用於局部治療陽萎的組合物的製作方法
2023-04-27 19:18:06
專利名稱：用於局部治療陽萎的組合物的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及藥物或化妝品組合物，目的在於改善患病陰莖的局部微循環，如血管原因引起的陽萎，其機能障礙的原因歸根於流至海綿體血液的缺乏。
本發明特別涉及可增加陰莖表皮和龜頭黏膜的毛細血管網中的血流體積和速度的藥物和/或化妝品組合物。
眾所周知近幾年引起陽萎的真正原因，即病因問題，日益不斷地強調的是血管引起的問題而不是心理學因素。這歸功於診斷用儀器技術的日益完善。因此，在一定數量的陽萎病例中現在確定影響器官的(並不是簡單的功能性的)原因是可能的。
顯而易見，靠心理治療法治療陽萎愈來愈少，而可適當治療局部血管機能不全的藥物或方法倍受青睞。
也知道因血管問題引起的多種陽萎現可分為如下兩類1.動脈形式，其中導入陰莖海綿體內的動脈損傷；2.靜脈形式，其中導出海綿體內的小靜脈-靜脈及系統收集靜脈損傷。
後種類型的陽萎(也稱作「由靜脈漏失造成」)通過精細的血管手術減少海綿體血液流出量來治療，而前種類型卻缺乏治療手段並只限於通過靜脈注射血管舒張藥(如罌粟鹼、最近用的前列腺素或前列環素)來藥理性地引起勃起。靜脈注射這些物質而通過阻斷流入海綿體的血液由導出路徑流出引起暫時勃起。這種方法雖達到了所需效果，但不能治療缺乏勃起的根本原因。因此，它只是為需要採取的暫時治療手段，但治療後並未給原病理性勃起疾病帶來進一步改善，這正是問題所在。因此，其結果是部分的、時間有限的，因而不能令人滿意。
最近建議在陽萎病例中給陰莖局部使用含罌粟鹼的軟膏或凝膠形式的局部藥物。結果令人失望，因在任何病例中罌粟鹼局部給藥並未通過陰莖膜也未直接進入海綿體。以軟膏、凝膠或透皮膏藥的形式使用硝酸鹽及亞硝酸鹽也沒有得到預期效果。
因此，本發明的根本宗旨是尋找並提供可增加流入小動脈和毛細血管前小動脈，特別是導入陰莖海綿體的螺旋狀動脈的末端小分枝和陰莖皮膚的毛細血管和龜頭黏膜的血液速度和體積的藥物或化妝品組合物。
本發明的目的是通過局部使用含微脈管活性因而可增加小動脈的脈活性及單位時間內到達陰莖海綿體和毛細血管的血液量的藥物達到的，而沒有使用麻痺小動脈的脈活性及平滑肌固有緊張性的細胞前列環素或血管舒張藥。就此而言，它起了與存在於動脈高血壓及糖尿病和小動脈硬化微血管病的小動脈「泵功能」病理性缺乏相反的作用，這些病症是陰莖陽萎和/或勃起陰莖的快速疲軟的主要原因。
由世界範圍內有關該課題的文獻可知前列腺素E1(PGE1)是內源性物質，它具有廣譜藥物活性因血管舒張增加血流量，因增加紅細胞變形性改善微循環，抑制血小板活化及凝集，抑制中性白細胞活性，增加纖維蛋白溶解活性。它的主要適應徵是通過動脈內或靜脈內輸液治療外周動脈病，這主要依靠PGE1的血管舒張作用。
最近，將PGE1對平滑肌的鬆弛作用應用於治療血管原因引起的陽萎，方法是通過海綿體給藥，劑量為5至20mcg或更大，在2-15分鐘內(平均7.5分鐘)引起勃起，持續30分鐘至7小時(平均2.3小時)，參見R.Hasun and W.Stackl報告的數據(「在血管性陽萎的診斷中前列腺素E1試驗」，ler Symposium Int.sur I′Erection Pharmacologique，Paris，17-18 Nov.1989)。有關PGE1作用機理最流行的觀點請見M.Sohn，R.Sikora and D.Albrecht的「用於診斷勃起機能障礙中靜脈漏失的罌粟鹼和前列腺素E1的比較研究」，Arteres et Veines 1991，Vol.X，nr.4，263-265「與罌粟鹼或酚妥拉明相反，前列腺素E1具有雙重作用它直接起鬆弛海綿體平滑肌的作用並同時抑制腎上腺素能活性」。這一觀點基於首次描述了這種作用的H.Hedlund andK.E.Anderson所作觀察，它在國際男科學界被一致認同(「一些前列腺素類在分離的人陰莖勃起組織和海綿體動脈引起的收縮及鬆弛」，J.Urol.1985，184，1254)。
尿道內用藥也可顯示這種血管舒張作用(「尿道系統用藥引起勃起」，MUSE)通過此途徑高劑量使用PGE1(500mcg)，「與海綿體內注射PGE1(10mcg)相類似，有效地引起體內平滑肌鬆弛……此外，與ICI相比動脈擴張似乎更廣泛」(H.Padma et al.，「尿道內前列腺素類的血液動力學作用尿道系統用藥引起勃起(MUSE)」，Int.J.ImpotenceRes.，1994，6，Suppl.1)。
現已觀察到通常用於口服治療下肢慢性靜脈機能不全的藥物，3-0-β-羥乙蘆丁(維生素P4)，通過適當方法以合適的劑量局部用於血管原因的陽萎病人的陰莖和龜頭，可顯著增加被治療陰莖區背側和腹側及龜頭的毛細血管中的血流體積和速度。
特別是據信維生素P4-以本發明的形式，即與卵磷脂微分散於水中的物理-化學複合物，因而它是「脂質體樣」，可深入於被治療陰莖皮膚和黏膜的非常小的小間隙並得到獨特的效果，並顯著增加陰莖小動脈及毛細血管前小動脈的脈功能。
事實上，血管原因陽萎患者中，觀察到用本發明組合物達到的藥物刺激並以統計學顯著地增加的陰莖小動脈的血管能動性以及快速持續地增加充盈的毛細血管的數量。
為了本發明的目的，優選來源於植物提取物來源的3-0-β-羥乙基-芸香糖苷，它看起來為非常細的黃綠色粉末並具有特殊氣味。
此外，按照本發明，維生素P4和由大豆純化的卵磷脂以摩爾比2∶1配合，按照已知方法配製藥物或化妝品組合物。
下文的權利要求詳細說明了本發明的組合物。卵磷脂是在EP-B0369105中限定的複合物。
在陰莖皮膚上局部使用高度純化的卵磷脂(PC)和PGE1複合物令人驚奇地顯示了至今在有關PGE1文獻中未描述的藥物活性。包括微血管動力作用，其特徵是小動脈和毛細血管前小動脈的脈活性的顯著加強。
在局部T.E.B(Curri所述的「透皮屏障」)使用PC/PGE1複合物15-30分鐘內用儀器觀察到標準的作用。對動脈-小動脈肌收縮力有活性、增強小動脈及毛細血管前小動脈脈活性的複合PGE1(見S.B.Curri「血管能動性、脈活性及血管活動性」，Progr.in Appl.Microcirculation，Karger(Basle)1993，20，8-13；「血管活動性和血管能動性兩個不同的概念」，16th World Congr.Int.Union ofAngiology，Paris，Sept.13-18，1992，Abstr.Book IL091-1010226)的劑量為5-100mcg，這是本發明的主要內容。
現有知識可確定的不同包括PC/PGE1複合物不產生血管舒張作用，但極大地活化並增強小動脈及毛細血管前小動脈的脈搏收縮力，因而引起在豐富的毛細血管網中的血流速度和體積增加。
為顯示新的活性(本發明的主題)所採用的方法包括通過計算機計算由雷射-多普樂儀器(Pf2b，Perimed，Linkoeping，Sweden)記錄的脈搏(HFRV＝「高頻節律變化」)的擴大以儀器評價陰莖小動脈和毛細血管前小動脈脈搏收縮性。記錄測量結果前，按照廠家提供的「能動性標準」將信號校準在240-260 PU；調節儀器的放大倍數使1PU相應於10mV。使用「Perisoft」軟體(Perimed，Lnkoeping，Sweden)讀取數值並用連接在記錄系統的計算機用二路徑變量分析方法(″StatgraphicsPlus″)進行統計分析。
受試者包括年齡在29至64歲之間的15個男性患者，他們患有血管原因的陽萎，伴有顯著的微循環損傷(見表1)。在控制溫度環境下記錄基準值及局部T.E.B使用PC/PGE1後15-30分鐘內的值。
表1總結的結果表明所觀察的病例在使用本發明的主要物質PC/PGE1複合物後對100％的動脈-小動脈脈搏動產生作用，使脈搏動顯著增加(P＝0.005)，其平均值由基準值54.33±37.89增至153±121.6。
表1 為治療血管原因的陽萎通過T.E.B途徑在陰莖區使用PGE1與卵磷脂的複合物前後的雷射-多普樂信號(LDF)值(mV)。
一系列藥學試驗清楚表明維生素P4/卵磷脂複合物對皮膚微循環的積極影響具有高統計學顯著性。
表2給出了卵磷脂/維生素P4複合物在人體的微血管動力學活性，以小動脈基質的平滑肌細胞收縮力為考慮對象(脈搏動，血管能動性見Curri，S.B.「血管能動性、脈搏動及血管活動性」，Int.Symp.onMicrocirculation，Rome，10th Oct.，1990)。
表2 以5ml劑量(30mg/ml)局部使用卵磷脂/維生素P4複合物或未治療的對照組在治療後20、40及60分鐘在mm2內表達的脈搏區的改變。
(自Curri et al.Art.Vein.XI，Oct.1992，mod.)本發明所述的藥物或化妝品組合物優選包括具有微血管動力學活性的含量為01至20％(重量)的活性物質。
這樣的組合物有利地或優選地也包含去離子無菌水，通過使用適當的機械攪拌裝置適當攪拌而替代脂質體微分散水液。此外，這樣的組合物包括某種藥用惰性賦形劑並製備成適於局部及黏膜外用於特別薄且敏感的(如陰莖的)體表和皮膚給藥的任何形式。即以傳統方法製備的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑及相似劑型，也可製成尿道栓劑。
為本發明的目的，藥用惰性賦形劑優選於「RemingtonPharmaceutical Sciences Handbook」(Hack Publ.Co.，N.Y.，USA)所記載的。
本發明組合物主要用於下面的領域1.藥學領域用於治療由於局部陰莖微循環血流不足帶來的病理性疾病，如陽萎或勃起時間過短，特別是患生理性老年動脈及小動脈退化的病人、高血壓病人(特別是那些用β-阻斷劑治療的病人)、即使缺乏糖尿病微血管病臨床症狀的糖尿病人、即使缺乏中樞或外周血管機能不全明顯症狀的患動脈-小動脈硬化原因引起的血管病病人、患類風溼性關節炎伴有類風溼性微血管病的病人，與主要疾病有關的症狀包括陽萎的臨床症狀。
2.化妝品領域用於治療雖因血管原因引起陽萎的臨床明顯的症狀不足但被認為「存在危險」的陰莖區，適於進行預防治療以防止以前確定的基本臨床疾病可能的進展。此外，在病例中陽萎的偶然發生似乎預示偶然症狀可能惡化並導致永久性陽萎。這就是老年生理性大和微血管-組織勃起系統退化的病例。
本發明進一步的特性及優點在下列描述的本發明藥物或化妝品組合物的特定的非限制性實施例中會更明顯，使用適當的儀器技術可觀察到微血管動力學作用以及直接流至海綿體的陰莖血流的體積和速度的增加。
實施例2.1按照已知方法製備「脂質體樣」微分散水液形式的具有微血管動力學活性的製劑，它具有以下組份每10ml瓶含有由大豆純化的水可分散性卵磷脂/維生素P4複合物 100mg去離子無菌水 加至10ml瓶子是在無菌環境下製備的。
實施例2.2按照已知方法製備凝膠形式的具有微血管動力學活性的製劑，它具有以下組份100g凝膠含有與純化自大豆的卵磷脂複合的維生素P45.0g聚丙烯醯胺5.0g異鏈烷烴(isoparaffin) 5.0gLaureth 7 5.0g甲基二溴-戊二腈 0.2g苯氧苄乙醇 0.2g香料Cerizza 256700.2g去離無菌水 加至 100.0g實施例2.3按照已知方法製備凝膠形式的具有微血管動力學活性的製劑，它具有以下組份100g凝膠含有與卵磷脂複合的維生素P4 10.0g二十碳五烯酸60％ 1.0gVolpo 20(乙氧基化甘油三酯C8-C12) 7.5g丙二醇 20.0gSoftigen 767(聚氧乙烯-20-oleilether) 20.0g羧基乙烯聚合物 1.5g三乙醇胺 2.0g咪唑烷基脲 0.3g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g去離無菌水 加至 100.0g實施例2.4對比試驗數據為了在體內證明對皮膚及龜頭微循環的作用，使用了最近發展的毛細管顯微術，它以光探針圖像-顯微術為基礎，第一次使至今生物顯微術方法尚不能實現的檢查正常和患病陰莖的微血管以及其它皮膚或黏膜區成為現實(S.B.CurriMin.Angiol.1992，17，suppl.4，nr.3，43-51；ibid.1993，18.suppl.2，n.4，38-43 and ibid.159-165；S.B.Curri，Artereset Veines 1994，vol.XIII，nr.special，16-22；S.B.Curri，Progr.Appl. Microcirc.，Basel，Karger 1993，Vol.20，8-13；S.B.Curri，Flebologia 1992，3/3，247-259)。
用圖像-毛細管顯微術「Video-Microscope System，Scopeman MS204，Japan」體內觀察陰莖皮膚和龜頭局部微循環系統。該儀器備有200×(視野深度1.6mm)及400×(視野深度0.28mm)接觸透鏡、自動控制光線(由100W燈放出的冷滷素光)、自動校準白色、連續調節亮度及選擇濾鏡的裝置。圖像-毛細管顯微術通過直接接觸陰莖皮膚或龜頭的並為顯微檢查而用浸油適當透明的透鏡捕捉圖像，通過光纖將圖像傳至主機。所得毛細管顯微圖像用錄像機記錄(Sony Video 8 Hi-Fi，Stereo Video GV-USE PAL)然後按S.B所描述的方法有具有存貯圖像功能的視頻印表機在特殊的圖像紙上列印(Color-Vido Printer Vy-SS50，Hitachi，Japan)，S.B.Curri，V Nat.Congress and IV Int.Congr.，It.Soc.of Phlebology，Siena 27-30 Sept.1993，abstr.in Min.Angiol.，1993，18，36。
為了將陰莖的背側和腹側區域和龜頭的毛細管所覆蓋的區域定量化，通過光纜將圖像-顯微儀連接到計算機圖像分析系統(EIZO-FLEXSCAN system，TTL Analog Multiple Scan，15.5-38.5 Khz，Accorn Ltd.，Cambridge，U.K.)，它裝有由Foster-FindlayAss.，Ltd.，Cambridge，U.K.提供的適當的軟體。
陰莖微血管的毛細管顯微圖像(我們再重複一遍，這在微血管學和微循環學歷史上是首次)是數字形式，因此能以象素數目表達毛細管顯微視野的總面積(「總視野面積」＝TFA)和陰莖的微血管所佔區域(「總目標區域」＝TOA)，見表3。
通過這種新的毛細管顯微術，便能通過計算TFA/TOA的比率確定「毛細管密度」(CD)，它相當於陰莖皮膚和龜頭黏膜上血流充盈的微血管所佔的象素區域(見表3「％」欄)。
在一組10個患血管原因陽萎的年齡為34至62歲(平均49±7.97)的病人中進行試驗，也用儀器方法(Eco-Color Doppler技術)檢查他們的臨床症狀，這可顯示陰莖左右動脈的解剖學功能狀況。
在陰莖的背側區域進行基準值和使用實施例1製劑後的圖像-毛細管顯微的觀察。
用「Statgraphics Plus」軟體(Manugistic Inc.，Bitstream Inc.，Cambride，MA，USA)進行數據的統計學分析。
第二組5個病人患因舒張壓動脈高血壓引起的血管原因的陽萎，他們正進行β-阻斷劑治療，用光學探針圖像-毛細管顯微儀進行基準值對照後並確定陰莖背側區域微循環的損壞程度，再用實施例1描述的製劑長期治療至少兩個月。
考慮治療的標準如下1.在最近6個月內沒有主動勃起；2.每個月在夜裡睡覺和醒來時，部分的、不完全勃起不超過3-4次。
每天早晚以10ml的劑量治療兩次，方法如下用左手握於陰莖下部使龜頭露出，將約0.5ml本發明水分散性複合物滴在陰莖皮膚和龜頭黏膜上，用右手輕輕按摩直至液體完全吸收。重複該方法直至10ml瓶中的全部藥液用完，大約需要4-6分鐘。
臨床評價參數如下A每月主動勃起的次數B每月在夜裡休息後及在醒來時勃起的次數表3<<
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結果表3報告了所得基準值和在陰莖皮膚及龜頭上使用5ml實施例1的製劑60分鐘後的數值。
數據表明本發明直接在陰莖皮膚和龜頭上局部及黏膜外用藥，導致陰莖微循環流量具有統計學顯著增加，這對動脈-小動脈血流量在基準值時常機能不全的陽萎患者非常見效。
每天兩次使用10ml本發明實施例1描述的製劑，每次以小量並按摩直至被陰莖皮膚完全吸收的方法，長期局部治療不少於二至三個月，結果導致臨床基準值症狀的根本改善。
特別是早晨自發勃起的頻率有實質性增加，在治療前對很多病人來說這幾乎是不存在的。長時間的勃起可達到正常並令人滿意的性交。每月由於性慾造成的勃起次數明顯增加。究其原因，這些臨床表現似乎與微血管-動力學藥物的局部使用引起的陰莖微循環的改善有緊密的聯繫。
下表報告了對第二組病人用實施例1描述的製劑長期治療(2個月)後的臨床參數(見實施例4，「對比試驗數據」)。
表4 用實施例2.1的製劑每天以10ml劑量兩次為因陰莖高血壓微血管病引起的血管原因的陽萎病人治療，兩個月後的臨床參數變化趨勢。
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表4清楚地顯示了治療效果。
因此，本發明的新穎性在於採用與已知的普通男科學中靜脈注射活性物質和/或血管舒張藥不同的治療方法，以便控制基本症狀為由動脈-小動脈血流不足引起的陽萎的微血管-組織症候群，特別是明顯的及普遍存在的微血管疾病，如高血壓、糖尿病、小動脈硬化。
值得一提的是，用β-阻斷劑治療動脈高血壓的副作用中一個未被認識並且未見報導的問題是在開始治療後約1-3年自發的和由性慾引起的勃起逐漸減少，對一些病例甚至完全喪失。至於本發明定義的「化妝品」(見上)與本發明的新穎性也密切相關，對有「陽萎危險」的病人(如高血壓患者)有防患未然的顯著臨床意義。
權利要求
1.增加陰莖微循環血流體積和速度的藥物組合物，其特徵是它含有前列腺素E1和/或3-o-β-羥乙基芸香糖苷(維生素P4)，都是以與純化的卵磷脂物理-化學複合的形式。
2.權利要求1的藥物組合物，其特徵是它含有1-15％(重量)的上述與卵磷脂複合的化合物。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其特徵是它含有上述活性物質和至少一種可藥用賦形劑。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物，其特徵是它的形式是脂質體微分散水液、凝膠、霜劑、軟膏劑、乳劑或類似的劑型。
5.化妝品組合物，特別是用於預防治療陰莖微循環血流機能不全引起的疾病的化妝品組合物，其特徵是它含有前列腺素E1和/或3-o-β-羥乙基芸香糖苷(維生素P4)，都是與具有微血管動力學活性的純化的卵磷脂複合的。
6.權利要求5的化妝品組合物，其特徵是含有1-15％(重量)的上述與卵磷脂複合的化合物。
7.權利要求6的組合物，其特徵是它的形式是脂質體微分散水液、凝膠、霜劑、軟膏劑、乳劑或類似的劑型。
8.治療由於陰莖的局部陰莖微循環損傷引起的陰莖勃起機能不全的方法，其特徵是它包括在陰莖皮膚和龜頭上局部使用權利要求1至7任一項中的藥物組合物和/或化妝品組合物。
全文摘要
描述了旨在改善陰莖局部微循環、長期局部治療因血管原因伴有海綿體的導入動脈-小動脈嚴重損傷引起的血管性陽萎的藥物組合物或化妝品組合物。PGE1和/或維生素P4與卵磷脂複合物的新的用藥性質是在陰莖皮膚局部給藥；按照Curri方法用T.E.B.系統獲得活性結果。
文檔編號A61K9/127GK1131912SQ95190738
公開日1996年9月25日 申請日期1995年7月25日 優先權日1994年8月5日
發明者S·柯裡 申請人:英法馬有限公司