(6H，S)，0.90(9H，S)，0.97(9H，S)，1.15(3H，d)，4.20(1H，m)，4.48(1H，dd)以及5.97(1H，d)參考例4〔(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基矽醚的製備〕將10.0克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁醛加到40毫升DMF中。於此溶液中加入6.6克二甲氨基吡啶和10.4克叔丁基甲基苯基氯甲矽烷，在75℃攪拌混合物14小時。反應完成後，在減壓下蒸去DMF，在其中加入100毫升正己烷，依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液，和食鹽飽和溶液洗滌溶液，用硫硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，得到10.2克液狀物。所得液狀物用矽膠柱色譜法進行純制(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到7.2克需要的產品，所得產品是反式和順式之比為7∶1的混合物。
〔α〕25D＝-5.3°(C＝1，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CDCl3)δ(PPm)反式(異構體)0.00(6H，S)，0.40(3H，S)，0.85(9H，S)，
0.93(9H，S)，1.18(3H，d)，4.20(1H，m)，5.06(1H，dd)，6.35(1H，d)，及7.40(5H，m)參考例5〔(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基二甲基異丁基矽基醚的製備〕將20.0克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁醛加入到80.0毫升DMF中，在上述溶液中加入16.3毫升TMEDA(四甲基乙烯基二胺)和14.8克異丁基二甲基氯甲矽烷，在80℃攪拌混合物3小時。反應完成後，蒸去溶劑，在其中加入正己烷，依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的鹽酸水溶液和食鹽飽和溶液洗滌溶液，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，得到16.5克液狀物。所得液狀物用矽膠柱色譜法進行純制(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到10.6克需要的的產品。所得產品是反式和順式比例為5∶1的混合物。
〔α〕25D＝6.0°(C＝1，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CDCl3)δ(PPm)反式(異構體)0.03(6H，S)，0.15(6H，S)，0.60(2H，d)，0.85(9H，S)，0.90(6H，d)，1.15(3H，d)，1.80(1H，m)，4.20(1H，m)，4.95(1H，dd)及6.25(1H，d)
實施例1〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-三甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基-丁烯-1-基三甲基矽基醚(反式和順式的比例為9∶1的混合物)，然後在氮氣保護及攪拌和冷卻到-50℃的條件下，於20分鐘內加入0.3毫升異氰酸氯磺醯酯。將反應混合物緩慢升溫到-40℃，繼續攪拌30分鐘。再冷卻反應混合物到-60℃，於其中加入0.08克LiAlH4。將得到的混合物緩慢地升溫至-40℃並攪拌60分鐘。然後將所得混合物迅速轉移到由150毫升冰-水和100毫升乙醚混合而成的溶液中，攪拌30分鐘。攪拌結束後，用助濾劑Hgflo Super Cel將不溶物質除去。醚層用飽和食鹽溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥。然後減壓蒸去醚，得到0.6克所需要的β-內醯胺化的液體，這是(3R，4R，5R)-型和(3S，4S，5R)-型(10∶1)的混合物。用矽膠柱色譜法處理所得到的β-內醯胺(己烷∶二氯甲烷＝50∶1)，可收集到主要含有(3R，4R，5R)-型異構體的部分，將其濃縮後得到0.3克半固體狀的所需產品。
〔α〕25D＝-12.4°(C＝1.CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CCl4)δ(ppm)0.08(6H，s)，0.18(9H，s)，0.88(9H，s)，1.25(3H，d)，2.97(1H，dd)，4.17(1H，m)，5.37(1H，d)和6.60(1H，寬峰)
實施例2〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-叔丁基二甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在8毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基叔丁基二甲基矽基醚(反式和順式之比為3∶2的混合物)，在氮氣中將混合物冷卻到-50℃，然後於10分鐘內，在攪拌及冷卻到-50℃的條件下並在氮氣流下加入0.25毫升異氰酸氯磺醯酯。將反應混合物緩慢升溫至-20℃，攪拌20分鐘。再次冷卻反應混合物至-60℃，於其中加入0.066克LiAlH4。將所得混合物再次緩慢升溫至-40℃，攪拌60分鐘，然後將所得混合物迅速傾入由100毫升冰-水和100毫升乙醚混合而成的溶液中，攪拌混合物30分鐘。攪拌結束之後，將分離出來的醚層依次用5%的NaHCO3水溶液，PH3的鹽酸水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑得到0.9克所需要的β-內醯胺，這是(3R，5R)-型和(3S，5R)-型的混合物，其混合比為3∶2。
所得到的β-內醯胺用矽膠柱色譜法純制(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到0.25克所需要的(3R，4R，5R)β-內醯胺和0.13克(3S，4S，5R)β-內醯胺固體。
這兩種β-內醯胺各具有以下性質(3R，4R，5R)-型〔α〕25D＝-8.3°(C＝1，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CDCl3δ(ppm)0.08(CH3×2，s)，0.13(CH3×2，s)，0.90(9H，s)，0.93(9H，s)，1.27(CH3，d)，2.95(1H，dd).
4.13(1H，m)，5.37(1H，d)以及6.13(NH，寬峰)熔點131°～133℃(3S，4S，5R)-型(α)25D＝-33.1°(C＝1，CCl4)1H核磁共振譜(90兆赫，CDCl3)δ(ppm)0.10(CH3×2，s)，0.13(CH3×2，s)0.08(9H，s)，0.90(9H，s)，1.31(CH3，d)，3.05(1H，dd)，4.22(1H，m)，5.27(1H，d)以及6.37(1H，寬峰)熔點43°～45℃實施例3〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-叔丁基二甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在8毫升己烷中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基叔丁基二甲基矽基醚(反式和順式之比為3∶2的混合物)，然後在氮氣中以及攪拌和冷卻到-50℃條件下，於10分鐘內加入0.25毫升異氰酸氯磺醯酯。將反應混合物緩慢升溫至-20℃，攪拌20分鐘。再冷卻反應混合物到-60℃，再加入0.7克苯硫酚溶於2毫升己烷所得到的溶液。攪拌10分鐘後，再加入0.4克吡啶溶於2毫升己烷所得的溶液。在攪拌下混合物緩慢升至室溫，並在其中加入50毫升己烷，然後依次用5%的NaHCO3水溶液，PH3的鹽酸水溶液和飽和食鹽溶液洗滌所得到的混合物，再用硫酸鎂將其乾燥。減壓蒸除己烷得到0.7克所需要的β-內醯胺，這是(3R，4R，5R)-型和(3S，4S，5R)-型的混合物，其混合比為3∶2。
得到的β-內醯胺用矽膠柱色譜法進行分離和純制(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.18克(3R，4R，5R)β-內醯胺和0.10克(3S，4S，5R)β-內醯胺。
這兩種β-內醯胺的性質分別和實施例2中所示一致。
實施例4〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基)-4-叔丁基甲基苯基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基叔丁基甲基苯基矽基醚(反式和順式混合比為7∶1的混合物)，在氮氣中冷卻混合物到-50℃，並在氮氣流及攪拌和冷卻到-50℃的條件下在10分鐘內於加入0.22毫升異氰酸氯磺醯酯。將反應混合物緩慢升溫到-40℃，繼續攪拌30分鐘，再次冷卻反應混合物到-60℃，在其中加入0.06克LiAlH4，將混合物緩慢升溫到-45℃，攪拌40分鐘。然後把混合物迅速轉移到150毫升冰-水和100毫升乙醚的混合物中，攪拌30分鐘，攪拌完成之後，對所得混合物進行分離，有機層依次用5%的NaHCO3水溶液、鹽酸水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，得到0.98克油狀的粗產品。
所得β-內醯胺具有以下各種性質(3R，4R，5R)-型檢磁共振譜(CDCl3)δ(ppm)0.00(6H，s)，0.43(3H，s).
0.80(9H，s)，0.90(9H，s)
1.19(3H，d)，2.99(1H，dd)，4.10(1H，m)，5.35(1H，d).
6.63(1H，d)以及7.37(5H，m)實施例5〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基)-4-二甲基異丁基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在6毫升乙醚中加入(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基二甲基異丁基矽基醚(反式和順式之比為5∶1的混合物)，然後在氮氣流以及攪拌和冷卻到-60℃的條件下，於10分鐘內加入0.26毫升並異氰酸氯磺醯酶。反應混合物緩慢升溫到-50℃，繼續攪拌30分鐘。然後再將反應混合物冷卻到-60℃，於其中加入0.066克LiAlH4。將混合物緩慢升溫至-50℃，攪拌60分鐘，迅速把反應混合物移入150毫升冰-水和100毫升乙醚的混合物中，並攪拌混合物30分鐘，攪拌結束後，得到的混合物分層，有機層依次用5%的NaHCO3水溶液、鹽酸水溶液和食鹽飽和水溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑得到0.59克油狀粗產品。
所得到的β-內醯胺具有如下的各種性質(3R，4R，6R)-型核磁共振譜(CDCl3)δ(ppm)0.03(6H，s)，0.15(6H，s)，0.60(2H，d)，0.87(9H，s)，0.93(6H，d)，1.22(3H，d)，1.80(1H，m)，2.85(1H，dd)，4.15(1H，m)，5.26(1H，d)
以及7.77(1H，寬峰)實施例6〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-三甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚(反式和順式之比為9∶1的混合物)，然後在氮氣保護及攪拌和冷卻到-50℃的條件下，於20分鐘內滴入0.3毫升異氰酸氯磺醯酯。混合物在-50℃攪拌90分鐘之後，將其冷卻到-70℃，加入178毫克氯化鋁152毫克硼氫化鈉溶於8毫升二甘醇二甲醚所得到的溶液。混合物緩慢升溫到-60℃並攪拌1小時，再將其迅速轉移到冰過的，由0.5M的四水合酒石酸鉀鈉和100毫升己烷混合而成的混合物中，在用冰冷卻的條件下攪拌20分鐘。攪拌完成之後，用助濾劑Hyflo Super-Cel濾除不溶物質，將己烷層用硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑，得到0.3克所需要的β-內醯胺，其中主要含有(3R，4R，5R)-型。
實施例7〔(3R，4R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基矽氧基乙基)-4-(三甲基矽氧基氮雜環丁烷-2-酮的製備〕在5毫升甲苯中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基矽氧基丁烯-1-基三甲基矽基醚(反式和順式之比為9∶1的混合物)，在氮氣保護以及攪拌和冷卻到-50℃的條件下，在10分鐘內滴入0.32毫升異氰酸氯磺醯酯。混合物在-50℃攪拌2小時之後，將其冷卻到-70℃再先後加入11毫升甲基苯和4毫升含有1M的氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液，緩慢地將混合物升溫到-50℃並攪拌60分鐘。迅速把反應混合物轉移到100毫升0.5M的四水含酒石酸鉀鈉水溶液和100毫升甲苯的冰冷的混合物中，在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。攪拌完成後，用Hyflo Super-Cdl濾去不溶物質，用飽和食鹽溶液洗滌甲苯層，再用硫酸鎂乾燥，減壓蒸去甲苯，得到0.81克需要的β-內醯胺的白色晶體，其中含有的(3R，4R，5R-型和(3S，4S，5R)-型的比例為10∶1。
權利要求
1.製備具有如下通式(Ⅰ)的β-內醯胺化合物的一種方法
式中R1是羥基基團的保護基團，R2、R3和R4選自C1-C4的低級烷基、苯基基團和芳烷基基團，該方法包括用具有如下通式(Ⅲ)的烯醇甲矽基醚和異氰酸氯磺醯酯進行反應
(式中R1、R2、R3和R4的意義同上所述)然後將所得產物進行還原。
2.根據權項1的方法，其中R1是通式(Ⅱ)的基團
式中R5、R6和R7是C1-C4的低級烷基基團。
3.根據權項1的方法，其中R1是叔丁基二甲基矽基團。
4.根據權項1的方法，其中使用一種還原劑金屬氫化物。
5.根據權項4的方法，其中還原劑是氫化鋁鋰。
6.根據權項4的方法，其中還原劑是氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
專利摘要
本發明的主題是關於通式(I)的β-內醯胺化合物，式中R
文檔編號C07D205/08GK85105097SQ85105097
公開日1987年1月14日 申請日期1985年7月4日
發明者大橋武久, 菅和憲, 佐田功, 三山晃正, 渡道清 申請人:鍾淵化學工業株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan