複方胺基酸注射液17aa-i的藥物組合物和用途

2023-04-27 11:39:21

複方胺基酸注射液17aa-i的藥物組合物和用途
【專利摘要】本發明提供複方胺基酸注射液(17AA-I)新的藥物組合物。本發明的藥物組合物，可用於製備蛋白質攝入不足、吸收障礙等胺基酸不能滿足機體代謝需要的患者、改善手術後病人的營養狀況、以及代謝性酸中毒等的預防或治療的藥物中的應用，使所得產品在臨床使用上更具有新的適應人群或更好的針對性和更好的臨床安全性。
【專利說明】複方胺基酸注射液17AA-1的藥物組合物和用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，具體地說是提供用於蛋白質攝入不足、吸收障礙等氨 基酸不能滿足機體代謝需要的患者。亦用於改善手術後病人的營養狀況等作用的複方氨基 酸注射液（17AA-I)的藥物組合物以及其製備和用途。本發明的產品更適應於代謝性酸中 毒或高氯型代謝性酸中毒的等諸多疾病或症狀下需要補充17AA-I胺基酸注射液的患者， 本發明產品在臨床使用上具有更廣泛的安全性或更多或更新的適應症或適應人群等。

【背景技術】
[0002] 蛋白質是形成細胞結構的主要成分，蛋白質結構的基本單元是胺基酸，人體每天 需要攝入一定量的蛋白質以滿足生命活動的需要，當因某種原因無法由胃腸道攝入足夠量 時，就必須從靜脈輸入胺基酸溶液予以補充。蛋白質營養對疾病的防治具有重要意義，特別 是在外科創傷或術後，病人機體中蛋白質分解或代謝急劇增加，很快出現氮負平衡，使病情 進一步惡化。據報導稱，住院病人死亡中有10?30%死亡的直接原因或主要原因是營養 不良。由於靜脈高營養劑的使用，使許多重危病人轉危為安。目前，臨床上使用的靜脈高營 養劑主要有水解蛋白和複合胺基酸輸液。含有17種胺基酸的複方胺基酸注射液是非常重 要的胺基酸補充劑，在臨床上起著重要的作用。複方胺基酸注射液（17AA-I)作為胺基酸類 藥（國家藥品標準WS-10001-(HD-0847)-2002)，用於蛋白質攝入不足、吸收障礙等胺基酸 不能滿足機體代謝需要的患者，亦用於改善手術後病人的營養狀況，但現有製劑在一些情 況輸入體內可能導致酸鹼失衡或其它不良反應或適應症受到限制等，導致一些疾病不能使 用或使用後出現意料不到的不良問題等，或使得臨床的對該藥物或該種藥物的選擇性受到 限制，使得其成為藥劑學或藥理學或及相關學科研究的關注點或研究的對象。


【發明內容】

[0003] 現有的複方胺基酸注射液（17AA-I)在有的情況下並不適於高氯型代謝性酸中毒 的患者。大面積燒傷患者常多發生高鈉、氯血症，治療燒傷病人時，在急性期或危重期，為解 救患者的生命，需要迅速補給營養時可採用胺基酸輸液，以保證病患者的胃腸功能及身體 各項機能的迅速恢復。對於上述患者，或出現上述疾病的患者的症狀可能在臨床上不易判 斷，輸入複方胺基酸注射液（17AA-I可能加重病情或出現嚴重的生命危險，長期以來這種 不合理的情況被熟視無睹，這也就是說複方胺基酸注射液（17AA-I)存在嚴重的缺陷。我們 發現，包括易出現代謝性酸中毒等多種不同疾病情況下給予注射現有的複方胺基酸注射液 (17AA-I)亦存在缺陷或不足或不令人滿意或存在不同程度的隱患，在人命關天或越來越注 重個性治療的情況下，這很大程度上降低了用藥的安全性和方便性或適應性，因此，我們經 過研究為臨床提供新的新型複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組合物，提供新的藥物組 合物的製劑，提供新的比現有製劑更優的藥物組合物製劑，不僅減少不同情況的不良反應， 提高臨床治療效果，為臨床提供新的選擇，並滿足臨床在不同情況下的需要。
[0004] 本發明的新的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，每1000ml溶液中含有主 藥組分為：
[0005] 藥物組合物1，每1000ml中含有主藥組份：
[0006] L-異亮氨酸 0. 696-1. 05 克；
[0007] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0008] L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克；
[0009] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0· 896-1. 35克；
[0010] L-苯丙氨酸 0.82-1. 24 克；
[0011] L-蘇氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0012] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0013] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0014] L-繳氛酸 0· 76-1. 14 克；
[0015] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0016] L-組氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0017] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0018] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0019] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0020] L-絲氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0021] N-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克；
[0022] L-穀氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0023] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種40-60克；
[0024] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0-8. 0克；
[0025] 或藥物組合物2 :每1000ml中含有主藥組份：
[0026] L-異亮氨酸 0· 696-1. 05 克；
[0027] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0028] L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克；
[0029] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0030] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0031] L-蘇氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0032] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0033] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0034] L-纈氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0035] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0036] L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 78-1. 18 克；
[0037] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0038] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0039] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0040] L-絲氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0041] N-乙醯-L-半胱氨酸（C5H9N03S) 0· 17-0. 27 克；
[0042] L-穀氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0043] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種40-60克；
[0044] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0-8. 0克；
[0045] 或藥物組合物3 :每1000ml中含有主藥組份：
[0046] L-異亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0047] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0048] L-鹽酸賴氨酸 1. 39-2. 09 克，；
[0049] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0· 896-1. 35克；
[0050] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0051] L-蘇氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0052] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0053] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克，或L-鹽酸精氨酸 2. 80-4. 20 克；
[0054] L-纈氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0055] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0056] L-組氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0057] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0058] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0059] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0060] L-絲氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0061] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 17-0. 27克；
[0062] L-穀氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0063] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種40-60克；
[0064] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0-8. 0克；
[0065] 或藥物組合物4 :每1000ml中含有主藥組份：
[0066] L-異亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0067] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0068] L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克；
[0069] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0070] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0071] L-蘇氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0072] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0073] L-鹽酸精氨酸2. 80-4. 20克；
[0074] L-纈氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0075] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0076] L-組氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0077] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0078] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0079] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0080] L-絲氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0081] N-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克；
[0082] L-穀氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0083] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種40-60克；
[0084] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0-8. 0克；
[0085] 或藥物組合物5 :每1000ml中含有主藥組份：
[0086] L-異亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0087] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0088] L-鹽酸賴氨酸 1. 39-2. 09 克，；
[0089] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0090] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0091] L-蘇氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0092] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0093] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0094] L-纈氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0095] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0096] L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 78-1. 18 克；
[0097] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0098] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0099] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0100] L-絲氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0101] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 17-0. 27克；
[0102] L-穀氨酸 1.82-2. 74 克；
[0103] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種40-60克；
[0104] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0-8. 0克；
[0105] 更優選的藥物組合物為：
[0106] 或藥物組合物6 :每1000ml中含有主藥組份：
[0107] L-異亮氨酸 0.87g;
[0108] L-亮氨酸 1.18g;
[0109] L-醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克；
[0110] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0111] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0112] L-蘇氨酸 1.12g;
[0113] L-色氨酸 0. 43g;
[0114] L-醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克；
[0115] L-纈氨酸 0. 95g;
[0116] 甘氨酸 3.23g;
[0117] L-組氨酸 0.73 克；
[0118] L-酪氨酸 0.165g;
[0119] L-丙氨酸 5.33g;
[0120] L-脯氨酸 2. 90g;
[0121] L-絲氨酸 2.90g;
[0122] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0123] L-穀氨酸 2. 28g;
[0124] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種45-55克；
[0125] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0. 01-3. 0g克；
[0126] 或藥物組合物7 :每1000ml中含有主藥組份：
[0127] L-異亮氨酸 0.87g;
[0128] L-亮氨酸 1. 18g;
[0129] L-醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克，或L-鹽酸賴氨酸1. 74g ;
[0130] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0131] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0132] L-蘇氨酸 L12g;
[0133] L-色氨酸 0.43g;
[0134] L-醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克；
[0135] L-纈氨酸 0.95g;
[0136] 甘氨酸 3. 23g;
[0137] L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 98g ;
[0138] L-酪氨酸 0.165g;
[0139] L-丙氨酸 5.33g;
[0140] L-脯氨酸 2.90g;
[0141] L-絲氨酸 2.90g;
[0142] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0143] L-穀氨酸 2.28g;
[0144] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種45-55克；
[0145] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0. 01-3. 0g克；
[0146] 或藥物組合物8 :每1000ml中含有主藥組份：
[0147] L-異亮氨酸 0.87g;
[0148] L-亮氨酸 1.18g;
[0149] L-鹽酸賴氨酸1. 74g ;
[0150] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0151] L-苯丙氨酸 L03g;
[0152] L-蘇氨酸 L12g;
[0153] L-色氨酸 0.43g;
[0154] L-精氨酸 2. 89 克；
[0155] L-纈氨酸 0.95g;
[0156] 甘氨酸 3. 23g;
[0157] L-組氨酸(λ 73 克；
[0158] L-酪氨酸 0.165g;
[0159] L-丙氨酸 5.33g;
[0160] L-脯氨酸 2.90g;
[0161] L-絲氨酸 2.90g;
[0162] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0163] L-穀氨酸 2.28g;
[0164] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種45-55克；
[0165] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0. 01-3. 0g克；
[0166] 或藥物組合物9 :每1000ml中含有主藥組份：
[0167] L-異亮氨酸 0.87g;
[0168] L-亮氨酸 1. 18g;
[0169] L-醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克，或L-鹽酸賴氨酸1. 74g ;
[0170] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0171] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0172] L-蘇氨酸 L12g;
[0173] L-色氨酸 0.43g;
[0174] L-鹽酸精氨酸3. 50g ;
[0175] L-纈氨酸 0.95g;
[0176] 甘氨酸 3. 23g;
[0177] L-組氨酸 0.73 克；
[0178] L-酪氨酸 0.165g;
[0179] L-丙氨酸 5. 33g;
[0180] L-脯氨酸 2. 90g;
[0181] L-絲氨酸 2.90g;
[0182] N-乙醯-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0183] L-穀氨酸 2. 28g;
[0184] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種45-55克；
[0185] 另可含輔料抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑0. 01-3. 0g克；
[0186] 本發明的藥物組合物中，不同組分的使用形式可不一樣，如：組氨酸鹽酸鹽或 L-組氨酸鹽酸鹽可以是使用其結晶水合物（組氨酸鹽酸鹽1水合物）（C6H9N30 2 ·Ηα ·Η20)、 L-鹽酸半胱氨酸通常是L-鹽酸半胱氨酸1水合物、葡萄糖包括其水合物、葡萄糖1水合物， 山梨醇或木糖醇或甘露醇的結晶水合物，若使用其無水物，其含量或投料量可以依據分子 量進行相應的折算；這不妨礙其它組分使用或不使用，當使用時，可依據化學或藥學或生物 醫學規則進行。
[0187] 在本發明的藥物組合物中，各組分的量或各組分的不同藥學上可接受的形式（包 括其鹽或水合物）在本發明規定的一定範圍內可合理變動或調整，以形成不同的組合。
[0188] 本發明提及的原輔料或原、輔料是指不同的藥物性質的組分，從治療或藥理功能 上劃分，以17種不同胺基酸、山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種為原料或主藥或 主藥組分；抗氧劑或穩定劑、pH調節劑、注射用水和活性炭等為輔料。
[0189] 本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，該藥物組合物的溶液中可含 有藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑，抗氧劑或穩定劑選自：酒石酸或L-酒石酸或其藥學上 接受的鹽、蘋果酸或L-蘋果酸或其藥學上接受的鹽、抗壞血酸及其鹽D-抗壞血酸與L-抗 壞血酸及其鹽，D-抗壞血酸鈉與L-抗壞血酸鈉、檸檬酸或檸檬酸一水合物或其藥學上接受 的鹽、迭迭香酸、亞硫酸氫鈉、或焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣或乙二胺四乙酸鈉鈣4水 合物（依地酸鈣鈉鹽）、乙二胺四乙酸二鈉、EDTA二鈉二水合物、乙二胺四乙酸、氨基三乙 酸、二亞乙基三胺五乙酸（DTPA)、穀胱甘肽、L-半胱氨酸、L-鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱 氨酸1水合物、L-半胱氨酸、L-蘇氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-組氨酸、L-纈 氨酸、L-色氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸、等藥學上可接受的消旋或旋光性的、或DL、D或 L-胺基酸或其藥學上接受的鹽、或其藥學上接受的鹽或其結晶水合物中的一種或幾種，每 1000ml注射液中含有抗氧劑或穩定劑0?8. Og ;較優選的形式為，每1000ml注射液中含有 抗氧劑或穩定劑〇· 〇lg?3. 0g。
[0190] 本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的溶液的pH值為5. 00-7. 00， 較優選pH值為5. 50-7. 00, pH值的控制，通常在於用藥學上可接受的pH調節劑調節溶液的 pH值。
[0191] 本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的溶液的製備過程中，其pH調 節劑選自醋酸、磷酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、酒石酸、乳酸或其藥學上接受的鹽、氫氧化 鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、葡甲胺、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉7水合物 或磷酸三鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸鈉、檸檬酸三鈉或檸檬酸三鈉2水合物等 藥學上接受的酸或鹼或其結晶水合物中的一種或幾種，藥學上可接受的pH調節劑為藥學 上接受的酸或鹼為廣義的路易斯酸或廣義的路易斯鹼。其藥學上接受的pH調節劑在本發 明的每l〇〇〇ml注射液可含有0-20. 00克或更多，所使用的pH調節劑以其有效成分或分子 式來計算其重量或根據濃度或密度等數據來計算相應的體積。所使用的pH調節劑以水溶 液的形式在製備製劑的過程中加入到組合物的溶液中。當採用鹼性溶液來調節pH值時（鹼 性溶液可用鹼來製備，如氫氧化鈉，也可用檸檬酸三鈉、硫酸氫鈉等的一種或多種），一旦加 過量等，可用酸性溶液回調，以控制一個合適的pH值（pH約為5. 50-7. 00左右），反之亦然。
[0192] 本發明的新的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其製備方法包括：
[0193] 方法一、在配藥罐中加入適量的注射用水（注射用水通常為總量55-80%，不足時 可補加），在生產過程中採用抽真空和充氮氣置換處理，降低配藥罐中氧氣的含量，在全程 充氮下，在水溫約為95°C -50°C之間依次或分段投入原輔料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或 其中一種或數種、組合物處方中的各個胺基酸：酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨 酸、苯丙氨酸、穀氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙 氨酸、脯氨酸、絲氨酸、組氨酸或其鹽和色氨酸、N-乙醯-L-半胱氨酸等，攪拌至全溶，用適 量的藥學上接受pH調節劑的一種或幾種溶液調節pH約為5. 20-7. 00左右，加注射用水定 容到規定量，加入0.05-3% (w/v，重量體積比：克/毫升）的藥用活性炭，均勻攪拌，並保持 5-40分鐘，脫炭循環，再將粗濾液經0. 45um，0. 22um微孔濾芯連續精濾；於氮氣流保護下將 精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋或輸液瓶（包括玻璃輸液瓶或塑料輸液瓶）中，每袋 或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意體積規格（200ml、 400ml、600ml等），非PVC多層共擠輸液袋封口或輸液瓶中加塞、壓蓋、乳鋁蓋，於105-121 °C 滅菌8-40分鐘，燈檢，非PVC多層共擠輸液袋封口後可再放入阻氧劑並套上外袋，密封后即 得本發明的含17種胺基酸的藥物組合物。在製備過程中若出現胺基酸等組分的損失，可在 過程中按損失量補加相應的胺基酸或山梨醇或木糖醇或甘露醇等，以維持本發明的藥物組 合物的每1000ml溶液中各組分的含量符合處方規定或藥典規定或使得其含量在標示量的 90-110%或85-115%或80-110%的範圍內，這在藥學領域內是可以理解的。
[0194] 方法二、本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的製備方法，也可包括 以下步驟或方法：（一）：在濃配罐中加入適量的注射用水（注射用水通常為總量0.5-8%， 不足時可補加），充入氮氣並加熱升溫，在充氮保護下，加山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中 一種或數種，攪拌使溶解，（二）：在濃配罐中加入適量的注射用水，充入氮氣並加熱升溫， 在充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌並煮沸至全部溶解； (三）：在氮氣保護下，將（二）的溶解液降溫，在其中加入苯丙氨酸、穀氨酸、賴氨酸或其 鹽、蘇氨酸、門冬氨酸、甘氨酸，攪拌溶解；（四）：在氮氣保護下，將（三）的溶解液降溫， 投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸或其鹽、組氨酸或其鹽、色氨酸、N-乙醯-L-半胱氨酸 以及抗氧劑或穩定劑，攪拌溶解，攪拌溶解後，再加入（一）的溶液；測定PH，若pH不在為 5. 20-7. 00之間，用適量的藥學上接受pH調節劑的一種或幾種溶液調節pH約為5. 20-7. 00 之間，並在該溶解液中加入適量的針用炭進行保溫吸附，循環脫炭；在氮氣保護下，將溶液 經鈦棒過濾至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入針用炭，攪拌均勻後經微孔濾器逐級過濾 至溶解液澄清，即得含17種胺基酸的藥物組合物藥液；藥液分裝於塑料輸液瓶或玻璃輸液 瓶輸液瓶中加塞、壓蓋、乳鋁蓋或非PVC多層共擠輸液袋中，充氮保護下密封，於121°C滅菌 15分鐘或115-117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝，即得17種胺基酸的藥物組合物注射劑產品。 本製備在配置過程可全程衝氮保護。
[0195] 方法三、本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的製備方法，也可包括 以下步驟或方法：1)、在一配料桶中加入稱量好的山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或 數種，加入注射用水適量（注射用水通常為總量0. 5-8%，不足時可補加），加入0. 1-1 %活 性炭，攪拌加熱煮沸15分鐘，冷至65-80°C，通氮氣15-30分鐘，待用；2)、在濃配缸中加入 相當於總量約50-70 %的注射用水，邊加熱邊充氮10-30分鐘，100-90°C時加入抗氧劑，攪 拌使其溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解；3)、在氮氣保護 條件下，對步驟2)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、穀氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或其 鹽、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；4)、在氮氣保護條件 下，對步驟3)所得溶液降溫至45-65°C，加入組氨酸或其鹽、色氨酸、N-乙醯-L-半胱氨酸， 攪拌溶解；5)、在氮氣保護條件下，向步驟4)所得溶液中打入步驟1)的溶液，該溶液通過鈦 棒過濾除碳打入，將溶液溫度降至36-48°C，然後再加入酸或鹼調節pH值到5. 50-7. 00之 間；6)、在氮氣保護條件下，向步驟5)所得溶液中加注射用水定容，再加入0.01-1 % (w/v) 藥用炭進行吸附，均勻攪拌，並保持10-30分鐘，脫炭循環，再將粗濾液經0. 45um，0. 22um微 孔濾芯連續精濾；至可見異物符合規定，測半成品合格後，於氮氣流保護下將精濾液灌裝到 輸液瓶中，每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，加塞、壓蓋、乳鋁蓋，在 105-121°C滅菌8-40分鐘、燈檢、包裝，得本發明的複方胺基酸注射液產品。
[0196] 方法四、本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的製備方法，也還可包 括或按照以下步驟或方法或按照以下步驟或方法來敘述：（1)按每l〇〇〇ml處方稱取符合 質量標準的各種組分；(2)在氮氣的保護下用適量的注射用水溶解（注射用水通常為總量 60-80%左右，不足時可補加），然後用藥學可接受的酸或/和鹼調節pH值至5. 5?7. 0， 並加注射用水使溶液至全量l〇〇〇ml，攪拌均勻後加入活性炭；(3)上述溶液脫炭後，先後經 0. 45um和0. 22um微孔過濾器等過濾，通氮氣下打循環至可見異物符合規定，測半成品合格 後，兩次充氮氣灌裝於輸液瓶中，後分裝，輸液瓶中加塞、壓蓋、乳錯蓋或非PVC多層共擠輸 液袋中，充氮保護下密封；(4)在105?121°C下滅菌8?40分鐘即可。
[0197] 在製備本發明的藥物組合物過程中，山梨醇或木糖醇或甘露醇的溶解過程可單 獨用注射用水溶解，首先單獨用0.05-3% (w/v)的藥用活性炭並保持5-40分鐘，脫炭 後備用，並在任一個環節與胺基酸溶液混合，再一併進行相關操作，整個過程可衝氮。制 備過程中，注射用水的溶解氧一般控制在lmg/L以內，更優在在0. 5mg/L以內。製備過 程中可見異物（或不溶性微粒）的檢查[符合中國藥典2010版規定，或國家藥品標準 WS-10001-(HD-0847)-2002)]、半成品的檢測，可以是常態化操作，可以貫穿每一個方法中。 本發明通常參照國家藥品標準WS-10001 - (HD-0847) -2002)測定組合物中各胺基酸的含 量，參照國家藥品標準0^^^-324)-2003?]測定木糖醇的含量；山梨醇的含量參考中國 藥典2010版第二增補版271頁方法測定。本發明的實施例提到"參照相關方法"測定組合 物中的胺基酸含量等，即為參考或參照上述方法，如果非特指的話。
[0198] 參照藥品標準15^^-324)-20032測定室溫留樣3個月的本發明的藥物組合物中 各胺基酸、木糖醇的含量，發現均在標示量的範圍內；
[0199] 本發明的藥物組合物的製備過程中，去熱源和除菌方式可以是加入配液量 0.05-3.0%的活性炭去熱源或內毒素，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以採用超濾除菌、去 熱源。微孔濾膜除菌，一般用〇.45um和0.22um微孔過濾器等過濾。超濾方法中，超濾器可 選用平板式、卷式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，採用截留 相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌後，再採用截留相對分子 質量3000-60000的超濾膜除去剩餘熱源，優選相對分子質量4000-30000的超濾膜。
[0200] 本發明的藥物組合物的製備過程中，可預先用0. 05-0. 5% (g/ml)的EDTA_2Na溶 液循環衝洗不鏽鋼生產管道及生產用容器3-15分鐘；再用注射用水衝洗不鏽鋼生產管道 及生產用容器，至衝洗水pH值為5. 5-6. 5,以降低金屬離子等對本發明的藥物組合物溶液 製備的影響等。
[0201] 在本發明的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物的製備方法中，不同的方法 中的步驟也可以交叉或交錯或交互或單獨使用以完成本發明，這並不是限制本發明，譬如， 抗氧劑或穩定劑可在溶解原輔料的任意步驟中加入溶解。
[0202] 本發明使用的輸液瓶或袋可為留有足夠的空間的輸液瓶或袋，以便衝氮氣置換空 氣保護藥液或在臨床使用過程添加其它藥液多至20、50、100、200ml、400ml、500ml或更多。 對本發明中的多個實施例的樣品，按照藥典的規定進行室溫留樣3個月的考察實驗，各項 製備均符合17AA-I複方胺基酸注射液的中國藥典規定，表明本發明的製備方法是可行的。
[0203] 對於各組分的量的數據上的四捨五入的規則，在藥學上可理解的範圍內或在科學 計數的情況下，本發明對此進一步闡明。本發明的藥物組合物中的各組分的量，譬如，在 一個藥物組合物中，在l〇〇〇ml溶液中賴氨酸或L-賴氨酸的含量可以是1. 39266克，也可 以是1. 39克或1. 393克；或另一個組合物中，在1000ml溶液中L-精氨酸的含量可以是 L-精氨酸2. 315克，也可以是2. 31克，也可以是2. 32克，這可根據不同情況下指定或制訂 或制定的四捨五入的規定或規則而定，均在誤差範圍之內；在1000ml溶液中L-醋酸賴氨 酸的含量可以是1. 9647克的含量可以是1. 96g的含量可以是1. 965g，也同樣根據不同情 況下指定或制訂或制定的四捨五入的規定或規則或依據投料量在3. 2136克左右，符合質 量標準在一定範圍或數據誤差可以在一定範圍的原則而定；L-醋酸賴氨酸的範圍可以是 1. 57178-2. 35767克，也可以是1. 57-2. 36克，兩者是等同的或相似的；在1000ml溶液中的 含量可以是L-組氨酸0. 725358克或0. 725克或0. 73克，亦均在誤差範圍之內，這在藥物 製劑上是可以理解的。其它所有各組分（譬如鹽酸組氨酸、乙醯胱氨酸、賴氨酸等）的量也 依此類推；也更可依據四捨五入的規則進一步類推，依據個組分本身的分子量或質量之間 的計量關係，在小數點位數上或精確到不同小數點的位數上進行延伸，這在藥物製劑或制 劑工藝上是可以理解的。
[0204] 本發明不僅提供山梨醇作為人體的能源物質，而且提供D-山梨醇或L-山梨醇、木 糖醇、甘露醇或其結晶水合物作為人體的能源物質，提供更多的選擇，在不同的情況下可以 起到維持熱量的作用，與胺基酸同時輸入後，可以明顯改善胺基酸的代謝作用，為蛋白質的 合成提供能源，抑制胺基酸異生糖原的浪費，使胺基酸能充分的被機體利用。胺基酸輸液在 能量供給充足的情況下，可進入組織細胞，參與蛋白質的合成代謝，獲得正氮平衡，並生成 酶類、激素、抗體、結構蛋白，促進組織癒合，恢復正常生理功能。
[0205] 本發明的藥物組合物的用法用量：通常為靜脈滴注，一般一次250?500ml，滴注 速度一般每分鐘20?60滴，一般情況下，一天可以一到六次或視具體情況增減，兒童減量。
[0206] 本發明的創新藥物組合物具有眾多顯著的優點或出乎意料之點，這在過去被忽視 或不被覺察或更彰顯現有技術的缺陷。與現有的複方胺基酸注射液17AA-I產品相比之下， 本發明的藥物組合物更有優點如下：
[0207] 1、儘管丙氨酸的混旋物或DL-丙氨酸與L-丙氨酸有顯著的差異，苯丙氨酸的混旋 物或DL-苯丙氨酸與L-苯丙氨酸同樣有顯著的差異，有一半不能為機體有效利用，蘇氨酸 的混旋物或DL-蘇氨酸與L-蘇氨酸同樣有顯著的差異，有一半不能為機體有效利用，相當 於製劑中只有一半的有效成分；但甲硫氨酸或DL-甲硫氨酸與L-甲硫氨酸的效果相近，而 甲硫氨酸比L-甲硫氨酸價格便宜，使得組合物的成本下降，有利於降低相關費用或成本。
[0208] 2、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸的新的比例的複方胺基酸 注射液（17AA-I)的藥物組合物，提供新的有助於吸收利用的營養供給組合，更有助於疾病 的治療或康復，同時也有助於減少臨床給藥時高氯血症發生發生的可能性；
[0209] 3、提供含有新組分L-賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸的新的比例的複方胺基酸注射 液（17AA-I)的藥物組合物，提供新的有助於吸收利用的營養供給組合，更有助於疾病的治 療或康復，同時也有助於減少臨床給藥時高氯血症發生發生的可能性；
[0210] 4、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-精氨酸的新的比例的複方胺基酸注射液 (17AA-I)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養供給組合，更有助於疾病的治療或康復， 同時也有助於減少臨床給藥時高氯血症發生發生的可能性；
[0211] 5、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸的新的比例的藥物組合物，提供新的吸收利用 的營養供給組合，更有助於疾病的治療或康復，同時也有助於減少高氯血症發生發生的可 能性；
[0212] 6、提供含有新組分L-精氨酸、L-組氨酸的新的比例的複方胺基酸注射液 (17AA-I)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養供給組合，更有助於疾病的治療或康復， 同時也有助於減少臨床給藥時高氯血症發生發生的可能性；
[0213] 7、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-組氨酸的新的比例的複方胺基酸注射液 (17AA-I)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養供給組合，更有助於疾病的治療或康復， 同時也有助於減少臨床給藥時高氯血症發生發生的可能性；
[0214] 8、提供含有新組分L-精氨酸的新的比例的複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組 合物，提供新的吸收利用的營養供給的藥物組合，更有助於疾病的治療或康復，同時也有助 於減少高氯血症發生發生的可能性；
[0215] 9、本發明不僅提供含有山梨醇的藥物組合物，而且提供含有木糖醇或甘露醇或 其中一種或數種的複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組合物；提供糖尿病患者使用的 木糖醇的胺基酸注射液、非糖尿病患者使用的胺基酸注射液、伴有腦水腫需要利尿消腫的 複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組合物注射液，大大拓寬原來的複方胺基酸注射液 (17AA-I)的使用範圍，這亦為過去所忽視；
[0216] 10、實驗表明，對於未發生酸中毒的患者但機體出現可能造成潛在影響而難以或 不易覺察的情況下，提供一種更為安全的複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組合物的制 齊U，以便臨床醫生的權衡使用；
[0217] 11、當高血壓患者或不同類型的高血壓患者需要複方胺基酸注射液（17AA-I)時， 提供一種或多種給高血壓患者或嚴重高血壓患者或鹽型高血壓患者使用複方胺基酸注射 液（17AA-I)的藥物組合物，這比過去的更優，這在過去或現在的臨床或臨床藥學所忽視或 不被重視；
[0218] 12、對於某些患者或在某些情況下，適量的或少量的氯離子對疾病的預防或治療 也是有益的，本發明提供一種不含氯離子的或適量少的氯離子的18AA複方胺基酸注射液 的藥物組合物，提供一種更個性化或更豐富的複方胺基酸注射液（17AA-I)的藥物組合物， 照顧不同情況的治療；
[0219] 13、在臨床輸液遇到較難判斷時，給予本發明的新的複方胺基酸注射液（17AA-I) 的藥物組合物，將使患者的治療獲得更好的安全性，在某些情況下尤為必要，有利於臨床醫 生隨時用生理鹽水或生理鹽水配製治療藥物來進一步處理後續病情；
[0220] 14、對部分重型顱腦外傷患者、腦出血、創傷患者、肝炎或肝硬化或肝腹水患者等 的治療，為降低病死率，改善其預後，為臨床處置提供一更安全有效的選擇；
[0221] 15、對患有自閉症的但又需要補充複方胺基酸注射液（17AA-I)的患者，提供一更 安全有效或更多的選擇，或許這更為目前的藥學或臨床所忽視或未見提倡；
[0222] 16、提供含有新的抗氧劑、不含亞硫酸氫鈉的藥物組合物，有利於減少未來潛在的 不良反應發生率；
[0223] 17、當用醋酸賴氨酸替代鹽酸賴氨酸、或精氨酸替代鹽酸精氨酸、或組氨酸替代鹽 酸組氨酸等時，溶液體系的pH上升，發現組合物溶液所使用的pH調節劑的量減少，也有利 於節約工時或成本等；
[0224] 18、基於相關藥學或藥理或臨床，本發明藥物組合物還有其它不同程度的優點。

【具體實施方式】
[0225] 除了在實施例中以及另有指示時，說明書和權利要求書中所用的所有的數值應被 理解為在所有的實例中以術語"約"進行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的 權利要求書中所給出的數值參數是近似值，其可以根據通過本公開內容所尋求的所需要性 質而改變，最起碼地，並且不是意欲限制等同原則權利要求範圍的應用，每個數值參數應考 慮有效數字的數和常規四捨五入方法來解釋。
[0226] 雖然設定公開內容的寬範圍的數值範圍和參數是近似值。但是在具體實施例中所 給出的數值被儘可能精確地報導，任意數值本質上包含某些由在它們各自的測試中發現的 標準偏差所必然產生的誤差。
[0227] 需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權利要求中使用 的單數形式"一個"、"一種"以及"該"包括指代物的複數形式，所以，例如。如果提及含有 "一種化合物"的組合物時包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明確地另外說明，術語"或"通常包括"和/或"。
[0228] 如本文所用，術語"得到"是指有價值的含量或純度水平分離得到的化合物，所述 的含量或純度水平包括但不限於大於90 %，95 %、96 %、97 %、98 %和99 %的含量或純度水 平。所述的含量或純度水平可以通過高效液相色譜等方法測定。
[0229] 本發明提到的"溶劑合物"在此處是指還包括滲入到晶體結構中的溶劑分子的分 子、原子和/或離子的晶型，溶劑合物的溶劑分子可處於規則排列和/或無序排列，本發明 提到胺基酸或胺基酸鹽包括胺基酸或胺基酸鹽的水合物，葡萄糖包括其水合物，藥學上可 接受的pH調節劑包括這些pH調節劑的結晶水合物，抗氧劑也包括其結晶水合物或光學異 構體或消旋體。
[0230] 藥物組合物：本文所用"藥物組合物"是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以 含有至少一種藥學上可接受的載體。
[0231] 本文所用"藥學上可接受的賦形劑"是指適用於本文所偶提供的化合物給藥的藥 用載體或溶媒，其包括本領域技術人員公知的適用於特定給藥方式的任何此類載體。
[0232] 作為非限定性實例，複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物可以任選與一種或 多種藥學上可接受的輔料混合，並且可以以下列形式以無菌溶液劑形式胃腸外給藥。各個 實施例的製備輸液或注射劑過程中，都要對大輸液製備的系統與管路進行預先清洗，這也 是輸液生產過程中的必要的或常態的，在各實施例中不再一一敘述。
[0233] 為了進一步了解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是 應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特徵或效果或優點，而不是對本發明權利 要求的限制。
[0234] 實施例1、複方胺基酸注射液（17AA-I)的製備，處方：
[0235] L-異亮氨酸8. 7g ;L_亮氨酸11. 8g ;L_醋酸賴氨酸19. 65克；L-甲硫氨酸11. 2g ; L-苯丙氨酸10. 3g ;L_蘇氨酸11. 2g ;L_色氨酸4. 3g ;L_精氨酸28. 9克；L-糹顏氨酸9. 5g ; 甘氨酸32. 3g ;L-組氨酸7. 3克；L-酪氨酸1. 65g ;L-丙氨酸53. 3g ;L-脯氨酸29. 0g ;L-絲 氨酸29. Og ;N-乙醯-L-半胱氨酸2. 2g ;L-穀氨酸22. 8g ;山梨醇500. 00克；亞硫酸氫鈉 5.0 克；
[0236]

【權利要求】
1.複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其特徵在於：每1000ml中含有主藥組份 為： 藥物組合物1，每l〇〇〇ml中含有主藥組份： L-異亮氨酸0.696-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-蘇氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-纈氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-組氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-絲氨酸2. 32-3. 48克； N-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-穀氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數種45-55克； 或藥物組合物2,每1000ml中含有主藥組份： L-異亮氨酸0.696-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-蘇氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-纈氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · Η20)0· 78-1. 18 克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-絲氨酸2. 32-3. 48克； Ν-乙醯-L-半胱氨酸（C5H9N03S)0. 17-0. 27 克； L-穀氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數種45-55克； 或藥物組合物3,每1000ml中含有主藥組份： L-異亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-鹽酸賴氨酸1. 39-2. 09克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-蘇氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克，或L-鹽酸精氨酸2. 80-4. 20 克； L-纈氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-組氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-絲氨酸2. 32-3. 48克； N-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-穀氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數種45-55克； 或藥物組合物4,每1000ml中含有主藥組份： L-異亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-賴氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸賴氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-蘇氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-鹽酸精氨酸2. 80-4. 20克； L-纈氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-組氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-絲氨酸2. 32-3. 48克； N-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-穀氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數種45-55克； 或藥物組合物5,每1000ml中含有主藥組份： L-異亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-鹽酸賴氨酸1.39-2. 09克，； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-蘇氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-纈氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · Η20)0· 78-1. 18 克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-絲氨酸2. 32-3. 48克； Ν-乙醯-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-穀氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數種45-55克。
2.根據權利要求1所述的複方胺基酸注射液17ΑΑ-Ι的藥物組合物，其特徵在於，每 1000ml溶液中含有組份為： L-異亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-蘇氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克； L-繳氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_組氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_絲氨酸2. 90g ; N-乙醯-L-半胱氨酸0. 22g ; L_穀氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種50. 00克。
3. 根據權利要求1所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其特徵在於，每 1000ml溶液中含有主藥組份為： L-異亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克，或L-鹽酸賴氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-蘇氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克； L-繳氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L-鹽酸組氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 98g ; L_酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_絲氨酸2. 90g ; N-乙醯-L-半胱氨酸0. 22g ; L_穀氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種50. 00克。
4. 根據權利要求1所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其特徵在於，每 1000ml溶液中含有主藥組份為： L-異亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_鹽酸賴氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-蘇氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_精氨酸2. 89克； L-繳氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_組氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_絲氨酸2. 90g ; N-乙醯-L-半胱氨酸0. 22g ; L-穀氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種50. 00克。
5. 根據權利要求1所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其特徵在於，每 1000ml溶液中含有主藥組份為： L-異亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸賴氨酸1. 965克，或L-賴氨酸1. 393克，或L-鹽酸賴氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-蘇氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_鹽酸精氨酸3. 50g ; L-繳氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_組氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_絲氨酸2. 90g ; N-乙醯-L-半胱氨酸0. 22g ; L_穀氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種50. 00克。
6. 權利要求1至5中任一權要求所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物，其特 徵在於：該藥物組合物可含有藥學上可接受的抗氧劑或穩定劑，藥學上可接受的抗氧劑或 穩定劑選自：酒石酸或其藥學上接受的鹽、蘋果酸或其藥學上接受的鹽、檸檬酸或其藥學上 接受的鹽、迭迭香、亞硫酸氫鈉、或焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉、乙 二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、DL-型或D-型或L-胺基酸或其藥學上接 受的鹽或其結晶水合物中的一種或幾種中的一種或幾種，每l〇〇〇ml注射液中含抗氧劑或 穩定劑〇?8. 00g。
7. 根據權利要求1至5中任一權要求所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物， 其特徵在於，其製備方法為： 在配藥罐中加入適量的注射用水，加熱煮沸，在生產過程中採用抽真空和充氮氣置換 處理，降低配藥罐中氧氣的含量，在全程充氮下，在水溫96°C -50°C之間依次或分段投入 原輔料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一種或數種、組合物處方中的各個胺基酸：酪氨 酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、穀氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或醋酸賴氨 酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、組氨酸或其鹽和色氨酸、N-乙 醯-L-半胱氨酸、抗氧劑或穩定劑，攪拌至全溶，用適量的藥學上接受的pH調節劑的一種或 幾種溶液調節溶液的pH為5. 00-7. 00,加注射用水定容到規定量，加入0. 05-1 % (w/v)的 藥用活性炭，均勻攪拌，並保持5-40分鐘，脫炭循環，再將粗濾液經0· 45um，0· 22um微孔濾 芯或超濾方法連續精濾；於氮氣流保護下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中或輸液 瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，非PVC多層共擠輸液 袋封口或輸液瓶、壓蓋、乳鋁蓋，於105-12rC滅菌5-40分鐘，燈檢，對於非PVC多層共擠輸 液袋封口後再放入阻氧劑並套上外袋，密封，即得本發明的含18種胺基酸的藥物組合物。
8. 根據權利要求1至5中任一權要求所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物， 其特徵在於，複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物溶液的pH為5. 00-7. 00。
9. 根據權利要求7所述的複方胺基酸注射液17AA-I的藥物組合物製備方法，其特徵 在於，其pH調節劑選自醋酸、磷酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、酒石酸、乳酸、氫氧化鈉、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、葡甲胺、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉7水合物或磷酸三 鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸鈉、檸檬酸三鈉或檸檬酸三鈉2水合物、或藥學上 接受的酸或鹼或其結晶水合物中的一種或幾種，藥學上可接受的pH調節劑為藥學上接受 的酸或鹼為廣義的路易斯酸或廣義的路易斯鹼。
10. 根據權利要求1至5中任一權要求所述的複方胺基酸注射液117AA-I的藥物組合 物，其特徵在於，其用途為：用於製備蛋白質攝入不足、吸收障礙等胺基酸不能滿足機體代 謝需要的患者、改善手術後病人的營養狀況、以及代謝性酸中毒或高鈉、高氯血症的預防或 治療的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/12GK104147003SQ201410229453
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年5月27日 優先權日:2014年5月27日
【發明者】劉力 申請人:劉力