苯環單氟化的n-炔丙基-1-氨基茚滿及用作單胺氧化酶(mao)的選擇性抑制劑的製作方法

2023-05-17 11:03:11

專利名稱：苯環單氟化的n-炔丙基-1-氨基茚滿及用作單胺氧化酶(mao)的選擇性抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明是在具有選擇性不可逆的單胺氧化酶(下文稱為MAO)抑制劑的領域內，並涉及新穎的具有選擇性不可逆的單胺氧化酶B型(下文稱為MAO-B)抑制劑炔丙基胺化合物。本發明還涉及含這些對治療帕金森氏病、記憶紊亂和阿耳茨海默型痴呆(DAT)，抑鬱症和小兒多動綜合症特別有用的炔丙基胺化合物的藥物組合物。
人們認為帕金森氏病是由於大腦中的前聯合的多巴胺神經的退化繼而發生神經遞質多巴胺的數量即多巴胺釋放量的減少而引起。因此多巴胺不足量的釋放會引起帕金森氏病的隨意肌控制障礙症狀。
業已有治療帕金森氏病的各種治療方法並被廣泛使用，例如將L-Dopa(多巴胺前體)連同脫羧酶抑制劑，例如L-卡必多巴或benzerazide一起施用。脫羧酶抑制劑可保護L-Dopa免受周圍脫羧作用，這樣可確保L-Dopa被留在腦紋狀體中的多巴胺神經所吸收。由此使L-Dopa轉變成多巴胺，增加了多巴胺在這些神經元中的含量。由於生理的刺激使這些神經元釋放出大量多巴胺使多巴胺量接近於正常要求量。因此這種治療方法可減輕疾病症狀並有助於保持良好狀態。
然而這種L-Dopa治療方法有其缺點，主要缺點之一是它的有效性僅僅在開始治療以後的頭幾年最佳。在最初這段時間之後臨床反應減弱並伴隨有不利的付作用，這些付作用包括運動障礙、在效應上終日波動(「時好時壞效應」)，以及精神病學的症狀，例如精神混亂狀態，妄想狂和幻覺。人們認為L-Dopa治療效果的下降歸因於下面許多因素，包括該病的自然發展，增加的多巴胺產物或增加的多巴胺代射物含量使多巴胺受體發生變化，以及L-Dopa吸收的藥物動力學問題(reviewed by Youdim et al，Progress in Medicinal Chemistry，Vol，21，Chapter 4，pp 138-167(1984)，Eds.Ellis and West，Elsevier，Amsterdam)。
為了克服L-Dopa治療方法的缺點業已發明了各種治療方法，在這些治療方法中L-Dopa是與MAO抑制劑結合在一起使用，目的是使新形成的多巴胺代謝障礙減少(參閱例如US4826875)。
MAO是以稱之為MAO-A和MAO-B這兩種型形存在的，它們對於不同培養基和抑制劑具有選擇性，例如MAO-B可以使培養基例如2-苯乙胺更有效地代謝並通過用(-)去異戊二烯基[(-)-deprenyl]選擇地和不可逆地抑制(如下文所述)。
然而，應該注意人們希望L-Dopa與MAO-A和MAO-B這兩者的抑制劑相結合不會導致由於腦脊髓鄰苯二酚胺含量增加產生不利的付作用。此外完全抑制MAO也是不希望的，因為它對擬交感神經胺，例如酪胺會產生稱為「乾酪效應」的增強效應(reviewed by Youdim，et al，Hand book of Experimental Pharmacolog，Vol，90，Chap，3(1988)Eds.Trendelenburg and Weiner，Springer-Verlag)。由於MAO-B是腦中MAO的主要型式，人們認為具有選擇性的MAO-B型抑制劑是一種可接受的方法它一方面可使多巴胺的分解減少，另一方面使MAO抑制的系統總效應達到最小值。
人們廣泛研究了這些有選擇力的MAO-B抑制劑之一的(-)-去異戊二烯基，並已將它作為MAO-B抑制劑以加強L-Dopa治療。一般來說用(-)-去異戊烯基進行治療是有利的。用幾乎可完全抑制MAO-B的劑量也不會引起「乾酪效應」(Elsworth et al Physchopharmacology，57，33(1978)。此外將(-)-去異戊烯基與L-Dopa和脫羧酶抑制的組合物一起給帕金森氏病患者服用不僅可改善運動不能和整體機能的能力而且可消除「時好時壞」型波動(reviewed by Birkmayer Riederer in 「Parkinson′s Disease pp.138-149，Springer-Verlag(1983))。
因而(-)-去異戊烯基可增強和延長L-Dopa效應並允許比較低的劑量從而減少L-Dopa治療的反作用。
與外消旋混合物相比，具有更強選擇力的MAO-B抑制劑是旋光同分異構體R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿。如同時懸而未決的以色列專利申請No92952所述，HCl[R-(+)-PAl.HCl]在體內和玻璃試管內都具有較強的選擇性。
然而人們強烈要求進一步提高MAO抑制劑的選擇性，優選抑制MAO-B而不是抑制MAO-A，這樣使得由於抑制MAO-A所引起的付作用減至最小。
業已發現本發明化合物在體外具有驚人的高的選擇性，相對於MAO-A優先抑制MA)-B。
本發明的化合物是N-炔丙基-1-氨基茚滿立體異構體的單氟衍生物及其鹽。
US3513244一般地和特別地要求保護大量具有降血壓作用的仲和叔氨基茚滿。該專利沒有公開本發明特定的化合物也沒有用證據說明已合成和表徵了本發明的1-炔丙基氨基茚滿的單氟化衍生物。此外US3513244的仲和叔氨基茚滿被闡明具有降血壓的作用，但沒有說明這組化合物的任何組份具有任何象MAO-B抑制劑那樣的活性。
GB1003686公開了一組其中環烷具有5-7個環原子並可被N-(炔基烷基)氨基取代的苯並環烷化合物。該專利敘述可用一個或多個滷素原子取代苯並環烷系的芳香族部分。儘管本發明化合物總體上說是包含在這組化合物內，但它們沒有被具體公開。GB1003683敘述其所要求保護的化合物一般是單胺氧化酶抑制劑，但沒有公開在MAO-A之先選擇性地抑制MAO-B的任何活性。
本發明的單氟化N-炔丙基-1-氨基茚滿與在US3513244和GB1003686這兩者公開的任何其他種類化合物相比是具有更強選擇性的抑制劑，能在較低的濃度下抑制MAO-B。這種在體內的增強效應和選擇性是本發明單氟化N-炔丙基-1-氨基茚滿化合物及其鹽類的獨特和驚人的性質，是其他滷化的N-炔丙基-1-氨基茚滿所不具有的。
本發明的MAO-B抑制劑也可用於治療阿耳茨海默型痴呆(DAT)的患者和治療抑鬱症的患者並能治療小兒多動綜合症。在過去緊日子裡其他MAO-B抑制劑曾用來治療患這些疾病的病人(Tariot et al，Psychopharmacology，91，489-4951987)，J.Mendlewich and M.B.H.Youdim(Brit.J.Psychiat.，142，508-511，1983，Perenyi，A.et al.，PCT/HU89/00044，17August1988)。
本發明提供了式為
的新的1-炔丙基氨基茚滿單氟化衍生物及其藥物上可接受的鹽加成物式(Ⅰ)化合物可以是外消旋混合物或旋光純對映體。用於本發明的特殊化合物包括4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿及其旋光純對映體。
本發明優選的化合物是6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿，最優選的化合物是對映體(+)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿。
本發明化合物還涉及含式(Ⅰ)化合物及藥物上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。該藥物組合物適於口服、直腸、非腸道、局部或經皮膚給藥。口服的合適形式包括片劑、壓丸或塗層藥丸、糖衣藥丸、香囊，硬或軟膠囊、糖漿和懸浮液。不經腸道給藥的合適形式包括含水或不含水溶液或乳化液的針劑或瓶劑。適於直腸給藥的組合物包括含親水和/或疏水賦形劑的栓劑。
藥物組合物是最好含1-20毫克式Ⅰ化合物的劑量單位形式。該藥物組合物還包括左旋多巴和脫酸酶抑制劑，例如卡必多巴或benserazide。優選的藥物組合物包括1-20毫克式(Ⅰ)化合物，50-250毫克左旋多巴和10-25毫克L-卡必多巴。另一種優選的藥物組合物包括2-10毫克式(Ⅰ)化合物、50-250毫克左旋多巴和12.5-50毫克benserazide。
本發明還涉及用式(Ⅰ)化合物配製用於治療患有帕金森病，記憶混亂、阿耳茨海默(Alzheimer)型痴呆和小兒多動綜合症病人的藥物組合物。
另一方面本發明還涉及治療患有帕金森病，記憶混亂、阿耳茨海默(Alzheimer)型痴呆和多動綜合症病人的方法，該方法包括服用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽加成物。
本發明還涉及製備式(Ⅰ)化合物的方法。式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物可通過將芳基氟化1-氯或1-溴代茚滿與炔丙基胺反應製得。此外這些外消旋體可通過將炔丙基胺與取代的1-茚滿酮進行反應形成相應的亞胺，接著用合適的試劑，例如硼氫化鈉可還原亞胺的碳氮雙鍵來製得。式Ⅰ化合物的外消旋混合物的另一種製備方法包括在有機鹼或無機鹼任意地在有合適溶劑存在的情況下將式
的外消旋氟化1-氨基茚滿與炔丙基溴或炔丙基氯反應。如果需要的話可將產生的式Ⅰ游離鹼轉化為其藥物上可接受的酸加成鹽。
氟化1-氨基茚滿的(+)和(-)對映體的外消旋混合物例如可以通過用乙酸中的Zn化學還原相應的氟化肟或通過催化加氫製得。用氯化鋁或其他路易斯酸作縮合劑，例如通過將氟化的二氫肉桂醯氯進行Friedel-Crafts環化可製得氟化的茚滿-1-酮。此外也製備氟化的二氫肉桂醯氯。
通過將式Ⅰ化合物的(+)和(-)對映體的外消旋混合物旋光拆分可得到式(Ⅰ)化合物的對映體。這樣的拆分可用本領域技術人員熟知的普通拆分方法來完成，例如採用「Enantiomers Racemates and Resolutions」by J.Jacques.A Collet和S.Willen，Pub John Wiley Son，NY1981中所述的方法。該拆分通過用製備色譜法用手性柱來完成。另一種合適的拆分方法是用手性酸，例如用酒石酸，馬來酸，扁桃酸或胺基酸的N-乙醯衍生物，例如N-乙醯亮氨酸的N-乙醯衍生物形成非對映鹽，接著重結晶離析出所要的對映體的非對映立體異構鹽。
按照本發明，式(Ⅰ)化合物(+)對映體可在有機或無機鹼和隨意在合適溶劑存在的情況下通過與炔丙基溴或炔丙基氯反應直接用式
的氟化1-氨基茚滿的旋光活性(-)對映體製備。如果需要可將得到的式Ⅰ對映游離鹼轉化為其藥物上可接受的酸的鹽。
上述反應使用的合適有機鹼或無機鹼例如可以是三乙胺、吡啶、鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。如果反應是在溶劑中進行，溶劑可選自例如甲苯、二氯甲烷和乙腈。上述化合物的優選製備方法是用碳酸鉀作鹼和用乙腈作溶劑，將炔丙基氯與氟化(-)-氨基茚滿反應。
上述氟化1-氨基茚滿的反應通常會產生未反應的伯胺，需要的仲胺和叔胺的混合物、即N，N-二炔丙基氨基產物。需要的仲胺例如氟化N-炔丙基-1-茚滿可用包括但不局限於色譜分離、蒸餾和選擇萃取的普通分離方法進行分離。
這裡的式(Ⅱ)化合物及其酸的鹽加成物是新的，這些化合物是製備式Ⅰ化合物外消旋體和(-)對映體的中間體。
此外氟化(-)-1-氨基茚滿可通過將氟化的1-茚滿酮與旋光活性胺反應製得。接著用合適的催化劑例如氧化鉑、阮內鎳，通過加氫處理使產生的胺的碳氮雙鍵還原或通過化學還原例如用氫硼化鈉。合適的旋光活性胺例如是α-苯乙基胺、對映體中的一種或是胺基酸酯例如苯基丙氨酸、苄基的N-C鍵可通過氫解裂開。
滷化的(-)氨基茚滿也可用酶作媒介，最好採用由3-甲基-3-戊醇中Bacillus licheniformis分離來的酶枯草溶菌素A通過用丁酸三氟乙基酯作醯化基選擇地醯化式
化合物的外消旋混合物製得，由此形成含醯化的(+)對映體氟化-1-氨基茚滿和非醯化的(-)對映體氟-1-氨基茚滿的混合物。產生的滷化(-)-1-氨基茚滿可通過色譜分離、蒸餾、選擇性萃取或將游離鹼轉化為合適的酸加成鹽和將其重結晶很容易從相應的(+)醯胺中分離出來。
最後在有機鹼或無機鹼存在下、隨意在合適溶劑存在下，通過將分離的(-)氟-1-氨基茚滿與炔丙基溴反應最終可製得(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿。並將產生的(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿以游離鹼或其藥物上可接受的酸鹽加成物形式分離出來。
氟化的(-)-1-氨基茚滿的另一種製備方法是如上所述還原茚滿-1-酮肟醚，其中醚的烷基部分含旋光純手性中心。此外，含碳氮雙鍵例如亞胺或肟的氟化茚滿-1-酮的非手性衍生物可採用手性還原劑，例如氫化鋁鋰和麻黃鹼的複合物進行還原。
本發明化合物的藥物上可接受的酸加成鹽可在合適溶劑存在的情況下用普通方法通過將式Ⅰ化合物的游離鹼與要求的酸反應製得。此外採用本領域技術人員熟知的方法同樣可將酸加成鹽轉化為游離鹼或直接轉化為另外的酸加成鹽。
因此本發明還提供一種製備X代表滷素的式(Ⅲ)的(-)對映體的方法，該方法包括a)用由Bacillus lichemiformis分離來的酶枯草溶菌素A選擇性地醯化式(Ⅲ)(其中X代表滷素)化合物的外消旋混合物，這樣產生含醯化的(+)對映體滷化-1-氨基茚滿和非醯化的(-)對映體滷化-1-氨基茚滿的混合物。
b)通過用色譜分離，蒸餾、選擇性萃取或將游離鹼轉化為合適酸加成鹽和將其重結晶可從醯化的(+)滷化-1-氨基茚滿中分離出(-)滷化-1-氨基茚滿。
下列實施例對本發明不作專門描述，本發明不受下列實施例的限制。
實施例15-氟-1-氨基茚滿將在吡啶(35毫升)中的3-氟代苯甲醛(10克)，丙二酸(15.6克)和哌啶(0.7毫升)溶液在回流下加熱3.5小時。將反應混合物冷卻到室溫後加到冰水(210毫升)和濃鹽酸(56毫升)的混合物中。通過過濾將沉澱物離析出來並用甲醇/水重結晶得到3-氟代肉桂酸(11.3克)。
將3-氟肉桂酸(11克)，氫氧化鈉(2.7克)，3%鈉汞齊(220克)在340毫升水中的混合物在70-80℃下加熱整夜。從汞殘渣中潷析出水溶液並用濃鹽酸(35毫升)酸化到PH2，在0℃下冷卻並將產生的沉澱物3-氟代氫化肉桂酸(10克)通過過濾分離。
將在亞硫醯氯(90毫升)中的3-氟代氫化肉桂酸(28克)溶液在回流下加熱3小時。通過蒸餾(150-110℃約20mmHg)分離出氟代氫化肉桂醯氯(27克)。
將3-氟代氫化肉桂醯氯(15.4克)在二硫化碳(78毫升)中的溶液在30分鐘內逐滴加入到在二硫化碳(300毫升)中的氯化鋁(13.9克)冷(-5℃)混合物中。在這期間並在30分鐘內讓混合物溫升到室溫(1小時)，然後加熱回流(1小時)最後在減壓下通過蒸餾除去揮發物。將殘餘物溶於二氯甲烷(400毫升)並用10%氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌。在乾燥(硫酸鎂)後，在真空下除去溶劑並通過重結晶從己烷中離析出5-氟代茚滿酮(2克)。
將5-氟代茚滿酮(10克)，鹽酸胲(9克)、碳酸鉀(23克)和水(3.5毫升)在96%乙醇(40毫升)中的溶液加熱回流，冷卻到大約45℃，另外加入鹽酸胲(4.5克)和碳酸鉀(11.5克)並再回流30分鐘，當時將混合物倒入冷水(300毫升)中並在冰浴上攪拌1小時;通過過濾離析出5-氟代茚滿酮肟(9.8克)。
在3小時內將鋅粉(20.2克)加到上述肟(20.2在乙酸(200毫升)中的攪拌溶液中並將溫度保持在25-35℃。將形成的混合物在室溫下再攪拌12小時。通過過濾除去固體並在真空下濃縮濾液。該濃縮的濾出液在水和甲苯之間分配，用氫氧化銨將水相調節到PH12並用甲苯萃取。在真空下除去溶劑得到5-氟-1-氨基茚滿(17.8克)有色油。
IR690，748，815，864，929，1126，1244，1315，1377，1433，1454，1485，1595，1614，2800，3000，3300cm-1。
NMR1.81，2.4，2.8，6.8，7.2;m/e151.0786C9H10NF;
實施例24-氟-1-氨基茚滿除了用2-氟代苯甲醛代替3-氟代苯甲醛外，用實施例1的方法製備標題化合物，總產率為47%。
IR708，780，1170，1242，1290，1377，1472，1587，1624，2800，2950，3200cm-1。
NMR1.7，2.1，2.7，2.9，3.1，4.3，6.8，7.0，7.1;
m/e151.0782(C9H10NF)。
實施例36-氟-1-氨基茚滿除了用4-氟化苯甲醛代替3-氟化苯甲醛外，用實施例1方法製備標題化合物總產率為29%。
IR694，740，770，812，844，870，912，1130，1163，1253，1441，1483，1597，1612，2800，3000，3300cm-1;
NMR1.5，2.1，2.8，6.8，7.1;m/e151.0774C9H10NF。
實施例4(-)-6-氟-1-氨基茚滿將6-氟-氨基茚滿(4.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液加到L-N-乙醯基-甲基-3，4-二甲氧基苯基丙氨酸(7.8克)在甲醇(30毫升)中的純淨熱溶液中。將該混合物在冷卻下攪拌，用碳黑(0.5克)從甲醇中二次結晶產物並用HPLC(手性柱)檢驗。
用二氯甲烷通過從10%氫氧化鈉水溶液中萃取得到標題化合物，乾燥並蒸發。[α]D-7.9℃(c2%，EtOH)。
該光譜性質與實施例3的化合物相同。
實施例5(+)-6-氟-1-氨基茚滿用實施例4方法分離出(-)對映體後從母液中結晶出標題化合物，從同樣的溶劑中重複結晶。用二氯甲烷從10%氫氧化鈉水溶液中萃取標題化合物，乾燥並蒸發。該光譜性質相同於實施例3的化合物。
實施例6(-)-4-氟-1-氨基茚滿除了用4-氟-1-氨基茚滿代替6-氟-1-氨基茚滿外用實施例4方法製備標題化合物產率為50%，光譜性質相同於實施例2的化合物。
實施例7(-)-5-氟-1-氨基茚滿除了用5-氟-1-氨基茚滿代替6-氟-1-氨基茚滿外用實施例4方法製備標題化合物產率為25%，其光譜性質相同於實施例1的化合物。
實施例8(-)-6-氟-1-氨基茚滿用2克枯草溶菌素A處理20克外消旋6-氟-1-氨基茚滿和60毫升丁酸三氟乙酯在400毫升3-甲基-3-戊醇中的溶液，將形成的懸浮液在40℃下用軌道振蕩器以200rpm的速度振蕩72小時同時通過過濾除去酶，並用1M鹽酸水溶液萃取濾出液，用二氯甲烷萃取含水層、冷凍乾燥，得到10克標題化合物的HCl鹽。將HCl鹽懸浮於10%氫氧化鈉水溶液中得到游離鹼，用二氯甲烷萃取，乾燥並蒸發。這樣得到的游離鹼，旋光純度為99%，其光譜性質相同於實施例4的化合物。
實施例9(-)-5-氟-1-氨基茚滿用外消旋5-氟-1-氨基茚滿代替6-氟-1-氨基茚滿外採用實施例8方法得到旋光純度為99%的標題化合物。
實施例10(-)-4-氟-1-氨基茚滿採用實施例8方法用外消旋4-氟-1-氨基茚滿代替6-氟-1-氨基茚滿製備旋光純度為99%的標題化合物。
實施例115-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽將5-氟-1-氨基茚滿(6.2克)，碳酸鉀(7.4克)和乙腈(54毫升)的混合物在氮氣氛下加熱到60℃，加入炔丙基氯(3.3克)並連續加熱整夜。蒸發乙腈並將產物分布在二氯甲烷和10%氫氧化鈉水溶液之中。
用快速矽膠柱色譜分離離析標題化合物的游離鹼。
用氯化氫氣體處理該鹼的醚溶液並通過過濾離析出標題化合物(2.8克)。
M.P.178.4℃(分解);IR(KBr)899，1216，1437，1491，2359，2928，3287cm-1。分析C12H15ClFN計算值%C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71;實驗值%C63.38，H5.69，N6.33，Cl15.00，實施例124-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用4-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物產率為29%。
M.P.191.3℃(分解)，IR(KBr)771，1045，1248，1473，1586，2400，2653，2719，2949，3200cm-1;m/e190，分析C12H15ClFN計算值%C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71;實驗值%C63.66，H5.8，N6.15，Cl15.54，實施例136-氟-1-炔丙基氨基茚滿除了用6-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物產率為44%，其光譜性質相同於實施例16的化合物。
實施例14(+)-4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用4-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備產率為70%的標題化合物。
M.p.218.9℃(分解);[α]D+10.7(C，0.4%，H2O);NMR(D2O)2.35m，2.65m，3.00m，3.93s，4.8s，5.00m，7.15m，7.33m ppm;m/e189.09;
IR(KBr)771，1248，1583，2438，2655，2718，2849，2945，3239cm-1，分析C12H5ClFN計算值%C63.86，H，5.81，N，6.21，Cl，15.71;實驗值%C64.01，H5.74，N6.05，Cl15.80。
實施例15(+)-5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用(-)-5-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物，產率50%。
NMR(CDCl3)2.35m，2.8m，3.3m，3.6s，4.6d，6.8m，7.6m ppm;m/e189.09;IR(KBr)690，713，833，945，1016，1238，1252，1420，1444，1487，1600，1625，2100，2400，2500，2900，3250cm-1;[α]D+23.5°(c，0.2%，H2O);M.P.192℃(分解);
分析C12H15ClFN計算值%C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71，實驗值%C64.52，H5.68，N6.35，Cl15.47。
實施例16(+)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用(-)-6-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物產率為46%。
M.P.220.8℃(分解);[α]D＝+18.1°(c，0.3%，H2O);
IR(KBr)694，735，820，880，1042，1131，1173，1228，1246，1256，1365，1460，1492，1584，1599，2128，2438，2946，3064，3224cm-1，分析C12H15ClFN計算值為%C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71;實驗值為%C64.39，H5.54，N6.21，Cl15.71。
實施例17(-)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用(+)-6-氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物產率為61%。
M.P.220℃;[α]D＝-17.7°;IR(KBr)828，1130，1228，1493，1597，2440，2633，2945，3229cm-1。
實施例186-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用6-氯-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外用實施例11方法製備標題化合物產率為33.1%。
M.P.191.7℃(分解);NMR(D2O)2.3m，2.5m，3.1m，3.93s，4.9d，5m ppm;m/e205.0658和207.0640，IR(KBr)760，812，1091，1259，1472，1578，1599，1651，1700，2900，3300cm-1;分析C12H13NCl2計算值為%C59.52，H5.41，N5.78，Cl29.28，實驗值%C59.80，H5.33，N5.61，Cl29.11。
實施例194，6-二氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽除了用4，6-二氟-1-氨基茚滿代替5-氟-1-氨基茚滿外，按實施例11的方法製備標題化合物，產率61.8%。
M.P.218.8℃(分解);NMR(D2O)1.16，2.36m，2.63m，3.02m，3.98s，7.01s，7.18d;m/e207.0817;
IR(KBr)851，872，980，995，1055，1113，1335，1447，1462，1487，1584，1601，1630，2400，2700，2950，3200cm-1;
分析C12H12NClF2計算值為%C59.15，H4.96，N5.75，Cl14.55;實驗值%C59.41，H5.19，N5.61，Cl13.98實施例20藥物製劑典型的藥物製劑配製如下每片劑含6-氟-N-炔丙基氨基茚滿鹽酸鹽 3.0毫克預膠凝澱粉 11.0毫克澱粉 48.5毫克微晶纖維素 80.0毫克乙基纖維素 1.0毫克滑石 1.5毫克片劑重 145.0毫克將賦形劑和活性粒狀組份與異丙醇混合，將混合物乾燥並摻合滑石，然後壓製成片劑。
就本發明每個化合物而言，類似製劑可通過採用本領域技術人員熟知方法配製。
實施例21片劑組合物每一個片劑含6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿 5.0毫克-鹽酸鹽左旋多巴 100.0毫克卡必多巴 25.0毫克預膠凝澱粉 24.0毫克澱粉 40.0毫克微晶纖維素 49.5毫克加入乙醇USP達到粒化要求就本發明每一個化合物而言，類似製劑可通過採用本領域技術人員熟知方法配製。
實施例22在玻璃試管內MAO活性的抑制實驗方案這些實驗基本上是按G.E.W.Wolstenholme和J.Knight，Elsevier，Amsterdam於1976年編輯的CIBA Symposium No 39中的K.F.Tipton和M.B.H.Youdim(PP393-403)實施方案進行的。MAO酶源是以600克的速度離心分離15分鐘0.3M蔗糖中大鼠均質腦漿。用0.05M磷酸鹽緩衝劑適當地稀釋上層清液，並用下面所列的化合物的一系列稀釋液在37℃下預溫育20分鐘然後加入14C標記的底物(2-苯基乙胺下文稱為PEA;下文稱為5-HT的5-羥基色胺)並再繼續培育20分鐘(PEA)或30-45分鐘(5-HT)。所用的底物濃度為20μM(PEA)或1mM(5-HT)。就PEA而言，應選擇酶的濃度使底物在反應過程中的代謝不超過10%，然後加入反苯環丙胺(最終濃度為1mM)使反應停止並用Amberlite CG-50小柱過濾培育物並緩衝至PH6.3，用1.5毫升水洗滌小柱。合併洗出液並用液體閃爍光譜測定法測定放射量。由於胺底物全部留在小柱上因此洗出液中的放射性表明中性和酸性代謝物的產生是由於MAO活性的結果。樣品中的MAO活性可用減去適當空白值後的在沒有抑制劑存在的情況下的對照物活性百分數表示。用PFA作底物測得的活性稱為MAO-B活性，用5-HT作底物測得的活性稱為MAO-A活性。分別測定在玻璃試管內對每個化合物的抑制活性並列於表1。
表1中列出的結果證明與非滷化的母體化合物相比本發明的氟化炔丙基氨基茚滿是更具驚人選擇性的MAO-B抑制劑。優選的本發明化合物，(+)-6-F-炔丙基-N-氨基茚滿其選擇性比非氟化的母體化合物大得多並且也比其他氟化的衍生物的選擇性大。
表1抑制均質腦漿中MAO-A和MAO-B的IC50值(μM)
IC50是使MAO活性50%抑制的濃度值實施例23體外MAO活性的抑制急性處理實驗方案通過向腹膜內注射(IP)或用管飼法(PO)口服要求的化合物來處理體重為250±20克的大鼠(由雄性Sprague，Dawley衍生)並在2小時後將其殺死。用三個大鼠一組作為要求化合物的各種劑量水平的試驗。用上述的普通技術測定腦和肝中的MAO活性並用Folim-Lowry方法測定每個培育物中的蛋白質量。用每小時培育中每毫克蛋白質代謝的底物的nmol數來計算酶的活性。用單獨服用溶劑(管飼法口服中的水或腹膜注射用的0.9%鹽水)並象上述那樣被殺死的一組對照用動物的酶活性百分數來表示用抑制劑處理過的動物細胞組織中的MAO活性。該結果列於表2中。
體外試驗證明本發明的1-炔丙基氨基茚滿的單氟化衍生物與6-氯衍生物相比較其抑制MAO-B比抑制MAO-A具有更大的效力和選擇性。
表2體外MAO抑制活性
ED-50腦(毫克／公斤) ED-50肝(毫克／公斤)
ND-未測定ED-50-使MAO活性50%抑制的有效量(毫克/公斤)MAO-A/MAO-B-選擇性的測量值實施例24體內試驗酪胺的增強效應實驗方案將要求的化合物通過劑量為5毫克/公斤口服給藥(管飼法)來處理體重為310±20克的雄性大鼠(每組5-10個)。過去的緊日子裡用尾狀動脈插管直接測量血壓，測壓時將插管連到壓力傳感器上。在試驗的緊日子裡動物不受到限制並將動物放在當壓力測量時側面頂端可開啟的玻璃製品中並用管飼法以增加的劑量(5，10和20毫克/公斤給動物口服酪胺，每劑之間允許間隔30分鐘。在服用最後一劑酪胺後30分鐘給動物服用要求的化合物。在服用要求的化合物後一小時如上所述以高劑量再次服用酪胺。酪胺引起血壓上升是由於該化合物具有增加血壓的效力。
用單獨服用酪胺和服用要求化合物及酪胺測得的血壓曲線下面積之間的比值來計算酪胺的增強效應。
結果該結果用表3表示將試驗的三個氟化炔丙基氨基茚滿以高劑量5毫克/公斤服用會產生某些增強血壓的酪胺效應。與(+)-5-F和(+)-4-F衍生物相比較(+)-6-F-N-炔丙基氨基茚滿的增強作用最小。
試驗結果表明氟化衍生物尤其是它們的(+)對映體的MAO-B選擇性能預防由非選擇性MAO抑制劑引起的酪胺增強效應。上述的酪胳增強效應是臨床上不採用非選擇性MAO-抑制劑的主要原因之一。在這方面優選的化合物是(+)-6-F-N-炔丙基-1-氨基茚滿，以高劑量(5mg/kg體重)服用該化合物不會產生顯著的酪胺增強效應。抑制鼠腦中MAO-B的ED50值是0.14毫克/公斤。實際上以35倍較高劑量服用也不會產生酪胺的增強效應，表明該化合物在臨床中使用具有潛在的安全性。
權利要求
1.一種式為
的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽。
2.4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥物上可接受的酸加成鹽。
3.5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥物上可接受的酸加成鹽。
4.6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥物上可接受的酸加成鹽。
5.權利要求1化合物及其藥物上可接受的加成鹽的旋光純(+)對映體。
6.權利要求1化合物及其藥物上可接受的加成鹽的旋光純(-)對映體。
7.權利要求2或其藥物上可接受的加成鹽的旋光純(+)對映體。
8.權利要求3化合物或其藥物上可接受的加成鹽的旋光純(+)對映體。
9.權利要求4或其藥物上可接受的加成鹽的旋光純(+)對映體。
10.藥物組合物包括作為活性組份的權利要求1定義的化合物和藥物上可接受的載體。
11.根據權利要求10的藥物組合物，適於口服，直腸，非腸道，局部或經皮膚給藥。
12.根據權利要求10或11的藥物組合物劑量單位形式，每劑量單位含1-20毫克所述的活性組份。
13.根據權利要求10-12的任一個藥物組合物，它們另外還含左旋多巴和脫羧酸酶抑制劑。
14.根據權利要求12和13的藥物組合物其中每個劑量單位包括1-10毫克所說的活性組分，50-250毫克左旋多巴和10-25毫克卡必多巴。
15.根據權利要求12和13的藥物組合物，其中每個劑量單位包括1-10毫克所述的活性組分，50-250毫克左旋多巴和12.5-50毫克benserazide。
16.用任何一種權利要求1-9的化合物配製用於治療患柏金森氏(Parkison)病，記憶混亂(阿耳茨海默)型(DAT)痴呆，抑鬱病或小兒多動綜合症病人的藥物組合物。
17.用任何一種權利要求1-9的化合物對患柏金森氏(Parkison)病，記憶混亂、(阿耳茨海默)型(DAT)痴呆，抑鬱病或小兒多動綜合病的病人進行治療。
18.一種用於治療患柏金森氏(Parkison)病，記憶混亂(阿耳茨海默)型(DAT)痴呆，抑鬱病或多動綜合症病人的方法包括給所述的病人服用有效治療量的任一種權利要求1-9化合物或其藥物上可接受的加成鹽。
19.一種製備權利要求1化合物的方法包括將式
的外消旋氟化1-氨基茚滿在有機鹼或無機鹼存在下隨意在合適溶劑存在下與炔丙基溴或炔丙基氯反應，如果需要可將權利要求1式1的游離鹼轉化成其藥物上可接受的酸加成鹽。
20.一種製備權利要求5化合物的方法，它包括將式
的氟化1-氨基茚滿(-)對映體在有機鹼或無機鹼存在下並隨意在適宜的有機溶劑存在下，與炔丙基溴或炔丙基氯反應，如果需要可將權利要求1式Ⅰ(+)對映體化合物游離鹼轉化為其藥物上可接受的酸加成鹽。
21.一種權利要求5化合物的製備方法包括將式
化合物的外消旋混合物在有機鹼或無機鹼存在下，隨意在合適溶劑存在下與炔丙基溴或炔丙基氯反應並通過色譜分離、蒸餾、選擇萃取或將游離鹼轉化為合適酸加成鹽和將其分級重結晶將產生的外消旋氟化1-炔丙基氨基茚滿的(+)對映體離析。
22.一種製備式(X代表滷素)
滷化1-氨基茚滿的(-)對映體的方法包括在由Bacillus licheniformis離析出的酶枯草溶菌酶A存在下用合適醯化劑選擇性地醯化所述式Ⅲ化合物的外消旋混合物，形成含滷化-1-氨基茚滿的醯化(+)對映體和滷化-1-氨基茚滿的非醯化對映體的混合物，通過色譜分離、蒸餾、選擇萃取或將游離鹼轉化為合適的酸加成鹽和將其分級重結晶將(-)滷化-1-氨基茚滿從醯化的(+)滷化-1-氨基茚滿中分離出來。
23.權利要求22方法其中式(Ⅲ)中X代表氟。
24.一種製備權利要求5的(+)-氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法包括(ⅰ)在從Bacillus licheniformis離析出的酶枯草溶菌酶素A存在下，用合適的醯化劑選擇地醯化式
化合物的外消旋混合物，形成含醯化的氟-1-氨基茚滿(+)對映體和非醯化的氟-1-氨基茚滿(-)對映體的混合物。(ⅱ)通過色譜分離、蒸餾，選擇萃取或將游離鹼轉化為合適酸加成鹽和將其分級重結晶從醯化的(+)氟-1-氨基茚滿中分離出(-)氟-1-氨基茚滿，和(ⅲ)在有機鹼或無機鹼存在下，隨意在合適溶劑存在下，將分離出的(-)氟-1-氨基茚滿與炔丙基溴或炔丙基氯反應，並將產生的(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚滿以游離鹼或以其藥物上可接受的酸加成鹽形式離析出來。
25.呈外消旋體和(-)對映體形式的式(Ⅱ)的氟化1-氨基茚滿及其酸加成鹽。
26.呈外消旋體和(-)對映體形式的4-氟-1-氨基茚滿及其酸加成鹽。
27.呈外消旋體和(-)對映體形式的5-氟-1-氨基茚滿及其酸加成鹽。
28.呈外消旋體和(-)對映體形式的6-氟-1-氨基茚滿及其酸加成鹽。
全文摘要
苯環上單氟化的N-炔丙基-1-氨基茚滿及將它們用作單胺氧化酶(MAO)的選擇性抑制劑。本發明公開了製備這些新化合物的幾種方法，還公開了用作製備相應新N-炔丙基衍生物中間體的新化合物苯環上單氟化的1-氨基茚滿。
文檔編號A61P25/28GK1073427SQ92113070
公開日1993年6月23日 申請日期1992年10月14日 優先權日1991年10月16日
發明者J·施特林, R·利維, A·魏因貝格, W·戈登堡, J·芬伯格, M·尤丁姆, A·古特曼 申請人:特瓦製藥工業有限公司