噻吩並吡啶取代的乙醯肼衍生物的製作方法

2023-04-27 20:01:41

專利名稱：噻吩並吡啶取代的乙醯肼衍生物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其製備方法。
背景技術：
隨著人口老齡化問題目益嚴重，心腦血管疾病已成為嚴重影響人們健康和生命的「頭號殺手」。為此，世界各國在該類疾病的診治方面投入大量的人力物力，使之成為一個持續的研究，開發熱點。血栓形成可導致急性心肌梗塞中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術中常見的併發症以及介入性血管成形術後再閉塞的因素。由於血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板藥物已成為防治這些疾病的主要藥物。145個涉及70000例患者的隨訪臨床討論顯示，應用抗血小板藥物可以減少血管性事件約25％。同時，二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
目前臨床上最常使用的抗血小板藥物為阿司匹林或噻氯吡啶(Ticlopidine)。ADP受體拮抗劑噻氯吡啶為第一個噻吩並吡啶藥物，由法國Sanofi公司開發上市。由於噻氯吡啶抑制血小板作用與阿司匹林、雙密達莫等傳統的抗血小板藥物不同，它不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身。有關臨床試驗觀察證實噻氯吡啶能顯著降低心、腦血管的意外，與傳統抗血小板藥物阿司匹林比較略有優勢但不良反應(ADR)較多，尤其可導致中性粒細胞減少症(中國新藥雜誌，1995，4(3)36)，引起致死性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，因此，各國採取了相應的措施，美國FDA僅批准噻氯吡啶用於阿司匹林無效或不能耐受的患者。
氯吡格雷是法國Sanofi公司研製的第二個噻吩並吡啶藥物，與噻氯吡啶相比，結構上僅側鏈上多了一個羧甲基但其抗栓作用更強，ADR則較較噻氯吡啶小。1998年6月在美國首次上市，現在年銷售額已超過10億美元。1998年10月在英國上市，我國在2001年8月上市。在多項大規模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預後方面，優於其他藥物，ADR較噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的應用。儘管在上市前的CAPRIE研究中(Lancet，1996，3481329)，近2萬例接受密切監測的患者未發生與氯吡格雷有關的TTP，但在2000年，美國芝加哥市復員軍人醫院的Bennett醫師等報告了11例接受氯吡格雷治療的患者出現TTP，絕大多數發生於服藥2wk內，明確提示兩者存在因果關係。此外，2000年以來還有2例與氯吡格雷相關的溶血尿毒症候群(HUS)的報導(Ann Intern Med，2000，132(12)1006)。
同時，由於氯吡格雷為油狀物，鹼性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇溼氣不穩定，使游離鹼析出，且純化有一定的困難。由於其強酸性，在製劑方面受到了一定的限制。
關於噻吩並吡啶類化合物的合成方法及綜述可見於下列文獻US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

發明內容
本發明的一個目的在於，公開了噻吩並[3.2-c]吡啶取代的醯肼衍生物及其藥用鹽。
本發明的另一個目的在於，公開了以噻吩並[3.2-c]吡啶取代的醯肼衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
本發明的再一個目的在於，公開了噻吩並[3.2-c]吡啶取代的醯肼衍生物及其藥用鹽的製備方法。
本發明還有一個目的在於，公開了噻吩並[3.2-c]吡啶取代的醯肼衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應用，特別是在用於製備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈症候群，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。
本發明涉及通式(I)結構的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中X為O，S；R1，R2同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈、支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基；R3可以為氫，氟，氯，硝基，腈基，C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基；R4為(a)氨基；(b)-NH-R5；R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8醯基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環及取代雜環；-CO-R6或-SO2-R7，R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基，等取代的C1-C8烷基；被氯、氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基等單、雙或多取代芳基； R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，R9為H，則R8為芳基，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基，芳基，取代芳基；若為雜環芳基，可含有硫、氧、氮雜原子；(d)-N＝R10；R10為C3-C6環烷基或被C1-C3烷基，羥基，氟，氯等取代的C3-C6環烷基，含有雜原子的三元環、四元環、五元環、六元環，該環狀結構可以被下列一個或多個基團取代，羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基。
本發明所述的C1-C8直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基等等。
所述的C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基、C1-C8烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基；氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。
所述的C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，C1-C8取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、羥乙氨基、二羥乙氨基等等。
所述的C2-C8烷醯基如乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基等等。
所述的C3-C6環烷基可以是環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。
所述取代的雜原子的三元環、四元環、五元環、六元環，雜原子選自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-異丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫噻喃-4-基等等。
本發明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽係指本發明化合物與無機酸、有機酸成鹽，特別優選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常規鹼形式的鹽，例如鹼金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬(例如鈣與鎂鹽)或衍生自氨或有機胺的銨鹽。
本發明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，較佳的化合物為X＝S，R1＝R2＝H，R3＝鄰位氯。
本發明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中部分化合物為(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯肼(化合物1)(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙醯肼(化合物2)(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物3)(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲亞基]乙醯肼(化合物4)(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙醯肼(化合物5)(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙醯肼鹽酸鹽或檸檬酸鹽(化合物6)(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物7)(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物8)(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羥苯基)甲亞基]乙醯肼鉀鹽(化合物9)(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲亞基]乙醯肼(化合物10)(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲亞基]乙醯肼(化合物11)(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5--基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙醯肼(化合物12)(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物13)(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙醯肼鉀鹽(化合物14)(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙醯肼鈉鹽(化合物15)(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物16)(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物17)
(18)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物18)(19)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙醯肼(化合物19)(20)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙醯肼(化合物20)(21)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺醯基乙醯肼(化合物21)(22)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙醯肼(化合物22)(23)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯基}乙醯肼(化合物23)(24)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙醯肼(化合物24)(25)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙醯肼(化合物25)(26)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙醯氧苯基)丙稀醯基]乙醯肼(化合物26)(27)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環己基)甲亞基]乙醯肼(化合物27)本發明式I化合物的製備方法，主要是(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯肼(簡稱醯肼物)與醛、酮、醯氯、磺醯氯、酸酐、滷化物等，在乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水等溶媒中，10℃～90℃反應製得各種化合物或將所得產物溶於DMF或DMSO中滴加無機酸、有機酸、鹼金屬，鹼土金屬或衍生自氨及有機胺的氨鹽製成藥學上可接受的鹽。
具體是將所得產物溶於DMF或DMSO中，滴加鹽酸乙醇至PH2，製成鹽酸鹽。或將所得產物溶於DMF，加入等摩爾檸檬酸，得其檸檬酸鹽。也可將該化合物溶於DMF，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調PH9，製得其鉀鹽等等。
此類化合物對於治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的。儘管本發明的化合物可以不經任何配製直接給藥，但所述的各種化合物優選以藥物製劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。
本發明化合物的藥物組合物製備如下使用標準和常規的技術，使本發明化合物與製劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與製劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合製備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、澱粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物)的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的範圍內調節，通常，活性化合物的量範圍為組合物的0.5％～90％(重量)。另一優選的範圍為0.5％-70％。
本發明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，在血小板聚集方面有明顯的抑制作用。
下面通過藥效學實驗進一步說明本發明化合物對大鼠血小板聚集抑制作用試驗材料藥品及製劑本發明化合物(1-27)，以0.5％CMC配成混懸液供動物給藥用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批號01993)動物雄性大鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動物字第001號。
儀器PK121R型離心機(義大利ALC International SPL產品)，SPA-3型PPP血小板聚集儀(上海科達測試儀器廠)。
試驗方法雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經口灌胃給予硫酸氯吡格雷及其類似物，劑量均為10mg/kg，給藥體積為10ml/kg，2h後，乙醚麻醉，腹主動脈採血，3.8％枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9∶1，1000rpm離心7min，製備富血小板血漿(PPP)。以PPP調PRP，使其血小板計數保持在2×106個/ml。取PRP加入測試杯中，37℃溫孵10min。以PRP調零，PPP調100％，以ADP(終濃度為5μM)為誘導劑，按比濁法用SPA-3型PPP血小板聚集儀測定血小板聚集百分數，以t-檢驗進行統計學比較。結果見下表。
發明化合物對ADP誘導的血小板聚集的影響


注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由表可見，本發明的化合物能明顯抑制ADP誘導的血小板聚集。因此，它們可以用來預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈症候群，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病。


圖1為噻吩並吡啶取代的乙醯肼衍生物結構式，其中X，R1，R2，R3，R4如權利要求1所定義。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。所述的化合物經高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(m.p.)進行檢測。隨後可以採用諸如紅外光譜(IR)，核磁共振譜(1HNMR，13CNMR)，質譜(MS)等更進一步確證其結構。本發明所用的起始原料S-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-(4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyridin-5-y1)acetic acid methyl ester(氯吡格雷)，參考文獻EP465358；EP342118；EP420706；US4847265；J Org Chem，1968，33(6)2565-2566方法合成，產物的IR，1HNMR，13CNMR，MS，元素分析值，旋光與對照品一致。
實例1(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯肼(化合物1)(以下簡稱醯肼物)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入氯吡格雷38g、無水乙醇30ml，攪拌下緩緩加熱，使反應原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，繼續加熱至回流，保溫反應4小時(板層顯示反應完全)。然後減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘餘物中加入50ml蒸餾水和30ml二氯甲烷，充分攪拌，分出有機層，水層用3×30ml二氯甲烷提取，合併有機層，用無水硫酸鈉充分乾燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體23.4g。(HPLC97.16％)，m.p.139.0℃～139.3℃。
實施例2(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙醯肼(化合物2)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物4g、無水甲醇40ml，開動攪拌，加熱使其溶解。繼續加熱至40℃，滴加1.8g桂皮醛，加畢，保溫反應3小時。停止反應，冷卻，有黃色固體生成。過濾，無水甲醇洗滌3×2ml，乾燥，得黃色固體4.4g。(HPLC97.92％)，m.p.173.3℃～174.2℃，Rf＝0.65(展開劑石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)實施例3(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物3)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與對甲氧基苯甲醛反應而得。
HPLC95.92％，m.p.193.3-194.6℃，Rf＝0.54(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例4(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲亞基]乙醯肼(化合物4)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與苯甲醛反應而得。
HPLC98.2％，m.p.186.9-187.7℃，Rf＝0.67(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例5(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙醯肼(化合物5)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與胡椒醛反應而得。
HPLC98.85％，m.p.145.4-146.9℃，Rf＝0.59(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例6(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙醯肼鹽酸鹽或檸檬酸鹽(化合物6)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與對氨基苯甲醛反應而得。
HPLC99.8％，m.p.214℃～216℃分解，Rf＝0.3(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將所得產物溶於DMF，滴加鹽酸乙醇至PH2，得其鹽酸鹽。HPLC99.5％，m.p.＞230℃。或將所得產物溶於DMF，加入等摩爾檸檬酸，得其檸檬酸鹽，HPLC99.3％，m.p.230℃。
實施例7(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物7)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與3，4，5-三甲氧基苯甲醛反應而得。
HPLC99.31％，m.p.＞220℃，Rf＝0.33(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例8(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物8)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與對氯苯甲醛反應而得。
HPLC99.7％，m.p.184.4-185.8℃，Rf＝0.64(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例9(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羥苯基)甲亞基]乙醯肼鉀鹽(化合物9)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與鄰羥基苯甲醛反應而得。
HPLC98.5％，m.p.176.5-178.2℃，Rf＝0.779(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶於DMF，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調PH9，得其鉀鹽，HPLC99.3％，m.p.＞250℃，實施例10(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲亞基]乙醯肼(化合物10)
該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與噻吩甲醛反應而得。
HPLC95.7％，m.p.205.8-207.3℃，Rf＝0.64(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例11(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲亞基]乙醯肼(化合物11)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與呋喃甲醛反應而得。
HPLC98.8％，m.p.165.9-167.0℃，Rf＝0.63(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例12(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙醯肼(化合物12)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與5-(4-氯苯基)呋喃甲醛反應而得。
HPLC99.9％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.61(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例13(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物13)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與鄰氯苯甲醛反應而得。
HPLC100％，m.p.182.1-182.6℃，Rf＝0.84(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例14(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙醯肼鉀鹽(化合物14)
該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與3-甲氧基-4-羥基苯甲醛反應而得。
HPLC99.9％，m.p.208.3-208.9℃，Rf＝0.35(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶於DMSO，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調PH9，得其鉀鹽。HPLC99.9％，m.p.＞250℃。
實施例15(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙醯肼鈉鹽(化合物15)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與對羥基苯甲醛反應而得。HPLC99.87％，m.p.169.7-170.8℃，Rf＝0.44(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。將該化合物溶於無水甲醇中，滴加氫氧化鈉水溶液，調PH9，得其鈉鹽。HPLC99.7％，m.p.＞250℃實施例16(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物16)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與對甲基苯甲醛反應而得。HPLC99.67％，m.p.212.8-213.5℃，Rf＝0.66(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例17(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物17)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與鄰硝基苯甲醛反應而得。HPLC99.64％，m.p.191.5-192.2℃，Rf＝0.71(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例18
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼(化合物18)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與間硝基苯甲醛反應而得。HPLC98.64％，m.p.195.7-196.9℃，Rf＝0.46(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例19(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙醯肼(化合物19)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與2-正丁基-4-氯-咪唑甲醛反應而得。
HPLC94.69％，m.p.109.6-111.8℃，Rf＝0.57(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例20(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙醯肼(化合物20)該化合物按實施例2提供的製備過程，由醯肼物與丙酮反應而得。
HPLC99.8％，m.p.169.1-170.8℃，Rf＝0.3(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例21(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺醯基乙醯肼(化合物21)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物5g、無水乙醇75ml，加熱，攪拌，使其溶解，升至40℃，開始滴加1.3ml甲烷磺醯氯，加畢，繼續反應2小時。減壓蒸盡反應溶媒，加入20ml丙酮，向其通入乾燥的氯化氫氣體，有白色固體生成，過濾，無水乙醇洗滌，乾燥得3.9g。(HPLC96.4％)，m.p.220.7-221.8℃，Rf＝0.73(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例22(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙醯肼(化合物22)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物5g、二氯甲烷50ml，攪拌使其溶解，加熱升溫至30℃，滴加2.3g苯甲醯氯，保溫反應3.5小時。冷卻下，向反應液滴加氨水，調PH8～9，再加入50ml水和20ml二氯甲烷，分出有機層，水層用二氯甲烷3×20ml洗滌，合併二氯甲烷層，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸盡二氯甲烷，加入乙醇，使回流溫度下恰好溶清，加入適量活性炭，10分鐘後，趁熱過濾，濾液放置。有白色固體析出。過濾，乾燥，得白色固體4.1g。(HPLC99.7％)，m.p.154.6-155.4℃，Rf＝0.74(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例23(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯基}乙醯肼(化合物23)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入氯吡格雷13.9g，甲醇50ml，開動攪拌並加熱至回流。回流下，緩緩滴加8.1ml氫氧化鈉水溶液(30％，W/W)，繼續回流2.5小時(板層顯示反應完全)。減壓蒸盡溶劑，得淡黃色蠟狀固體。加入50ml冰醋酸，充分攪拌使其溶解，然後分別加入55ml二氯甲烷和60ml蒸餾水，充分攪拌，靜置，分出二氯甲烷層，3×20ml二氯甲烷洗滌水層，合併二氯甲烷層，無水硫酸鈉乾燥。減壓整除適量溶媒，放置。有白色固體析出，過濾，乾燥，得9.2g(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸，m.p.142.7℃(分解)。
將上述化合物投入反應瓶中，加入50ml氯化亞碸，開動攪拌，加熱升溫至回流，保溫反應5小時。反應畢，先常壓蒸出大部分氯化亞碸，後減壓蒸盡，得深褐色粘稠物。加入215ml乙腈，攪拌使其溶解，於45℃～50℃分次加入醯肼物7.5g，約需20分鐘。加畢，保溫反應4.5小時，反應畢，減壓蒸盡乙腈，加入水50ml，氨水9.5ml，攪拌30分鐘，有淺黃色固體生成，過濾，適量水洗，乾燥，得14.4g淺黃色固體(HPLC98.8％)，m.p.171.7℃-173.7℃，Rf＝0.8(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例24(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙醯肼(化合物24)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物3g、三氯甲烷90ml，加熱使其全部溶解，滴加甲基硫代乙腈0.8ml，54～60℃攪拌反應3.5小時。反應畢，減壓蒸盡溶媒，得淡黃色油狀物。由石油醚精製，得白色固體3.1g(HPLC97.2％)，m.p.133.9-135.6℃，Rf＝0.39(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例25(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙醯肼(化合物2 5)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物5g，水75ml，開動攪拌，加熱至90℃，然後滴加1.7ml戊酮-3，加畢，保溫反應2小時40分鐘(板層顯示反應完全)，停止反應。減壓蒸盡溶媒，攪拌下，加入23ml水，有沉澱出現。過濾，3×10ml水洗，乾燥，得6.1g灰白色固體(HPLC99.3％)。m.p.99℃-101.8℃，Rf＝0.33(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例26(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙醯氧苯基)丙稀醯基]乙醯肼(化合物26)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物2g，30ml異丙酮，開動攪拌並加熱升溫至回流，溶清後加入1.6g4-乙醯氧基-3-甲氧基苯丙稀醯氯，回流反應4小時(板層顯示反應完全)，停止攪拌。減壓蒸盡溶媒，加入20ml乙醚，放置過夜。有白色固體析出，過濾，少量乙醚洗滌固體，乾燥，得淺黃色固體2.5g(HPLC97％)。m.p.187.9℃-190.7℃，Rf＝0.37(展開劑二氯甲烷∶無水乙醇＝1∶1)。
實施例27(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環己基)甲亞基]乙醯肼(化合物27)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入醯肼物3.2g，50ml無水乙醇，1g環己酮，開動攪拌，加熱升溫至50℃，保溫反應8小時。反應畢，減壓蒸出無水乙醇，殘餘物中加入30ml丙酮，加熱至回流，10分鐘後，趁熱過濾，濾液室溫放置過夜。析出固體，過濾，乾燥，得白色固體2.8g(HPLC99.6％)。m.p.181℃-181.9℃，Rf＝0.62(展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
為了更充分的說明本發明的含有噻吩並吡啶取代的乙醯肼衍生物的藥物組合物，下面提供下列製劑實施例，所述實施例僅用於說明，而不是用於限制本發明的範圍。所述製劑可以使用本發明化合物中的任何活性化合物，優選使用2-27的實施例中所描述的化合物。
製劑1用下述成分製備硬明膠膠囊用量/囊 重量濃度(％)化合物320mg10.0幹澱粉 200mg 43.0
硬脂酸鎂 10mg 2.0將上述成分混合後，以460mg填充入硬明膠膠囊中。
製劑2用量/片 重量濃度(％)化合物10 10mg10.0澱粉 45mg45.0羧甲基澱粉鈉鹽4.5mg 4.5硬脂酸鎂 0.5mg 0.5滑石粉1mg 1.0將原輔料預先乾燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將原料藥以遞增稀釋法加到輔料中，每次加時充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20目篩，在55℃通風烘箱中乾燥2h，幹顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓片機上壓片。
製劑3注射液的製備化合物15200mg丙二醇 100mg聚山梨酯80 適量蒸餾水 300ml取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用鹼調節PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、灌封、滅菌。
製劑4注射用凍乾粉的製備化合物27 100mg藥用鹼 0.1-7％
甘露醇 55-85％取活性成分加入注射用水，用藥用鹼調節PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射劑的要求進行高壓滅菌，加入活性炭，採用微孔濾膜過濾，濾液進行分裝，採用冷凍乾燥法，製得疏鬆塊狀物，封口即得。
權利要求
1.具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為O，S；R1，R2同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基；R3可以為氫，氟，氯，硝基，腈基，C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基；R4為(a)氨基；(b)-NH-R5；其中R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8醯基、苯基、取代苯基、被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環；-CO-R6或-SO2-R7，其中R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯、氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基； 其中R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷基氨基；當R9為H，則R8為芳基時，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基，芳基，取代芳基；若為雜環芳基，可含有硫、氧、氮雜原子；(d)-N＝R10；其中R10為C3-C6環烷基或被C1-C3烷基，羥基，氟，氯取代的C3-C6環烷基，含有被硫、氧、氮雜原子取代的三元環、四元環、五元環、六元環，該環狀結構可以被下列一個或多個基團取代，羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基。
2.如權利要求1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽係指化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸，鹼金屬，鹼土金屬，衍生自氨及有機胺的氨鹽。
3.如權利要求1中所述的化合物，其中X為硫。
4.如權利要求1中所述的化合物，R3為鄰位氯取代。
5.如權利要求1中所述的化合物，其中式(I)所代表的化合物為(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲亞基]乙醯肼；(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲亞基]乙醯肼；(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲亞基]乙醯肼；(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲亞基]乙醯肼；(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲亞基]乙醯肼；(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲亞基}乙醯肼鹽酸鹽；(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羥基苯基)甲亞基]}乙醯肼；(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羥苯基)甲亞基]乙醯肼；(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼鉀鹽；(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲亞基]乙醯肼；(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲亞基]乙醯肼；(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲亞基)乙醯肼；(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙醯肼；(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲亞基]乙醯肼鉀鹽；(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲亞基]乙醯肼鈉鹽；(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙醯氧苯基)丙稀醯基]乙醯肼；(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(環己基)甲亞基]乙醯肼。
6.權利要求1中式I化合物的製備方法，其特徵在於(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)]乙醯肼(簡稱醯肼物)與醛、酮、醯氯、磺醯氯、酸酐或滷化物，在醇、乙腈、四氫呋喃或水溶媒中，10℃～90℃反應製得化合物或將所得產物溶於DMF或DMSO中滴加無機酸、有機酸、鹼金屬，鹼土金屬或衍生自氨及有機胺的氨鹽製成藥學上可接受的鹽。
7.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1-6任何一項中要求保護的化合物，以及與之混合的一種或多種可藥用的賦形劑。
8.權利要求1中式I化合物在用於製備抗血小板聚集藥物方面的應用。
9.如權利要求8所述的應用，在用於製備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈症候群，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發明公開了具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，同時也公開了以該化合物作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面，特別是在用於製備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈症候群，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的應用。
文檔編號A61K31/4355GK1683373SQ20051001620
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月23日 優先權日2005年2月23日
發明者劉登科, 王平保, 趙專友, 蔣慶峰, 閆芳芳, 黃漢忠, 席文恭, 徐旭, 劉默, 黃長江, 任戎 申請人:天津藥物研究院