芳基氧基-亞烷基取代的羥基苯基己炔酸、其製備方法及其作為藥物的用途的製作方法
2023-05-03 14:13:16
專利名稱：芳基氧基-亞烷基取代的羥基苯基己炔酸、其製備方法及其作為藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及芳基氧基亞烷基-取代的羥基苯基己炔酸衍生物及其生理學相容性鹽。
背景技術：
結構相似的化合物已經描述於現有技術(參見Eisai W02002/100812)中，其具有作為PPAR激動劑或者拮抗劑的用途。
發明內容
本發明的目的為提供呈現治療上有用作用的化合物。本發明另外的目的為尋找適於治療高血糖症(hyperglycemia)和糖尿病的新化合物。本發明另外的目的為尋找活化GPR40受體且由此適於治療高血糖症和糖尿病的新化合物。因此，本發明涉及式I的化合物及其生理學相容性鹽
權利要求
1.式I的化合物及其生理學相容性鹽
2.權利要求1的化合物及其生理學相容性鹽，其中Rl 為 CH3 ；R2、R3 各自獨立為 H、F、Cl、Br、CN、CO- (C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或者 O- (C1-C6)-烷基，其中所述CO-(C1-C6)-燒基、(C1-C6)-燒基和O-(C1-C6)-燒基可各自被F單-或者多取代； R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll 各自獨立為 H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環燒基、(C3-C6)-環燒基、(C6-Cltl)-芳基、0H、0_ (C1-C6)-燒基、O- (C1-C3)-亞燒基-(C6-Cltl)_ 芳基、O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、O- (C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基-OH、(C1-C3)-亞燒基 _0_ (C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基 _0_ (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基-O- (C3-C6)-環燒基，其中所述(c「c6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-(C3-C6)-環燒基、(C3-C6)-環燒基、O- (C1-C6)-燒基、O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C6-Cltl)-芳基、O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、O- (C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基-OH、(C1-C3)-亞燒基-O- (C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基和(C1-C3)-亞燒基-O- (C3-C6)-環燒基可各自被F單-或者多取代；q、r各自獨立為O、I ； R12、R13、R14 各自獨立為 H、F、Cl、Br、1、N02、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、S02-CH3、SO2-NH2、SO2-NH (C1-C6)-燒基、SO2-N ((C1-C6)-燒基)2、CONH2、CONH (C1-C6)-烷基、CON ((C1-C6)-烷基)2、SF5、(C6-C10)-芳基、(C3-C10)-環烷基或者4至12兀雜環，其中所述O- (C1-C6)-燒基、(C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-(C3-C6)-環烷基、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2-M(C1-C6)-烷基)2、CONH(C1-C6)-烷基和 CON((C1-C6)-烷基)2可各自被F單-或者多取代且其中所述(C6-Cltl)-芳基、(C3-Cltl)-環烷基和4至12元雜環可各自被以下基團單-至三取代:F、Cl、Br、1、OH、CF3> CHF2, CH2F, NO2, CN、OCF3>OCHF2> 0-(C「C6)_ 燒基、(C「C6)_ 燒基、NH2、NH(C「C6)-燒基、N(XC1-C6)-燒基)2、S02_CH3、SO2-NH2, S02-NH(C「C6)-烷基、SO2-N((C「C6)_ 烷基)2、C00H、COO-(C1-C6)-烷基、C0NH2、CONH (C1-C6)-烷基、CON ((C1-C6)-烷基)2 或者 SF5 ； A為(C6-Cltl)-芳基、(C3-Cltl)-環燒基或者4至12元雜環。
3.權利要求1或者2的化合物及其生理學相容性鹽，其中 Rl 為 CH3 ；R2、R3 為 H ； R4、R5各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； R6、R7各自獨立為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基、0H、O- (C1-C6)-烷基、O- (C1-C3)-亞烷基苯基、O- (C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、O-(C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基-OH、(C1-C3)-亞燒基-O-(C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基 _0_ (C3-C6)-環燒基； R8、R9各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； RlO、Rll各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； q、r各自獨立為0、1 ; R12、R13 各自獨立為 H、F、Cl、Br、1、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基，其中所述O- (C1-C6)-燒基和(C「C6)-燒基可各自被F單-或者多取代；R14 為 H ; A為苯基、吡啶基、吡嗪基。
4.權利要求1或者2的化合物及其生理學相容性鹽，其中 Rl 為 CH3 ；R2、R3 為 H ； R4、R5各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； R6、R7各自獨立為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基、0H、O- (C1-C6)-烷基、O- (C1-C3)-亞烷基苯基、O- (C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、O- (C3-C6)-環燒基、(C「C3)-亞燒基-OH ； (C1-C3)-亞燒基 _0_ (C「C6)-燒基、(C「C3)-亞燒基-O- (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基、(C1-C3)-亞燒基 _0_ (C3-C6)-環燒基； R8、R9各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； RlO、Rll各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； q、r各自獨立為0、1 ; R12、R13 各自獨立為 H、F、Cl、Br、1、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基，其中所述O- (C1-C6)-燒基和(C「C6)-燒基可各自被F單-或者多取代；R14 為 H ; A為苯基、吡啶基。
5.權利要求1至3中任一項的化合物及其生理學相容性鹽，其中 Rl 為 CH3 ；R2、R3 為 H ； R4、R5各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； R6、R7各自獨立為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基、-OHj-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C3)-亞烷基苯基、(C1-C3)-亞烷基-OH、(C1-C3)-亞烷基-O- (C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基 _0_ (C1-C3)-亞燒基 _ (C3-C6)-環燒基； R8、R9各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； RlO、Rll各自獨立為H、(C1-C6)-烷基； q、r各自獨立為0、1 ; R12、R13 各自獨立為 H、F、Cl、Br、1、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基，其中所述O- (C1-C6)-燒基和(C「C6)-燒基可各自被F單-或者多取代；R14 為 H ; A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基。
6.權利要求1至5中任一項的化合物，用作藥物。
7.藥物，包含一種或者多種權利要求1至5中任一項的化合物。
8.權利要求7的藥物，其包含至少一種額外的活性成分。
9.權利要求8的藥物，其包含作為額外活性成分的一種或者多種抗糖尿病劑、活性降血糖成分、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy激動劑、PPARa激動劑、PPARa / y激動劑、PPAR δ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽汁酸吸收劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動劑、脂酶抑制齊U、胰島素、磺脲類、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、作用於β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、糖異生抑制劑、果糖1，6_二磷酸酶抑制劑、葡萄糖運載體4調節劑、穀氨醯胺:果糖-6-膦酸醯胺轉移酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、11-β -羥基類固醇脫氫酶I抑制齊U、蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制劑、鈉依賴性葡萄糖運載體I或者2的調節劑、激素敏感性脂酶抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶-3 β抑制劑、蛋白激酶Ci3抑制劑、內皮縮血管肽A受體拮抗劑、I K B激酶抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食慾肽激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質素激動劑、β 3激動劑、CBl受體拮抗劑、MSH(促黑素細胞激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再吸收抑制劑、混合血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5ΗΤ激動劑、蛙皮素激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、去偶蛋白2或者3調節劑、瘦蛋白激動劑、DA激動劑、脂酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或者TR- β -激動劑或者苯異丙胺。
10.權利要求8的藥物，其包含作為額外活性成分的二甲雙胍、阿卡波糖、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列喹酮、吡格列酮、羅格列酮、艾塞那肽、米格列醇、維格列汀、西他列汀、瑞格列奈、那格列胺或者米格列奈。
11.權利要求8的藥物，其包含作為額外活性成分的利西拉來。
12.權利要求1至5中任一項的化合物，用於降低血糖。
13.權利要求1至5中任一項的化合物，用於治療糖尿病。
14.權利要求1至5中任一項的化合物，用於增加胰島素分泌。
15.製備藥物的方法，所述藥物包含一種或者多種權利要求1至5中任一項的化合物，所述方法包括使活性成分與藥用載體混合併將該混合物轉化為適於給藥的形式。
16.試劑盒,包括分開包裝的: a)有效量的權利要求1至5中任一項的式I的化合物，以及 b)有效量的額外醫藥活性成分。
全文摘要
本發明涉及式(I)的芳基氧基-亞烷基取代的羥基苯基己炔酸衍生物及其生理學相容性鹽。該化合物適於例如治療糖尿病，這是因為它們通過活化GPR40受體而引起胰島素釋放增加。
文檔編號C07C255/54GK103080063SQ201180042762
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月5日 優先權日2010年7月5日
發明者S.基爾, E.德福薩, V.迪特裡希, S.斯滕格林, A.赫林, G.哈希克, T.克萊邦德 申請人:賽諾菲