一種間二氯苯的製備方法與流程
2023-05-17 01:51:21 1
本發明涉及醫藥中間體的製備，特別涉及一種間二氯苯的製備方法。
背景技術：
間二氯苯可用作廣譜抗真菌藥物咪康唑的中間體，其傳統合成方法有：1)間苯二胺與硫酸、亞硝酸鈉經重氮化反應，製成重氮鹽，再經氯化而成；2)間氯苯胺經重氮化，氯化而成，間氯苯胺重氮化法合成率較低、產能不高；3)間二硝基苯直接催化氯化法；4)苯氯化法，苯氯化法其工藝控制條件較難，且分離效率不高。其中間苯二胺重氮化法合成工藝複雜，已經被淘汰。間二硝基苯氯化法中存在易爆炸物間二硝基苯，合成過程存在很大的安全隱患。此外，間二氯苯的合成方法還有：氯苯副產回收法。
上述間二氯苯的合成方法存在產能低和原料消耗多的缺陷。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是：提供一種產能高且原料利用率高的間二氯苯的製備方法。
為了解決上述技術問題，本發明採用的技術方案為：
一種間二氯苯的製備方法，於苯中加入金屬卟啉配合物並通入氯氣，於70-120℃條件下進行氯化反應，所述氯化反應的反應壓力為1-4大氣壓，反應時間為2-7h，然後於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，於120-140℃條件下反應1-4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質的量的比例為1:2.3:0.0001-0.1。
本發明的有益效果在於：
(1)以苯為原料，金屬卟啉配合物作為催化劑，通入氯氣後在催化劑的作用下進行氯化反應，可通過蒸餾等簡單操作得到產率較傳統方法高的鄰二氯苯；得到鄰二氯苯後不需經過分離，直接進行轉位反應，採用固體超強酸作為催化劑，具有轉化率高、選擇性好和收率高的優點；經試驗檢測，其收率可達90-97％；
(2)製備過程中的兩個反應的產物蒸餾分離出後，剩下的殘渣(主要成分是催化劑)可以直接用於下一次的反應，例如，可以連續使用20次，同時保證產率和轉化率無明顯降低，大大提高經濟效益，具有非常好的應用前景。
具體實施方式
為詳細說明本發明的技術內容、所實現目的及效果，以下結合實施方式予以說明。
本發明最關鍵的構思在於：設計上述氯化反應，提高中間產物鄰二氯苯的產率，並於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，以提高原料轉化率。
本發明提供一種一種間二氯苯的製備方法，於苯中加入金屬卟啉配合物並通入氯氣，於70-120℃條件下進行氯化反應，所述氯化反應的反應壓力為1-4大氣壓，反應時間為2-7h，然後於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，於120-140℃條件下反應1-4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質的量的比例為1:2.3:0.0001-0.1。
從上述描述可知，本發明的有益效果在於：
(1)以苯為原料，金屬卟啉配合物作為催化劑，通入氯氣後在催化劑的作用下進行氯化反應，可通過蒸餾等簡單操作得到產率較傳統方法高的鄰二氯苯；得到鄰二氯苯後不需經過分離，直接進行轉位反應，採用固體超強酸作為催化劑，具有轉化率高、選擇性好和收率高的優點；經試驗檢測，其收率可達90-97％；
(2)製備過程中的兩個反應的產物蒸餾分離出後，剩下的殘渣(主要成分是催化劑)可以直接用於下一次的反應，例如，可以連續使用20次，同時保證產率和轉化率無明顯降低，大大提高經濟效益，具有非常好的應用前景。
進一步的，所述金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉。
由上述描述可知，作為一具體的選擇實例，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，其中，金屬離子可以為鐵、錳、鈷、銠或銥，或者其他金屬離子。
例如，所述金屬卟啉配合物的結構式可為下述結構式1-3：
結構式1：
結構式2：
結構式3：
進一步的，所述固體超強酸為S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3。
由上述描述可知，固體超強酸即為SO42-/MxOy型固體酸。作為一具體的選擇實例，固體超強酸為S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3。具有優異的催化效果，且價格低廉，在反應體系中易於分離。
進一步的，所述固體超強酸的物質的量為苯的1-15mol％。
由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，固體超強酸的物質的量為1-15mol％。控制上述固體超強酸的含量有利於減小副產物的生成，提高反應效率，節約成本。
進一步的，所述金屬卟啉配合物負載在活性炭上。
由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，金屬卟啉配合物可以負載在活性炭上，進而更好的催化上述氯化反應的進行。
進一步的，將氯化反應後的混合物先進行蒸餾，再於蒸餾後的餾出物中加入所述固體超強酸。
進一步的，氯化反應後的混合物蒸餾去除餾出物後，將剩餘的混合物加入至通入有氯氣的苯中。
由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，氯化反應後，可從產物中蒸餾出氯化反應的氯化液，剩餘的殘渣不需經過處理便可直接用於下一次反應，可實現連續反應。
進一步的，將所述餾出物先進行氯化反應，然後再加入所述固體超強酸。
進一步的，將所述餾出物先依次進行洗滌、乾燥和精餾，再進行氯化反應。
由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，蒸餾後的混合物(主要是鄰二氯苯和少量氯苯)，可進行洗滌和乾燥；然後進行再次蒸餾或精餾，可得到氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，繼續氯化得到鄰二氯苯，然後再進行分離。可以進一步提高原料的利用率。
進一步的，用水吸收所述氯氣。
由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，可用水來吸收氯氣，產生的氯化氫可製備31％鹽酸溶液，用於外售，具有充分利用原料、避免浪費的優點；進一步的，所用水的量為苯質量的2.08倍，製備的鹽酸溶液質量為苯質量的3.01倍。控制上述水的量既能保證反應副產物氯化氫的完全吸收，又能控制所生成鹽酸溶液的濃度。
實施例一：
本實施例的間二氯苯的製備方法，於苯中加入金屬卟啉配合物並通入氯氣，於70℃條件下進行氯化反應，所述氯化反應的反應壓力為1個大氣壓，反應時間為2h，然後於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，於120℃條件下反應1h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質的量的比例為1:2.3:0.0001。其間，可用水吸收氯氣，產生的氯化氫可製備31％鹽酸溶液，用於外售，所用水的量為苯質量的2.08倍，製備的鹽酸溶液質量為苯質量的3.01倍。
氯化反應中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應的氯化液從產物中蒸餾出後，剩餘殘渣不經過處理便可直接用於下一次反應，可實現連續反應。蒸餾後獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經過洗滌、乾燥，然後再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續氯化得到鄰二氯苯後，再進行分離。
蒸餾後獲得的混合物直接進入轉位反應釜，在催化劑固體超強酸S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3的催化下，在120℃下密閉反應1小時，可以以90％的收率得到間二氯苯。所用固體超強酸的量為1mol。
實施例二：
本實施例的間二氯苯的製備方法，於苯中加入金屬卟啉配合物並通入氯氣，於120℃條件下進行氯化反應，所述氯化反應的反應壓力為4個大氣壓，反應時間為7h，然後於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，於140℃條件下反應4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質的量的比例為1:2.3:0.1。其間，可用水吸收氯氣，產生的氯化氫可製備31％鹽酸溶液，用於外售，所用水的量為苯質量的2.08倍，製備的鹽酸溶液質量為苯質量的3.01倍。
氯化反應中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應的氯化液從產物中蒸餾出後，剩餘殘渣不經過處理便可直接用於下一次反應，可實現連續反應。蒸餾後獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經過洗滌、乾燥，然後再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續氯化得到鄰二氯苯後，再進行分離。
蒸餾後獲得的混合物直接進入轉位反應釜，在催化劑固體超強酸S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3的催化下，在140℃下密閉反應4小時，可以以97％的收率得到間二氯苯。所用催化劑固體超強酸的量為15mol。
實施例三：
本實施例的間二氯苯的製備方法，於苯中加入金屬卟啉配合物並通入氯氣，於100℃條件下進行氯化反應，所述氯化反應的反應壓力為3個大氣壓，反應時間為5h，然後於氯化反應後的混合物中加入固體超強酸，於130℃條件下反應3h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質的量的比例為1:2.3:0.01。其間，可用水吸收氯氣，產生的氯化氫可製備31％鹽酸溶液，用於外售，所用水的量為苯質量的2.08倍，製備的鹽酸溶液質量為苯質量的3.01倍。
氯化反應中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應的氯化液從產物中蒸餾出後，剩餘殘渣不經過處理便可直接用於下一次反應，可實現連續反應。蒸餾後獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經過洗滌、乾燥，然後再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續氯化得到鄰二氯苯後，再進行分離。
蒸餾後獲得的混合物直接進入轉位反應釜，在催化劑固體超強酸S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3的催化下，在130℃下密閉反應2小時，可以以95％的收率得到間二氯苯。所用催化劑固體超強酸的量為1-15mol。
實施例四
將78公斤苯和0.1公斤催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)加入反應裝置中，通入145公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯135公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例五
將78公斤苯和實施例1中的蒸餾後的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)】加入反應裝置中，通入145公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯132公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例六
將78公斤苯和實施例2中的蒸餾後的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)】加入反應裝置中，通入145公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯133公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例七
將78公斤苯和0.09公斤催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)加入反應裝置中，通入148公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯130公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例八
將78公斤苯和實施例4中的蒸餾後的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)】加入反應裝置中，通入148公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯130公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例九
將78公斤苯和實施例5中的蒸餾後的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)】加入反應裝置中，通入148公斤氯氣進行反應。用適量水吸收氯化氫。氯化液經過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，乾燥後，進行精餾，分離得鄰二氯苯128公斤以及少量氯苯。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例十
將100公斤鄰二氯苯和1公斤催化劑S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3加入反應裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，100℃下攪拌2小時，反應完後，直接進行精餾，分離得間二氯苯95公斤。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例十一
將100公斤鄰二氯苯和實施例7中的蒸餾殘渣(大約1公斤催化劑S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3)加入反應裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，120℃下攪拌2小時，反應完後，直接進行精餾，分離得間二氯苯93公斤。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
實施例十二
將100公斤鄰二氯苯和實施例8中的蒸餾殘渣(大約1公斤催化劑S2O82--ZrO2-AlCl3-Al2O3)加入反應裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，120℃下攪拌2.5小時，反應完後，直接進行精餾，分離得間二氯苯94公斤。反應釜中的殘渣直接用於後續反應。
綜上所述，本發明提供的間二氯苯的製備方法具有轉化率高、選擇性好和收率高的優點。
以上所述僅為本發明的實施例，並非因此限制本發明的專利範圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等同變換，或直接或間接運用在相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護範圍內。