馬度米星銨預混劑的製備方法
2023-05-17 20:06:36 2
專利名稱：馬度米星銨預混劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於預防雞球蟲病的飼料藥物添加劑，特別是涉及一種馬度米星 銨預混劑的製備方法。
背景技術：
馬度米星銨，英文名稱為Maduramicin Ammonium，又稱馬杜黴素銨、馬杜拉黴素， 分子式為C47H83NO17 ；分子量934. 17。馬度米星銨是美國氰胺公司上世紀八十年代開發出的一種新型聚醚類離子載體 抗生素，由微生物發酵產生，具有很廣的抗球蟲譜，對柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳 和緩釋艾美耳、變位艾美耳及毒害艾美耳球蟲都有很好的效果。馬度米星銨為白色結晶性 粉末，熔點為165-167°C，不溶於水，可溶於有機溶劑，由於其抗球蟲譜廣，不易產生耐藥性， 因此應用十分廣泛，但其用量極小，目前我們國家規定，馬度米星銨用於預防雞球蟲病在飼 料中添加的量為5mg/kg。馬度米星銨預混劑對產品均勻度及穩定性有極高的要求，如產品 含量要求為標示量的95-110%，含量均勻度(變異係數)小於3%，穩定性符合標準要求。目前，國內外馬度米星銨的處理方法大致有以下幾種一是直接用馬度米星銨原 粉與載體混合製成預混劑，按規定劑量加入到飼料中混合後使用；二是將不溶於水的馬度 米星銨先溶於乙酸乙酯、苯甲醇等有機溶劑，然後將溶液均勻噴灑在豆粕或玉米芯載體上， 經混合、乾燥後形成預混劑，按規定劑量加入到飼料中混合使用；三是先將馬杜黴素原粉與 澱粉的混合物製成顆粒後，再與載體混合製成預混劑，按規定劑量加入到飼料中混合使用； 四是將馬度米星銨溶於有機溶劑中製成乳劑或液體製劑。如授權公告號為CN100438879C 的專利，公開的「製造獸藥馬杜黴素銨、伊維菌素或地克珠利預混劑的新工藝」；專利公開號 為CN101129330A的專利，公開的「一種馬杜黴素銨微乳的製備方法」。現有馬度米星銨預混劑或固體分散體的製備方法，均是馬度米星銨原料藥與載體 混合，或溶解於有機溶劑中再噴混到載體上，生產過程中消耗大量有機溶媒(每噸預混劑 需要消耗30-50kg乙酸乙酯、30-50kg苯甲醇)，生產成本高，存在安全隱患，同時生產過程 產生抗生素菌渣(每噸預混劑產生約200-300kg抗生素菌渣)及結晶母液廢物(每噸預混 劑產生約10_20kg母液廢物)等危險固廢，環境汙染嚴重。
發明內容
本發明要解決的技術問題在於提供一種不使用有機溶媒、汙染小、生產安全、生 產成本低的馬度米星銨預混劑的製備方法。本發明的技術方案一種馬度米星銨預混劑的製備方法，該方法包括以下步驟(1)發酵液的製備(2)銨化預處理向所述發酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，加入相 對於發酵液重量0-10%的硅藻土助濾劑；
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(3)壓榨或壓濾分離出發酵液成分中85 92%的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)乾燥將所述濾餅進行乾燥，控制進風溫度100-180°C，出風溫度30-80°C，得 到馬度米星銨菌絲體乾燥品，其中水份含量控制在8%以內；檢測其中的馬度米星含量；(5)混合幹法造粒將所述菌絲體乾燥品粉碎，根據菌絲體乾燥品純度及成品預 混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體，混合均勻，然後整粒、篩分，得到馬度米星銨預 混劑。所述壓濾或壓榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述乾燥是先將濾餅粉碎然後進行 沸騰床乾燥，控制進風溫度100-140°C，出風溫度30-70°C，乾燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直 接進行旋轉閃蒸乾燥，進風溫度140-180°C，出風溫度60-80°C。所述粉狀載體為澱粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉。所述發酵液的製備方法是將馬度米星產生菌接入種子罐，分級擴大培養，每級培 養40-72h，按6-20%的接種率接入發酵罐，發酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空 氣，發酵溫度控制在31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據糖、pH值、菌體形態補料，培養 7-10天，完成發酵，使每升發酵液含馬度米星10-20g。所述混合幹法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌 絲體乾燥品2. 0 18. 0%、粉狀載體82. 0 98. 0%。另外，本發明的馬度米星銨預混劑的製備方法，也可以採用混合溼法造粒替代幹 法造粒將所述菌絲體乾燥品粉碎，根據菌絲體乾燥品純度及成品含量要求，向菌絲體細 粉中加入粉狀載體、粘合劑和水，混合均勻，整粒、篩分，然後進行乾燥，得到馬度米星銨預 混劑。所述粉狀載體為澱粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉；所述粘合劑為羧甲基纖維素 鈉或預糊化澱粉。混合溼法造粒乾燥時採用高效沸騰床乾燥、振動流化床乾燥或臥式沸騰乾燥機幹 燥；乾燥時進風溫度為100-140°C，出風溫度為30-70°C。所述混合溼法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌 絲體乾燥品1. 5% -16. 0%、粉狀載體65-90. 5%、粘合劑0-2%、水8_17%。本發明的積極有益效果(1)本發明所得馬度米星銨預混劑產品經檢測，產品含量、均勻度達到獸藥典質量 標準要求，符合出口標準，產品質量達到規定要求。(2)本發明是將含馬度米星的發酵液進行過濾，濾餅乾燥後粉碎加載體，進行幹法 或溼法造粒。生產過程不使用有機溶媒，也不產生母液及抗生素菌渣等危險固廢，生產安全 性大，同時減少對環境的汙染和後期治理成本。(3)本發明和傳統方法相比，減少了馬度米星銨提取精製時的結晶母液及發酵菌 體中馬度米星的損失，使生產成本降低。本發明投資少，具有較好的經濟和社會效益。
具體實施例方式實施例1 馬度米星銨預混劑的溼法混合製備方法，下面以成品中馬度米星有效 成分質量含量為例，進行具體說明。參見表1、表2。
先製備馬度米星發酵液將馬度米星產生菌接入種子罐，分級擴大培養，每級培養 40-72h，按6-20%的接種率接入發酵罐，發酵液空氣=1 0. 6 1的體積比通入空氣， 發酵溫度控制在31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據糖、pH值、菌體形態補料，補入糖、 氮(營養成分)、氨水(PH調節劑)、消沫劑等，培養7-10天，完成發酵，使每升發酵液含馬 度米星10-20g。取馬度米星銨發酵液1000L，每L發酵液含馬度米星15g。用氨水調pH至8_10， 加入30kg硅藻土助濾劑，用隔膜壓濾機壓濾，控制最大壓榨壓力為1. 2MPa，壓榨後得到濾 餅180kg，將濾餅粉碎，過20目篩，然後進行沸騰床乾燥，進風溫度為120-140°C，出風溫度 為30-70°C，得到菌絲體乾燥品(即幹濾餅)77kg，其中馬度米星含量為18.50%。將菌絲體乾燥品粉碎，與1235kg 二水硫酸鈣、IOkg CMC(羧甲基纖維素鈉)、水 250kg混合均勻，形成混合料，進行溼法造粒，過24-100目篩，乾燥時採用高效沸騰床乾燥， 進風溫度為100-120°C，出風溫度為30-60°C，乾燥後水分含量要求為10%以下，實際得到 1315kg成品顆粒預混劑，經檢測，成品中馬度米星質量含量為1.02%。產品的檢測指標見 表2。實施例2 3 同實施例1基本相同，主要是工藝參數不同，具體見表1、2，不再詳 述。實施例4 馬度米星銨預混劑的幹法混合製備方法，下面以成品中馬度米星有效 成分質量含量為例，進行具體說明。取馬度米星銨發酵液1000L，每L發酵液含馬度米星15g。用氨水調pH至8_10，進 行柔性壓榨，控制最大壓榨壓力為5MPa，壓榨後得到濾餅100kg，將濾餅粉碎，過20目篩，然 後進行沸騰床乾燥。進風溫度為120-140°C，出風溫度為30-60°C，得到菌絲體乾燥品46kg， 其中馬度米星含量為31. 00%。將菌絲體乾燥品粉碎，與1275kg沸石粉混合均勻，形成混合料，進行幹法造粒， 過24-100目篩，實際得到1320kg成品顆粒預混劑。經檢測，成品中馬度米星質量含量為 1. 02%。參見表 1、2。實施例5 6 同實施例4基本相同，主要是工藝參數不同，具體見表1、2，不再詳 述。表1 本發明產品的工藝參數
權利要求
一種馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)發酵液的製備(2)銨化預處理 向所述發酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，加入相對於發酵液重量0-10％的硅藻土助濾劑；(3)壓榨或壓濾 分離出發酵液成分中85～92％的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)乾燥 將所述濾餅進行乾燥，控制進風溫度100-180℃，出風溫度30-80℃，得到馬度米星銨菌絲體乾燥品，其中水份含量控制在8％以內；檢測其中的馬度米星含量；(5)混合幹法造粒 將所述菌絲體乾燥品粉碎，根據菌絲體乾燥品純度及成品預混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體，混合均勻，然後整粒、篩分，得到馬度米星銨預混劑。
2.根據權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述壓濾或壓 榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述乾燥是先將濾餅粉碎然後進行沸騰床乾燥，控制進風溫 度100-140°C，出風溫度30-70°C，乾燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直接進行旋轉閃蒸乾燥，進 風溫度為140-180°C，出風溫度為60-80°C。
3.根據權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述粉狀載體 為澱粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉。
4.根據權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述發酵液的 製備方法是將馬度米星產生菌接入種子罐，分級擴大培養，每級培養40-72h，按6-20 % 的接種率接入發酵罐，發酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空氣，發酵溫度控制在 31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據糖、pH值、菌體形態補料，培養7-10天，完成發酵， 使每升發酵液含馬度米星10_20g。
5.根據權利要求1-4任一項所述馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述 混合幹法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌絲體乾燥品 2. 0 18. 0%、粉狀載體 82. 0 98. 0%。
6.一種馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)發酵液的製備(2)銨化預處理向所述發酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，再加入相對 於發酵液重量0-10%的硅藻土助濾劑；(3)壓榨或壓濾分離出發酵液成分中85 92%的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)乾燥將所述濾餅進行乾燥，控制進風溫度100-180°C，出風溫度30-80°C，得到馬 度米星銨菌絲體乾燥品，乾燥後菌絲體乾燥品水份含量控制在8%以內；檢測馬度米星銨 含量；(5)混合溼法造粒將所述菌絲體乾燥品粉碎，根據菌絲體乾燥品純度及成品含量要 求，向菌絲體細粉中加入粉狀載體、粘合劑和水，混合均勻，整粒、篩分，然後進行乾燥，得到 馬度米星銨預混劑。
7.根據權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述壓濾或壓 榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述步驟(4)乾燥是先將濾餅粉碎然後進行沸騰床乾燥，控 制進風溫度100-140°C，出風溫度30-70°C，乾燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直接進行旋轉閃 蒸乾燥，進風溫度為140-180°C，出風溫度為60-80°C。
8.根據權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述發酵液的 製備是將馬度米星產生菌種接入種子罐，分級擴大培養，每級培養40-72h，按6-20 %的 接種率接入發酵罐，按發酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空氣，發酵溫度控制在 31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據糖、pH值、菌體形態補料，培養7-10天，完成發酵， 使每升發酵液含馬度米星10_20g。
9.根據權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述粉狀載體 為澱粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉；所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉或預糊化澱粉；所述 步驟(5)乾燥採用高效沸騰床乾燥、振動流化床乾燥或臥式沸騰乾燥機乾燥；乾燥時進風 溫度為100-140°C，出風溫度為30-70°C。
10.根據權利要求6-9任一項所述馬度米星銨預混劑的製備方法，其特徵在於所述 混合溼法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌絲體乾燥品 1. 5% -16. 0%、粉狀載體 65-90. 5%、粘合劑 0-2%、水8_17%。
全文摘要
本發明涉及一種馬度米星銨預混劑的製備方法。先製備馬度米星發酵液，然後進行銨化預處理，向所述發酵液中加入氨水，調pH值，加入相對於發酵液重量0-10％的硅藻土助濾劑，壓榨或壓濾後得到濾餅；將濾餅乾燥，得到菌絲體乾燥品，檢測其中的馬度米星含量；進行幹法或溼法造粒，將菌絲體乾燥品粉碎，根據菌絲體乾燥品純度及成品預混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體等，混合均勻，然後整粒、篩分，得到馬度米星銨預混劑。本發明生產過程不使用有機溶媒，減少了馬度米星銨提取精製時的結晶母液及發酵菌體中馬度米星的損失，使生產成本降低，生產安全性大，同時減少對環境的汙染和後期治理成本，具有較好的經濟和社會效益。
文檔編號A61K31/7048GK101879142SQ201010198220
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月11日 優先權日2010年6月11日
發明者周超, 孫春領, 尤敏, 張永旺, 王德玉, 王新紅, 鄭記拴, 郭燕軍, 陳文成, 黃振鋒, 黃玉欣 申請人:濮陽泓天威藥業有限公司