一種環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥物組合物的製作方法

2023-04-27 22:37:01 2

專利名稱：一種環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明公開了一種環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥物組合物，包含環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯和硬脂酸聚烴氧酯，屬於醫藥領域。
背景技術：
谷維素是以環木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和留醇類的阿魏酸酯所組成的一種 天然混合物，主要的兩種成分為環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸 酯，在未純化前的谷維素中二者的含量約為70%左右，是谷維素中的主要活性成分。長期研 究發現，谷維素具有多種藥理活性，如降低血脂、降低膽固醇的吸收、防止脂質氧化、預防心 血管疾病、緩和女性進入更年期之後的各種身體障礙和自律神經失調現象，改善間腦功能 失調。在現有的技術方案中，通常採用採用把谷維素加入植物油、磷脂等表面活性劑作 為注射液、脂質體、口服液等。如中國專利CN123428、CN2007100156403等均公開了注射用 谷維素植物油溶製劑，是將谷維素溶解於大豆油、油酸乙酯等有機溶劑中從而製備了谷維 素的溶液，但是這類製劑僅可以用於谷維素的保存，無法直接應用於人體注射。如果將這些 油溶製劑溶解於注射用水或者注射用水溶液，會出現明顯的油水二相分層，谷維素沉澱，因 此這類製劑無臨床應用價值。中國專利申請CN200910211406公開了一種穀維素的微乳制 劑，在傳統的植物油基礎上加入吐溫、丙三醇等增溶輔料，製備了微乳。儘管微乳製劑改善 了谷維素溶液狀態下的粒徑，但是一方面該方案需要使用大量的輔料，所得藥物質量難於 控制，容易產生雜質；另一方面其依舊使用了大分子的油類如十四酸異丙酯、椰子油等，長 期穩定性不佳；200710015604公開了一種穀維素的注射液，使用油酸乙酯做為增溶劑，所 得的注射液粒徑很大，容易產生沉澱；99103000. 1公開了一種包含單官能表面活性劑和多 官能表面活性劑的水溶性的谷留醇組合物，由於需要使用多種大分子表面活性劑，其穩定 性不佳。200410094556公開了一種穀維素的脂質體，採用磷脂作為輔料，依舊存在粒徑較 大、長期穩定性差的問題。上述已經公開的技術方案儘管在解決谷維素水溶性方面取得了一些進展，但效果 不盡如人意，因此可以預期這些方案在用於解決水溶性更差的環木菠蘿烯醇阿魏酸酯方面 效果將會更差。因此依舊需要一種既能解決環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的難溶問題，又能具有較好的 穩定性的技術方案。

發明內容
在發明人的前期研究中，通過有效的對谷維素中的組分進行分離獲得了環木菠蘿 烯醇阿魏酸酯，該項研究已在申請人早期申請的專利200810114405. 2中公開，此專利全文 全文引入作為本申請的參考。在針對環木菠蘿烯醇阿魏酸酯純品的研究中申請人發現其在 水中的溶解度比谷維素原料更低，僅有谷維素溶解度的1/3左右，傳統的用於解決谷維素增溶的技術方案均無法解決環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的難溶於水的問題。經大量實驗研究， 申請人:意外地發現將環木菠蘿烯醇阿魏酸酯加入到熔融狀態下的硬脂酸聚烴氧酯中能夠 得到完全溶解，將這種熔融液中加入水所得到的環木菠蘿烯醇阿魏酸酯藥物組合物溶液具 有優異的穩定性和良好的溶解性。基於這個發現，本發明提供了一種穩定的、顯著改善了 環木菠蘿烯醇阿魏酸酯溶解性的藥物組合物，包含環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧 酯。本發明還進一步提供了含有以上藥物組合物和其它藥學可接受輔料的藥物製劑。同時， 本發明還提供了以上組合物的製備方法。本發明公開了一種環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥物組合物，包含環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯和硬脂酸聚烴氧酯。在本發明藥物組合物中，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧 酯的質量比為1 5-200，優選為1 10-100，最優選為1 20-60。本發明中，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯並非僅限於申請人在上述內容中提供的該化合 物的分離製備方法，採用其他化學合成、分離純化等技術手段獲得環木菠蘿烯醇阿魏酸酯， 其依舊適用於本發明公開的增溶方案。同時本領域技術人員公知，通過不同的分離方法或 者提純工藝所得到的環木菠蘿烯醇阿魏酸酯純度是具有差異的，然而只要應用本發明的技 術方案就能改善環木菠蘿烯醇阿魏酸酯在水中的溶解性。在本發明中，硬脂酸聚烴氧酯是一種藥學上普遍用於注射液作為乳化劑的輔料， 是聚乙二醇單硬脂酸酯的聚合物，分子式為C17H35COO(CH2CH2O)nH, η表示不同的聚合度，通 常在藥學上應用的有η = 2、6、8、10、12、20、25、30、32、40、50、60、100、150等，均可以應用於 本發明藥物組合物。申請人通過大量實驗發現，使用η = 40的硬脂酸聚烴氧酯對於增溶環 木菠蘿烯醇阿魏酸酯效果最好，並且用量能得到有效控制，因此優選的應用於本發明的硬 脂酸聚烴氧酯是硬脂酸聚烴氧40酯(簡稱s40)，即η = 40，其熔點為46-51°C。通過將環 木菠蘿烯醇阿魏酸酯溶解於熔融態的硬脂酸聚烴氧酯中，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯在硬脂酸 聚烴氧酯的分子空間構型中完全分散，從而被硬脂酸聚烴氧酯所包合，解決了環木菠蘿烯 醇阿魏酸酯難溶於水的問題。本發明中，為了進一步改善藥物組合物的穩定性，可以加入協同劑，適合的協同劑 可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，優選泊洛沙姆188 ；卵磷脂，包括蛋黃磷脂、大豆磷脂，優選大豆卵磷脂；多元醇類，包括常溫下液態的有機多元醇，優選丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐溫類，優選吐溫40、吐溫60、吐溫80，最優選吐溫80 ；鹼性胺基酸酸類，包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，優 選精氨酸；聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物(EL)，尤其是聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH)，優選EL35、 RH40。優選的，用於本發明藥物組合物的協同劑是吐溫、鹼性胺基酸、聚氧乙烯蓖麻油， 更優選的是吐溫80、精氨酸、EL35中的一種或一種以上的混合物。當本發明藥物組合物加入上述協同劑時，其加入的量可以根據實際需要調整，優 選的採用硬脂酸聚烴氧酯質量的1/20-1倍。
試驗表明，本發明藥物組合物顯著改善了環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的水溶性，並且 穩定性良好。同時申請人進行的試驗表明，加入協同劑不僅可以增加本發明藥物組合物的 穩定性，並且能進一步改善其水溶性在同等用量硬脂酸聚烴氧酯下加入協同劑能溶解更 多的環木菠蘿烯醇阿魏酸酯。另一方面，本發明還提供了所述藥物組合物的製備方法，包括將硬脂酸聚烴氧酯 加熱至熔融狀態，向其中加入環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的步驟，進一步包括下述步驟1.將硬脂酸聚烴氧酯加熱至熔融，向其中加入環木菠蘿烯醇阿魏酸酯攪拌均勻使 其完全溶解。2.將步驟1的熔融液加入到水或者水溶液中，攪拌使其溶解均勻。在上述製備方法步驟1中，針對不同型號的硬脂酸聚烴氧酯有不同的熔點，因此 在加熱時需要採用不同的加熱溫度，對於本領域技術人員而言這是顯而易見的。在上述製備方法步驟2中，所述的水溶液可以是加入了常用的藥用輔料的溶液， 尤其可以是加入了上述協同劑的水溶液。在上述發明的基礎上，本發明藥物組合物可以製備成不同的製劑通過合適的給藥 途徑進入人體，通常是口服液或者注射液、凍乾粉針。可以採用任何可以應用的製劑方法 將本發明藥物組合物製備成藥物製劑。例如可以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液用 0. 45um濾膜過濾，檢測合格後，裝口服液瓶；可以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液經過 簡單的脫碳過濾除菌、0. 22um微孔濾膜進行精濾、裝西林瓶等工藝將其製備為注射液；可 以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液加入合適的凍幹支撐劑等採用合適的凍幹工藝制 備成凍乾粉針。對於本領域技術人員而言，這些製劑工藝是眾所周知的。同樣的，根據不同 的製劑需要，可以加入本領域常見的藥物輔料，也是本領域技術人員公知的，例如可以加入 抗氧化劑，如EDTA、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；助流劑，如微粉矽膠；芳香矯味劑，如糖精鈉、 薄荷等。申請人:對本發明藥物組合物的溶解性和穩定性進行了實驗證明本發明藥物組合 物顯著改善了環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的水溶性，並具有良好的穩定性。
具體實施例方式實施例1取40g s6，在60°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入8g環木菠蘿烯醇阿魏酸 酯，混合攪拌15min，將所得熔融液加入到5L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明 藥物組合物，濃度為1. 6mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例2取IOOg s20，在60°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入IOg環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到5L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發 明藥物組合物，濃度為2mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例3取200g s40，在70°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入5g環木菠蘿烯醇阿魏酸酯，混合攪拌40min，將所得熔融液加入到4L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明 藥物組合物，濃度為1. 25mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例4取400g s60，在80°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入4g環木菠蘿烯醇阿魏酸 酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明 藥物組合物，濃度為2mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例5取400g slOO，在90°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入2g環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌50min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發 明藥物組合物，濃度為lmg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例6取120g s40，在70°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入IOg環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到溶解了 IOg吐溫80的2L注射用水中攪拌均勻 至完全溶解，既得本發明藥物組合物，濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例7取150g sl50，在90°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入IOg環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到溶解了 30g EL35的IL注射用水中攪拌均勻至 完全溶解，既得本發明藥物組合物，濃度為10mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例8取200g s40，在60°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入15g環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌30min，使其完全混合均勻至熔融液。取IOg精氨酸溶解於IL注射用水中， 完全混合溶解後加入熔融液，攪拌均勻至完全溶解，既得本發明藥物組合物，濃度為15mg/ ml ο所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例9取IOg吐溫80和IOg乙二醇，加入到2L水溶液中，攪拌均勻至完全溶解。取IOOg s20，在80°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入8g環木菠蘿烯醇阿魏酸 酯，混合攪拌20min，將所得熔融液到上述吐溫水溶液中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明 藥物組合物，濃度為％ig/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例10取IOg賴氨酸、IOg組氨酸，加入到2L注射用水中混合攪拌均勻。取IOOg s60，在90°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入IOg環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到上述水溶液中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明藥物組合物，濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例11取150g s40，在70°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入IOg環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌20min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發 明藥物組合物，濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。實施例12取120g s40，在70°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入15g環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，混合攪拌20min，得熔融液。取5g精氨酸加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解， 然後加入上述熔融液攪拌至完全溶解，既得本發明藥物組合物，濃度為7. 5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時完全澄清。在上述藥物組合物溶液基礎上，將其製備成注射液、口服液等藥用製劑的技術方 法對於本領域技術人員而言是眾所周知的。例如可以取實施例1所得的所得藥物組合物溶液用0. 45um濾膜過濾，檢測合格 後，裝口服液瓶，既得本發明藥物組合物口服製劑800支；可以取實施例2所得藥物組合物溶液用0. 3%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳 過濾後，0. 22um微孔濾膜進行精濾後裝西林瓶既得本發明藥物組合物注射液1000支；可以取實施例3的藥物組合物溶液加入0. 3%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳 過濾後，0. 22um微孔濾膜進行精濾後，採用下述的凍幹工藝預凍製品溫度下降至_45°C，保溫3小時後即可以進行升華乾燥；升華乾燥升華乾燥溫度控制在_12°C以下；再乾燥再乾燥階段最高溫度控制在35°C，乾燥失重應符合規定；乾燥結束後，箱內壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗合格後包裝即得本發明藥物組合
物凍乾粉針500支。對比實施例1吐溫8040g泊洛沙姆18840g麥芽糖環糊精240g膠態二氧化矽22g澱粉75g環木菠蘿烯醇阿魏酸酯1120g注射用水IOL將吐溫80、泊洛沙姆188加入到IL水中，在60°C下加熱攪拌至其完全溶解均勻， 然後向其中加入剩餘的水，並加入澱粉、麥芽糖環糊精、膠態二氧化矽、環木菠蘿烯醇阿魏 酸酯，攪拌使其完全混合均勻既得注射液。對比實施例2將2g環木菠蘿烯醇阿魏酸酯加入到8g十四酸異丙酯中，以IOg吐溫80為乳化劑， IOg丙三醇為助溶劑，用水稀釋至IL攪拌至完全混合均勻既得注射液。
對比實施例3取IOOg s40，加入到IL水中攪拌使其完全溶解，然後向其中加入5g環木菠蘿烯醇 阿魏酸酯，混合攪拌30min，用注射用水定容至2L，既得注射液。幾乎不溶解，室溫下放置半個小時後出現明顯沉澱。對比實施例4取200g PEG4000，在80°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入5g環木菠蘿烯醇阿 魏酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，所得組 合物濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時後基本澄清。對比實施例5取200g PVP K30，在80°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入5g環木菠蘿烯醇阿 魏酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，所得組 合物濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置一小時保持基本澄清，然後開始出現渾濁。對比實施例6取200g泊洛沙姆188，在80°C下加熱至熔融狀態，然後向其中加入5g環木菠蘿烯 醇阿魏酸酯，混合攪拌30min，將所得熔融液加入到2L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，所 得組合物濃度為5mg/ml。所得溶液在室溫下靜置M小時後開始混濁有明顯沉澱析出。針對上述樣品，申請人進行了穩定性測試，具體如下取實施例11、12的溶液和對比實施例1、2、4的溶液(記為樣品號1_5)在室溫下 貯藏一年，檢測其含量變化，並記錄其澄清情況，結果記錄於下述表格中表1 長期穩定性實驗結果
權利要求
1.一種藥物組合物，包含環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧酯。
2.根據權利要求1的藥物組合物，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧酯的質量比 是 1 5-200。
3.根據權利要求1的藥物組合物，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧酯的質量比 是 1 10-100。
4.根據權利要求1的藥物組合物，環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧酯的質量比 是 1 20-60。
5.根據權利要求1的藥物組合物，所述硬脂酸聚烴氧酯是硬脂酸聚烴氧40酯。
6.根據上述任一權利要求的藥物組合物，還包含協同劑，所述協同劑選自泊洛沙姆、卵 磷脂、多元醇、鹼性胺基酸、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、吐溫中的一種或一種以上的混合 物。
7.根據權利要求6的藥物組合物，所述協同劑選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或 一種以上的混合物。
8.根據權利要求6的藥物組合物，所述協同劑選自吐溫80。
9.根據權利要求6的藥物組合物，所述協同劑選自聚氧乙烯蓖麻油35或者聚氧乙烯氫 化蓖麻油40或二者的混合物。
10.權利要求1所述藥物組合物的製備方法，包括將硬脂酸聚烴氧酯加熱至熔融狀態， 向其中加入環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的步驟。
11.根據權利要求10的製備方法，包括下述步驟1.將硬脂酸聚烴氧酯加熱至熔融，向其中加入環木菠蘿烯醇阿魏酸酯攪拌均勻使其完 全溶解；2.將步驟1的熔融液加入到水或者水溶液中，攪拌使其溶解均勻。
12.根據權利要求11的製備方法，包括在步驟2中加入協同劑的步驟。
全文摘要
本發明公開了一種環木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥物組合物，解決了環木菠蘿烯醇阿魏酸酯難溶於水的問題。本發明公開的藥物組合物包含環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烴氧酯，通過將環木菠蘿烯醇阿魏酸酯加入到熔融的硬脂酸聚烴氧酯中獲得了穩定、水溶的谷維素藥物組合物溶液。進一步的本發明公開了所述藥物組合物溶液的製備方法和製劑用途。
文檔編號A61K47/24GK102125566SQ20111000441
公開日2011年7月20日 申請日期2011年1月11日 優先權日2011年1月11日
發明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司